Toksikokinetik dan toksikodinamik

 Toksikokinetik
• Uptake
Toksikokinetik dan
• Transport
Toksikodinamik Bahan Obat • Metabolism & transformasi
• Sequestrasi
• Excretion
 Toksikodinamik
• Ikatan
• Interaksi
• Induksi efek toksik

Uptake dan Eliminasi Rute Paparan

K1 K2
1. Ingesi (faktor pemodifikasi, enzim, pH dan
Biological Eliminasi mikroba)
Uptake
System 2. Respiration (Air borne toxicants)
3. Body surface (carbon terta chloride dan
organophosphate)
K1 > K2 : Akumulasi dan efek toksik

Jalur Utama untuk absorpsi toksikan

 Mulut :
– difusi pasif, dan convective transport,  Usus besar dan rectum :
 Lambung: – difusi pasif, convective transport dan
– difusi passif, convective transport , mungkin pinositosis.
transport aktif.  Kulit
 Usus halus : – difusi pasif dan convective transport.
– difusi pasif, convective transport , transport
aktif, transport berfasilitas, pasangan ion
pinositosis.

1
  Saluran Cerna :  Usus
– kaustik kerja saluran cerna – Basa Lemah : mudah diabsorpsi secara pasif
– non kaustik diabsorpsi – Asam lemah : absorpsi kurang baik
 Lambung : – Sistim karier : 5- fluorourasil, talium dan
timbal
– Asam lemah non ion larut lipid, difusi pasif
– Pinositosis : Zat warna azo dan lateks
– Basa lemah absorpsi lemah dan dieksresi polisterena
kembali ke lambung
– Lamanya kontak dan luas permukaan villi
– Asam benzoat dan anilin dan mikrovilli

7 8

 Saluran napas
– Senyawa :
• karbonmonoksida, oksida nitrogen,  Kulit
belerang dioksid – Asam, basa, gas mustard, dimetilsulfosida
• Uap : benzen dan CCL4
1. Stratum korneum Dermis
• Partikel 0.01 -10 um (epidermis)
– Faktor yang mempengaruhi absorpsi :
• Luas permukaan alveoli, kecepatan aliran 2. Folikel rambut dan kelenjar
darah, dan dekatnya dengan alveoli

9 10

Uptake Barriers

1. Membran sel
2. Dinding sel /kutikula/stomata
3. Sel epitel GI
4. Permukaan respirasi
5. Permukaan tubuh

2
 Uptake Toksikan Difusi pasif

1. Difusi pasif  Molekul yang tidak terdisosiasi akan berdifusi

2. Transport berfasilitas mengikuti gradien konsentrasi sampai tercapai
3. Transpot aktif kesetaraan
4. Pinositosis  Tidak ada kekhususan substrat
 Molekl < 0.4 nm (e.g. CO, N20, HCN) dapat
melewati pori
 Senyawa lipofil berdifusi melalui lapisan lipid

Difusi pasif Hukum fliks

 Tergantung pada D/dt = KA (Co - Ci) / X

– Gradien konsentrasi t  dimana
– Luas permukaan (aveoli = 25 x body surface)
– Ketebalan (bi-layer fosfolipid ca. 7 nm)
– Solubilitas dalam lipid dan ionisasi
– Bobot molekul Molecular size (ukuran pori
pori = 4-40 A, ->100-70,000 bisa
melewatinya)
– dD/dt = rate of transport accross the membrane
– K= constant
– A= Cross sectional area of membrane exposed to the
compound
– Co = Concentration of the toxicant outside the
membrane
– Ci = Concentration of the toxicant inside the
membrane
– X= Thickness of the membrane

Trasport berfasilitas Transport aktif

 Tidak tergantung pada gradien konsentrasi
 Sejalan dengan gradien konsentrasi
 Memerlukan energi
 Tidak tergantung energi
 Substrate –specific
 Contohnya : Calmodulin untuk transport Ca
 Besarannya terbatas bila tidak ada carrier P-
glycoprotein pump untuk xenobiotics (e.g. OC)
– Ca-pump (Ca2+ -ATPase)

