Mekanisme Kerja Obat

CYLD operator mutasi bisa berlaku untuk tumor ketika mereka pertama kali berkembang. Hal ini dapat menghambat pertumbuhan tumor dan kemudian
mengurangi jumlah intervensi bedah diperlukan. Tumor ini sering berkembang pada kepala dan leher, penurunan menodai tumor dan operasi akan
memiliki efek positif pada kualitas hidup pasien. Selain itu, mengurangi rujukan untuk intervensi spesialis seperti bedah dan laser akan membebaskan
sumber daya yang berharga serta mengurangi waktu pasien jalur. Saat ini, tumor ini dipotong oleh spesialis dermatologi dan bedah plastik, dengan
pasien yang membutuhkan beberapa prosedur selama seumur hidup. pasien dengan CYLD mutasi memiliki kebutuhan perawatan yang kompleks,
penjamin masukan dari spesialis yang berbeda dalam manajemen mereka. Beberapa prosedur, seperti laser resurfa mewakili sumber daya yang mahal
dan langka. prosedur bedah luas seperti kulit kepala eksisi dan pencangkokan kulit dapat menjamin anestesi umum dan tinggal rawat inap. reseptor
tropomiosin kinase (TRK) ditemukan sebagai target calon setelah pencarian kinase ditargetkan di diwariskan CYLD tumor yang rusak dengan
menggunakan pendekatan genetik berisi. DNA dan ekspresi RNA perubahan segar, tumor snap-beku dibandingkan dengan yang berdekatan, kulit tidak
terpengaruh ditandai. Hal ini menyebabkan dua penemuan kunci. Pertama, perubahan genetik pada tumor ini terbatas, dengan pembatasan hilangnya
CYLD yang satu-satunya perubahan terdeteksi dilihat. homogenitas ini menarik, karena tersirat bahwa kinase ditargetkan ditemukan pada latar belakang
genetik ini akan terlihat di sebagian besar tumor. Kedua, kami menemukan berlebih dari TRK selektif dalam sel-sel tumor.

Sel-sel tumor ini diekspresikan TrkB dan TRKC di hampir semua tumor diperiksa. Mekanisme yang kehilangan hasil CYLD fungsional dalam gangguan
dari TRK homeostasis tidak sepenuhnya dipahami. TRK sinyal telah ditunjukkan untuk memberikan manfaat kelangsungan hidup sel-sel tumor dengan
meningkatkan resistensi terhadap apoptosis dan proliferasi sel [4 - 6]. TRK telah semakin diakui menjadi kinase onkogenik yang diekspresikan dalam
beberapa keganasan, termasuk leukemia dan kanker payudara.

CYLD tumor yang rusak model kultur sel utama pada tiga dimensi perancah kultur jaringan yang sangat sensitif terhadap tingkat nanomolar dari
TRK penghambatan. Bukti prinsip bahwa penghambatan jalur signaling kunci dapat menahan pertumbuhan tumor kulit telah dijelask an dalam kulit
kondisi tumor lain yang diwarisi, Naevoid basal sindrom karsinoma sel. Dalam kondisi ini, fenotip tumor diberikan oleh mutasi germline dalam gen
supresor tumor PTCH dihambat oleh inhibitor molekul kecil yang menargetkan Hedgehog signaling. Hal ini mengakibatkan pengurangan volume
tumor dan jumlah prosedur bedah bahwa pasien dengan kondisi ini membutuhkan [7]. TRK inhibitor sejauh ini hanya tersedia dalam formulasi oral,
tetapi munculnya pegcantratinib telah membuat validasi dalam model pasien yang relevan mungkin dengan risiko minimal efek samping sistemik.

