KERAGAMAN ANTIBODI: SITUS PENGGABUNGAN VARIABEL DAN MUTASI

SOMATIK

Perbandingan keragaman urutan asam amino dalam molekul antibodi dari urutan segmen
gen yang mengkode antibodi ini mengungkapkan bahwa ada lebih banyak variasi dalam sekuens
asam amino pada persimpangan V-J daripada yang diperkirakan oleh urutan nukleotida.
Keragaman dapat dijelaskan oleh variasi dalam situs yang tepat dari rekombinasi selama
peristiwa bergabungnya V-J. Penggunaan situs alternatif rekombinasi selama peristiwa
penggabungan yang terlibat dalam perakitan gen antibodi yang matang memberikan mekanisme
tambahan untuk menghasilkan keanekaragaman antibodi.

Meskipun banyak susunan dari keragaman antibodi dihasilkan oleh (1) bergabungnya
segmen gen V, D dan J dan (2) penggunaan posisi alternatif rekombinasi selama reaksi
penggabungan, data yang cukup menunjukkan bahwa masih mekanisme lain harus terlibat dalam
generasi keanekaragaman antibodi. Ini telah ditetapkan dengan membandingkan (1) urutan
pasagan nukleotida menyatakan gen dengan urutan dari segmen gen dan (2) urutan asam amino
yang sebenarnya dari rantai antibodi dengan sekuens asam amino diprediksi dari urutan
nukleotida gen. Pada dasarnya, perubahan telah dihasilkan dari single substitusi pasangan
nukelotida. Substitusi pasangan nukleotida ini diduga terjadi dengan beberapa mekanisme mutasi
somatik yang terbatas pada urutan DNA yang mengkodekan daerah variabel rantai antibodi.
Karena perubahan ini segmen variabel gen antibodi terjadi pada frekuensi tinggi, proses ini
disebut hipermutasi somatik.

Hipermutasi somatik dari daerah gen antibodi yang mengkodekan situs ikatan antigen
mungkin nilainya besar untuk organisme. Tanpa mekanisme ini untuk menghasilkan
keanekaragaman antibodi, berbagai kekhususan antibodi yang tersedia akan tetap hadir dalam
urutan genom saat lahir dan kombinasi yang bisa dihasilkan oleh berbagai tingkat penggabungan
reaksi segmen gen. Untuk memberikan pertahanan yang memadai terhadap komposisi antigenik
perubahan virus ini dan komponen lain dari lingkungan, sistem kekebalan tubuh juga harus
mampu dengan cepat menanggapi perubahan ini.

BERAPA KOMBINASI?
 Keanekaragaman dapat dihasilkan oleh bergabungnya segmen gen antibodi. Fusi antibodi
segmen gen ini menyediakan sejumlah besar keanekaragaman antibodi. Keragaman dihasilkan
dalam dua cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas di situs dimana V-J, V-D, dan
D-J peristiwa bergabung terjadi. Secara total, berbagai kemungkinan keragaman antibodi
tampaknya hampir tak terbatas.

PERATURAN TRANSKRIPSI: JARINGAN KHUSUS ENHANCER

Telah diketahui selama beberapa tahun bahwa gen antibodi garis kuman tidak
ditranskripsikan pada tingkat yang sangat rendah. Namun, dalam limfosit B yang memproduksi
antibodi, 10 sampai 20 persen dari molekul mRNA yang menstranskrip gen antibodi. Dalam
kasus gen rantai berat, proses penataan ulang membawa promotor terletak pada hulu segmen gen
LH-VH ke berbagai pengaruh elemen penambah kuat terletak di intron antara segmen gen JH dan
CHµ. Setiap segmen gen LH-VH mengandung promotor hulu. Peristiwa penataan ulang terjadi
selama diferensiasi sel B memindahkan promotor terdekat LH-VH segmen gen untuk yang
kurang dari 2000 pasang nukleotida dari penambah tersebut. Enhancer terlibat dalam aktivasi
sintesis rantai berat adalah jaringan tertentu; akan mengaktifkan transkripsi hanya dalam limfosit
dan tidak memiliki efek pada sel yang berasal dari jaringan lain. Proses aktivasi membutuhkan
kehadiran faktor pengaktifan transkripsi yang disintesis di limfosit, tapi tidak dalam jenis lain
dari sel. Pergerakan promotor gen antibodi ke dalam berbagai pengaruh enhancer spesifik pada
jaringan dapat menjadi mekanisme umum aktivasi gen antibodi selama diferensiasi limfosit B.

SELEKSI KLONAL
Semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B tunggal memiliki spesifisitas sama pada
pengikat antigen. Tetapi sel yang berbeda dalam populasi limfosit B akan mengalami
penyusunan ulang genom yang berbeda menyebabkan produksi antibodi dengan spesifitas yang
berbeda. Dengan demikian, populasi limfosit B dalam manusia atau tikus akan memproduksi
berbagai antibodi. Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing tertentu
untuk antibodi pada permukaan limfosit B merangsang bahwa sel membelah, menghasilkan
sejumlah besar ini limfosit B tertentu (a "clone" dari sel yang identik) dan jumlah demikian besar
antibodi tertentu yang mengenali antigen asing.
 ALEL PENGECUALIAN
Pertimbangkan satu titik akhir tentang kontrol genetik dari sintesis antibodi. Setiap
limfosit B membuat hanya satu jenis antibodi. Hanya satu genom penataan ulang produktif
urutan kode rantai ringan dan satu penataan ulang genom produktif urutan kode rantai berat
terjadi pada setiap limfosit B! Fenomena ini disebut pengecualian alel karena salah satu "alel"
dikecualikan dari yang diungkapkan. Ada beberapa jenis mekanisme umpan balik bahwa
penangkapan proses rekombinasi yang terlibat dalam penataan ulang gen antibodi ini sekali
penyusunan kembali produktif telah terjadi dan sel telah mulai mensintesis antibodi fungsional.
Mekanisme yang paling sederhana akan melibatkan penghambatan proses ini dengan antibodi itu
sendiri.