3
 Transport & Deposisi
Pinositosis  Transport
• Darah
• Lymph, haemolymph
 Ukuran molekul besar ( ca 1 um)
• Aliran air dalam xylem
– Airborne toxicants melewati sel alvioli
• Cytoplamik pada phloem
– Carrageenan melewati susu  Deposisi
Toxicant Target organs
Pb tulang, gigi, otak
Cd Ginjal, tulang, gonad
OC, PCB jaringan adiposa, susu
OP saraf
Aflatoxin hati

Metabolism & Trasnformasi

1. Merubah toksikan menjadi mudah larut air  Sampai sini, jumat pagi jam 10 dilanjutkan
(more polar & hydrophilic) jam 1
2. Larut dalam fasa air/gas dan dieliminasi
melalui urin/ keringat dan ekshalasi
3. Disimpan dalam bentuk tidak aktif

Biotransformasi
 Suatu proses metabolisme bioaktif dengan hasil
akhir lebih reaktif (bioktivasi) atau inaktif
(Detoksikasi )
 Reaksi Biotransformasi
– Reaksi fase I : Oksidasi, Reduksi dan Hidrolisis
– Reaksi fase II : Konjugasi suatu toksikan atau
metabolitnya dengan suatu metabolit endogen
23
Tujuan
 Supply energi untuk menjalankan fungsi dan pemeliharaan tubuh
 Memecah senyawa yang dimkan
 Konversi atau biotransformasi obat
 Hasil:
 Lebih polar, lebih larut air sehingga mudah dikekskresi
 Metabolit tidak aktif : p chlorophenacetic acid
 P chloro phenylacetic acid
 Metabolit aktif
 Sulfonamid - protonsil
 Imipramin desmetilimipramin
 Alfa metildopa- alfa norefineprin