Mekanisme Kerja Obat

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memeriksa kembali pendekatan ini dan independen memeriksa permeabilitas, penyerapan, dan perubahan stratum kulit /
stratum. Hal ini dilakukan menggunakan sistem hanya terdiri dari bahan aktif, lawsone dan DHA, diterapkan sebagai campuran dibuat pada saat aplikasi in vitro
melalui penggunaan babi dan menumpahkan model kulit ular. Model ini telah didokumentasikan dengan baik untuk korelasinya dengan sistem manusia dan
banyak tersedia. Model kulit gudang ular dipilih untuk studi ini di lab kami untuk meneliti interaksi spesifik lawsone di hadapan DHAwith stratum korneum. Model
ini menyediakan substrat berbasis keratin kokoh yang dapat meniru interaksi kimia
dengan stratum korneum. Kurangnya pelengkap (rambut dan pori-pori) pada kulit gudang ular membantu memberikan membran utuh untuk mengisolasi interaksi
ini.
Karena pengamatan potensi toksisitas diamati oleh laboratorium lain ( 14 - 18 ), Kami juga berharap untuk memeriksa interaksi kulit secara keseluruhan untuk
melihat berapa banyak jika salah satu obat ini cenderung untuk menembus ke dalam aliran darah. Untuk ini, kami memilih untuk menggunakan kulit babi
dermatomed sebagai model awal sebelum pengujian pada model kulit manusia. Untuk semua studi difusi,
kami menggunakan 3 mL donor dan penerima ruang, lebih besar dari yang biasanya digunakan dalam percobaan ini dengan waktu paparan diperpanjang dalam
upaya untuk mensimulasikan terus paparan jangka panjang untuk sistem. Hipotesis kerja kami adalah bahwa, bila diterapkan secara bersamaan sebagai solusi
terpisah, lawsone dan dihidroksiaseton yang diasingkan terutama dalam stratum korneum yang meminimalkan paparan sistemik dan menyediakan pengurangan
spektrum luas dalam btransmisi UV. Berganti kulit ular diperoleh dari Henry Doorly Zoo (Omaha, NE); kulit pythonreticulated dipilih untuk studi ini karena area
permukaan besar bdengan porsi yang luas kulit seragam memungkinkan untuk sampel kulit lebih inklusif cocok untuk pengujian. Kulit cocok dengan warna dan
ukuran skala untuk setiap percobaan. 2-phenylethanol terpilih sebagai ukuran cocok (untuk lawsone) kontrol difusi dalam percobaan untuk memastikan bahwa
perbedaan yang diamati adalah bukan hasil dari variasi alami antara sampel kulit atau perubahan porositas dari kulit sebagai akibat dari interaksi DHA dengan
protein kulit . Lawsone, 2-phenylethanol, dan DHA solusi disiapkan segera sebelum paparan ruang difusi dalam 0,1 M pH 7,4 penyangga fosfat (PB). Lawsone dan
2phenylethanol solusi siap untuk konsentrasi akhir 0,035 mg / mL dalam PB, dan DHA disiapkan sebagai / solusi 30mg mL di PB. Kelompok berikut terdiri set
percobaan untuk percobaan ini:
2-phenylethanol saja, 2-phenylethanol dengan DHA, lawsone saja, DHA saja, dan lawsone dengan DHA. Data mewakili rata-rata tiga percobaan masing-masing
terdiri dari tiga sel ( n = 9). Sebelum setiap percobaan, cocok bagian kulit gudang ular` diizinkan untuk menyeimbangkan selama 24 jam dalam PB. Berikut
equilibrium, kulit` ular dipotong menjadi ~ 3 × 3 kotak cm dan ditempatkan ke aparat difusi side-by-side dengan eksterior kulit berorientasi ke ruang donor.
Pertama, ruang`` `donor dipenuhi dengan 3 mL PB, diizinkan untuk termal menyeimbangkan, dan diperiksa kebocoran setelah 10 menit. Kemudian, ruang penerima
dipenuhi dengan 3 mL PB dan dibiarkan termal menyeimbangkan, dan aparat diperiksa kebocoran
setelah 10 menit. Suhu dipertahankan pada 37 ° C menggunakan jaket air thermostated selama percobaan. Setelah imbang dan pemeriksaan
kebocoran, pelarut donor benar-benar dihapus dan diganti dengan 3 mL larutan obat. Pada 3-, 6-, 12-, 24-, dan 48-jam interval, 150 μ L sampel dikumpulkan dari
masing-masing ruang penerima dan diganti dengan PB. Pada 0 dan 48 jam, sampel ruang donor juga dikumpulkan. Semua sampel yang dikumpulkan dianalisis
dengan PLC. Ular kulit juga ditahan untuk pemeriksaan sifat optik.