VARIABILITAS RESEPTOR SEL T

Limfosit T memediasi respon imun seluler. Sel T mengenali antigen pada permukaan sel
dan membunuh sel-sel yang membawa antigen tersebut. Seperti antibodi yang diproduksi oleh
limfosit B, sel T dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa dan mengejutkan
berbagai antigen. Sel-sel T menghasilkan reseptor membran yang sangat mirip dengan antibodi
yang diproduksi oleh limfosit B. Selain itu, keragaman reseptor sel T spesifisitas diproduksi oleh
penyusunan ulang genom analog dengan mereka yang terlibat dalam produksi antibodi. Protein
permukaan sel kedua yang sel T akui adalah produk dari salah satu gen di kompleks
histokompatibilitas utama (MHC). Lokus MHC mengkode kelompok protein kompleks yang
hadir pada semua sel dalam tubuh manusia (atau mouse). Dengan demikian, sel-sel T dapat
mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu di setiap jaringan tubuh.
Reseptor sel T terdiri dari dua rantai polipeptida, α dan β, masing-masing dikodekan oleh
L-V, D, J dan C segmen gen seperti rantai antibodi. α- dan β-polipeptida, seperti rantai antibodi,
berisi daerah variabel yang membentuk situs antigen mengikat dan daerah konstan pada reseptor
permukaan sel. Daerah variabel reseptor sel T dikodekan oleh beberapa L-V, D, dan segmen gen
J; daerah konstan dikodekan oleh sejumlah kecil dari segmen gen C. Reseptor sel T dirakit oleh
penataan ulang genomik yang terjadi selama diferensiasi limfosit T dari sel induk seperti dalam
kasus gen antibodi dalam mengembangkan limfosit B. Menunjukkan segmen α dan β T
polipeptida reseptor sel yang dikodekan oleh L-V, D, J dan C segmen gen. α dan β protein
reseptor dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam kelompok pada kromosom 14 dan 7,
masing-masing.
Struktur dari kelompok gen reseptor sel T yang sangat mirip pada manusia dan tikus.
Garis kuman organisasi dari segmen gen yang mengkode reseptor sel T β-polipeptida. Reseptor
sel T memerankan sejumlah besar keanekaragaman, dan bahwa keragaman ini dihasilkan oleh
penyusunan ulang genom selama diferensiasi limfosit T dengan cara analog dengan mereka yang
terlibat dalam produksi keragaman antibodi dalam limfosit B.

KOMPLEKS UTAMA HISTOCOMPATIBILITY

Respon imun pada mamalia adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan
sejumlah besar makromolekul yang berbeda dan jenis sel yang berbeda. Banyak komponen lain
dari respon imun, seperti antigen transplantasi yang bertanggung jawab atas penolakan jaringan
asing dalam operasi transplantasi, dikendalikan oleh kompleks multigene disebut kompleks
histocompability utama (MHC). Pada manusia, protein MHC dikodekan oleh HLA (Human
Leukocyte Antigen kompleks) lokus pada kromosom 6; di tikus, MHC lokus ditunjuk H-2
(Histocompability lokus 2) dan pada kromosom 17. MHC gen dikatakan sangat polimorfik
karena jumlah besar alel gen individu yang biasanya memisahkan pada populasi tertentu.
MHC gen mengkodekan tiga kelas yang berbeda dari protein yang terlibat dalam aspek
yang berbeda dari respon imun. Struktur lokus manusia MHC (HLA) dan lokasi relatif dari gen
yang menyandikan kelas yang berbeda antigen histocompability. Kelas I gen menyandikan
antigen transplantasi. MHC kelas I protein antigen yang biasanya bertanggung jawab atas
penolakan jaringan asing pada jaringan dan transplantasi organ. Gen MHC kelas II mengkodekan
polipeptida yang terletak terutama pada permukaan limfosit B dan makrofag. Protein MHC kelas
II menyediakan tipe khusus dari T limfosit yang disebut "T helper cell" dengan kapasitas untuk
diri-pengakuan dan facilitatte terlibat dalam respon kekebalan tubuh. MHC kelas III gen
menyandi protein somplement yang berinteraksi dengan kompleks antigen-antibodi dan
menginduksi lisis sel. MHC kelas I dan kelas II antigen yang berlabuh di membran sel dan
memiliki struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel T.

Pertanyaan :
1. Apa yang dimaksud dengan rantai berat dan rantai ringan pada antibodi ?
Jawab :

Antibodi termasuk kelas protein yang disebut immunoglobulin. Setiap antibodi adalah
tetramer terdiri dari empat polipeptida dengan dua rantai ringan identik dan dua rantai
berat identik, kemudian digabungkan dengan ikatan disulfida. Rantai ringan panjangnya
sekitar 220 asam amino sedangkan rantai berat sekitar 440-450 asam amino. Ujung dari
setiap rantai memiliki asam amino bervariasi. Adanya asam amino yang bervariasi
tersebut antara antibodi spesifik untuk antigen yang berbeda. Rantai ringan antibodi ada
dua tipe yaitu kappa dan lambda, dimana tipe tersebut digolongkan berdasarkan struktur.