4
 Reaksi Degradasi Oksidasi
 Biotranformasi toksikan yang melibatkan
proses oksidatif. Sistim enzim yang terlibat
dalam proses ini adalah P-450 dan NADPH
sitokrom P450 reduktase
 Microsomal mixed-fungction oxidase (MFO)
pada homogenat sel retikulum endoplasma
 Oksidoreduktase nonmikrosom dalam fraksi
mitokondria atau supernatan 100-000 g
homogenat jaringan
Induksi
Toxicant
Aryl Hydrocarbon
Receptor
Toxicant-Receptor
Complex Terikat
pada tempat
yang spesifik
Translocating
protein
m-RNA for CYP1A
1. Oksidasi Mikrosom
1. Oksidasi alifatik : oksidasi rantai samping
alifatik dari senyawa aromatik. N-
propilenbenzenfenilpropan-1-ol, 3-
fenilpropan-2ol, dan 3-fenilpropan-3-ol
beserta senyawa alifatik misalnya heksan
2. Deaminasi oksidatif. Amfetamin  fenilaseton
3. N-Oksidasi : Difenilmetilfosfin 
difenilmetilfosfinoksida
P450 system
 Suatu protein heme sitokrom pada ER,
banyak terlibat dalam transport elektron
 Menyebabkan aktivasi atau dekativasi
toksikan (merubah Benzo[a]pyrene
menjadi benzo[a]pyrene diol epoxide, dan
nitroamines menjadi methyl radicals)
 Inducible oleh toksikan
25
Transformasi fase 1
 Melibatkan Sistim Mixed Function Oxidase
(MFO) System in smooth ER
 Pada invertebrata terutama terdapat diantaranya
pada sel parenkim hati, usus Invertebrata
hepatopancrease & kelenjar digesti
 Aktivitas MFO pada moluska rendah
 Menambhakan gugus polar untuk meningkatkan
hours hidrofilisitas pada transformasi fase II
Tranformasi fase I
3. Hidrolisasi aromatik yang berlangsung lewat
perantaraan epoksid: Naftalennaftalen-1,2-epoksid 
1-naftol + 2-naftol
 Hydrolisis
RCOO-R’ + H2O ---------> RCOO-H + R’-OH
 Hydroxilasi
NADP NADP+
R-H --------------------------> R-OH + H2O
29
5
 Tranformasi fase I
4. .Epoksidasi
O metil- p- nitrofenilkarbamat
R-CH==CH-R’ -----------> R---CH ----CH-R’
. Epoksidasi : Aldrin  dieldrin
2. Oksidasi nonmikrosom
1. Oksidasi amin : Monoamin oksidase dalam
mitokondria dan diamin oksidase (suatu
enzim yang dapat larut). Terlibat dalam
oksidase amin - amin primer, sekunder dan
tertier. 5-hidroksitriptamin dan putresin
menjadi aldehid bersesuaian
2. Dehidrogenase dan aldehid dehidrogenase .
Etanol  asetaldehid  asam asetat
33
Hidrolisis
 Hidrolisis ikatan ester melibatkan enzim esterase dan
amidase
 Enzim yang berperan dalam hidrolisis
 1. Arilesterase menghidrolisis ester ester aromatik
2. karboksilesterase menghidrolisis ester-ester
alifatik
3. Kolinesterase menghidrolisis ester-ester molekul
alkohol berbentuk kolin
4. Asetilesterase : menghidrolisis ester-ester
molekus alkohol berbentuk asetat
35
5 N-dealkilasi: N,N-dimetil-p-nitrofenilkarbamat n-
6 O-Dealkilasi: p-nitroanisol  p-nitrofenol
7. S Dealkilasi: 6-metiltiopurin  6- merkaptopurin
8. 9. Sulfoksidasi ; metiokarb  metiokarbsulfon
10. Desulfurasi melibatkan penggantian S dengan O :
paration  paraokson
 Reduksi : enzim yang berperan adalam
redukatase. Aktifitasnya tinggi pada bakteri
usus tapi aktivitasnya dalam jaringan manusia
kurang
– A. Reduksi mikrosom :
• Reduksi nitro : nitrobenzen 
nitrosobenzen  fenilhidroksiamin 
anilin
• Reduksi Azo. Azobenzen  anilin
– B. Reduksi non mikrosom terjadi melalui
reaksi balik alkohol dehidrogenase
34
Transformai fase II
• Melibatkan sistim enzim Sitokrom P450 II
di sitosol
• Konjugasi kovalen menjadi metabolit
endogenous yang larut air (peptides,
glucuronic acid, glutathione, phosphates &
sulphate)
• Dapat melibatkan deaminasi, hidroksilasi
asiklik, hidroksilasi aromatik dan dealkilasi
• Meningkatkan hidrofilisitas untuk
diekskresi lewat empedu
6
 Enzim yang terlibat dalam
Transformasi Fase 2
metabolisme Fase II
 Deaminasi
 Glutathion S-transferases (GST)
 Epoxide Hydrolase (EH)
 UDP-glucuronosyltransferase (UDP-GTS)
R-NH2 ---------------------------> R=O + NH3
 Sulfotransferase (ST).

Transformasi Fase 2 Glutathione-S-transferase (GST)

 Dealkilasi

R-CH2-CH3 ----------------------> R + CH3-CH2O O

GST
R------R’ ----------------------> HO-R-SG
 Dehalogenasi

R-Cl ---------------------------------> R-H + Cl+ GST

R-Cl ------------------------------> R-SG + Cl

Reaksi konjugasi
 Reaksi konjugasi
 Reaksi fase II melibatkan beberapa jenis metabolit endogen
membentuk konjugat dengan toksikan atau metabolitnya.
 Pembentukan glukuronid
 Enzim yang terlibat dalam mekanisme ini adalah UDP-
glukuronil transferase dengan koenzim Uridin-5difosfo-D-
glukuronat. Suatu enzim yang terdapat di retikulum
endoplasma
 Senyawa kimia yang berkonjugasi dengan asam glukuronat
:Alkohol alifatik atauaromatik, asam asam karboksilat,
senyawa sulfidril dan senyawa amin
41
 Konjugasi Sulfat
 Melibatkan enzim sulfotransferase dari fraksi
sitosolik jaringan hati, ginjal dan usus.
Koenzimnya adalah PAPS (3’-fosfoadenosin-5’-
fosfosulfat). Kelompok fungsional untuk transfer
sulfat adalah fenol, alkohol alifatik dan amin
aromatik.
 Metilasi :
 Reaksi yang dikatalisis oleh metiltrasnferase
dengan koenzim SAM (S-adenosilmetionin) Hasil
metilasi tidak selalu larut air
42

7
  Asetilasi
 Konjugasi Asam amino
Transfer gugus asetil ke amin aromatik
primer, hidrazin, hidrazid, sulfonamid, dan Enzim dan koenzim yang terlibat adalah : konjugat
amin alifatik primer tertentu. asam amino dan Koenzim A.
Enzim dan koenzim yang terlibat
Asam karboksilat aromatik, asam arilasetat dan asam
N-Asetil transferase dan asetilkoenzim A. akrilat yang mengalami subsitusi aril dapat
membentuk konjugat dengan asam asam amino,
Untuk zat tertentu bisa menyebabkan terutama glisin dan glutamin pada manusia dan
berkurangnya daya larut air sehingga monyet serta ornitin pada burung
toksisitasnya meningkat contoh Isoniazid
43 44

 Konjugasi Glutation Bioaktivasi

 Toksikan terikat oleh enzim dan koenzim Glutation S-  Pembentukan eposid

transferase dan kofaktor glutation. Pemecahan anzimatik
dan asetilasi menghasilkan turunan N-asetilsistein (asam Epoksid sintetase
Non
enzimatik Terikat
merkapturat) dan diekskresi (mikrosom)
Bromobenzen secara
Bromobenzen
NADPH + O2 epoksid kovalen
 Konjugasi epoksida dan halogen aromatik, senyawa alifatik pada
tidak jenuh, menggantikan senyawa nitro dalam reaksi
makromo
kimia. Hidrase
GSH lekul
Penyusunan ulang Non enzimatik transferase
 Peran glutation : mengikat metabolik elektrofilik sehingga 3,4-Dihidro-3,4-
P-Bromofenol 3,4-Dihidro 3-hidroksi-4-S-
mencegah kerusakan sel seperti tumor glutationil bromobenzen dihidroksi-bromobenzen
 Persediaan terbatas.
45 46

 Zat kimia lainnya :  N-hidroksilasi

 Katalisis N hidroksilasi di jaringan terjadi dengan adanya

– Aflatoksin
enzim mikrosom menghasilkan suatu metabolit yang reaktif.
– Benzen Ikatan kovalennya menyebabkan kanker atau nekrosis
– Benzen (A) piren), jaringan.
– Furosemid,  Senyawa : metabolit asetaminofen, 2-AFF, uretan beberapa
zat warna amino azo
– Olefin
 Metabolit N-hidroksi melakukan reaksi konjugasi
– Bifenil poliklorin, glukuronat menghasilkan konjugat yang mudah dikeluarkan
– Bifenilpolibromin,  Konjugat dengan asam sulfat atau asetat bersifat sangat
– Trikloroetilen, toksik, mutagenik atau karsinogenik
– Vinilklorida
47 48

8
 Radikal bebas dan pembentukan superoksida
– CCL4 membentuk radikal triklorometil menyebabkan
peroksidasi asam lemak tidak jenuh dan terikat secara
kovalen pada protein dan lemak tidak jenuh
– Senyawa lainnya : bromotriklorometan, Parakuat
 Jalur lainnya
– Dioksidasi etanol oleh dehidrogenase membentuk
asetaldehid.
– Alkaloid pirolizidin didehidrogenase menjadi turunan
pirol yang reaktif bersifat karsinogenik
49
 Aktivasi dalam saluran cerna
 Nitrit dan amin tertentu dilambung dalam suasana
asam akan dirubah menjadi nitrosamin yang
bersifat karsinogen kuat. Nitrat menjadi nitrit yang
menyebabkan methemoglobinemia. Siklamat
menjadi sikloheksilamin penyebab atropi testikel.
Sikasin dirubah menjadi bentuk aglikonnya
metilzoksimetanol bersifat hepatotoksik dan
menyebabkan tumor.
50

Faktor yang dapat mempengaruhi metabolisme xenobiotik

Protein 

Modifikasi Metabolisme
Isoenzym P450  Monooxygenase  azoreduktase
Penurunan efek Karsinogenik
N-demetilasi aminopyrine-, Dimethylaminoazobenzen 
hidroksilasi heksobarb ital jantan > betina Dimethylnitosamin 
anilin
jantan = betina
Reaksi fase II
Glucuronidase
Efek toksik chloramphenicol pada
1. striknin  marmot ,
sulfotransferase
2. octamethylpyrophosphoramide, padatikus tidak
mempunyai efek
carbontetrachlorida heptachlor 

 Karbohidrat  Lemak
 Diet karbohidrat yang tinggi
– N-demethylasi aminopyrin, hidroksilasi
 Linoleicacid dan asam lemak tidak
phenobarbaital dan reduksi p-nitrobenzoic acid,
enzym cytochrome P-450-dependent monooxydase jenuh, aktifitas monooksidase dan
system cytochrome oksidase menurun pada
tikus.
 Intake lemak tinggi kanker kolon dan
mamae pada fase promosi meningkat.
Phenobarbital

9
  Micronutrisi
 Defisiensi riboflavin : hidroksilasi anilin meningkat,
NADPH-cytochrome-P450 redukatse dan hidroksilasi
benzo(a)pyren menurun
 Vit C : cytochrome P-450 dan aktivitas monooxygenase
hidrolisis mikrosomal procain menurun pada marmot
 Defisiensi Vit A dan E aktivitas monooxygenase
menurun Pada Defisiensi thiamin meningkat
 aktivitas monooxygenase pada rat belum dewasa,
defisiensi calcium dan magnesium menurun. Defisiensi
Fe meningkat
 Konsumsi Cobalt, cadmium, manganese dan timbal
tinggi, glutathione hati meningkat cytochrome P-450
menurun
 Klelaparan dan dehidratasi
 Pada mencit. Monooxygenase menurun,
reduksi p-nitrobenzoic acid tidak
dipengaruhi.
 Pada tikus jantan hidroksilasi
pentobarbital dan hezobarbital, N-
demethyllasi aminopyrine menurun,
hidroksilasi anyline meningkat. Pada
betina semuanya distimulasi. Kekurangan
air minum cytochom P-450 dam
metabolisme hexobarbital meningkat
kemudianmenurun

 Efek fisiologis
 Reaksi monooksigenae meningkat post natal
 Kelinci : cytochrome P 450 = Reduktase 
 Tikus : cytochrome P 450 > Reduktase 
 Mamalia : Glucuronidasi , bayi yang baru lahir
kerkurangan glucuronyltransferase dan Uridine
diphosphat glucuronic acid (UDPGA), pregnanediol,
dan inhibitor glukuronidasi  jaundice
 Konjugsi glisin (kurang lisin) mencapai kadar
normal 30 hari pada tikus , 8 minggu pada manusia.
 Bayi marmot Konjugasi glutathion ( kuran glutation)
 Perinatal glutathion transferase (-) pada tikus mencapai normal 140
hari
 Sulfat dan asetilase pada bayi sudah sempurna
 Aktivitas monoksidase maksimum pada hari ke 30, menurun pada
250 hari berikutnya
 Glucuronidase pada orang tua menurun, monoaminoxidse meningkat
 Heksobarbital pada bayi efek toksiknya eningkat tapi hepatotoksik
parasetamol menurun.

58

Perbedaan toksisitas sehubungan dengan

adanya perbedaan jenis kelamin
 Hidroksilai hexobarbital, N-demethylasi aminopyrine,
glukuronidasi o-aminophenol, konjugasi glutation substrat Spesies Toxicant suseptibilitas
aryl, aniline dan zoxazolamine pada tikus jantan lebih cepat Tikus EPN F> M
dibandingkan dengan betina. Warfarin F> M
 Monooksigenase mikrosomal tergantung pada hormon Strychnin F> M
androgen. Hidrolisis prokain pada jantan lebih cepat Hexobarbital F> M
dibandingkan dengan betina. Parathion F> M
Aldrin F< M
 Mikrosom hepatik dalam melnkonjugasi p-nitrophenol pada
Lead F< M
marmot jantan kurang aktif. Tidak terdapat perbedaan pada
Epinephrine F< M
mikrosom dari paru, paru, hati dan usus halus.
Ergot alkaloid F< M
 Hexobarbital pada tikus jantan lebih cepat dibandingkan Kucing Dinitrophenol F> M
dengan betina. Metabolisme parathion menjadi paraoxon lebih Kelinci Benzen F< M
cepat pada betina dibandingkan dengan jantan Mencit Asam folat F< M
Nicotine M> F
Anjing Digitoxin M> F

10
 In vivo toxicity
 Tujuan keamanan atau toksisitas
 Herbisisda = fungsida < molluscicide< ascaricide<nematocide
<insectiside < rodenticide.
 Kelemahan : anggota kelompok biocide memperlihatkan perbedaan
lethalitas hewan percobaan dan target
 Penyalahgunaan membahayakan lingkungan
 Perbedaan kerentanan hewan. Kelinci tahan belladona, pufferfish
tahan terhadap axonal blocking agent tetrodoxin, Millipedes terhadap
HCN. Ayam tahan terhadap CCL4 . Dintrophenol penyebab katarak
pada manusia, ayam dan bebek tidak pada hewan percobaan
 Penipis kulit telur DDT pada unggas falcons dan mallard duck tapi
tidak pada gallinaceous species
 Pathway metabolisme sama tapi kecepatan berbeda
– Malathiondi aktivasi menjadi
malaoxoncarboxylesterase menghidrolisa malathion
membentuk monoacid, phosphat menghidrolisa P-O-C
menghasilkan produk nontoksik, glutathion S-
alkyltransferase merubah malathion menjadi
desmethyl malathion. Aktivasi melalui desulfurasi
sama cepatnya. Tapi hidrolisis lebih cepat pada
manusia dibandingkan dengan insekta
 Kurangnya enzim tertentu dalam sel : guanindeaminase
tidak terdapat pada sel kanker tertentu tapi banyak pada
sel yang sehat. 8-azaguanin dapat digunakan untuk terapi.
 Adanya tidaknya struktur target atau proses metabolik.
– Paraquat yang memblokade fotosintesis tapi 63
padamanusiamenyebabkan odema paru paru
 Produksi metabolit
 Mencit jantan AL/N durasi efek hexobarbital lama
 CGW/N hexobarbital oksidasi cepat, jadi durasinya
pendek
 Perbedaan enzim baik jumlah dan jenisnya terutama
cytochrom P450 mikrosomal
 Selektivitas
 Terjadi karena adanya perbedaan distribusi dan
comparative biochemistry
 Perbedaan dalam uptake sehingga terjadi
perbedaan akumulasi : akumulasi tetrasiklin
oleh bakteri
 Perbedaan dalam destruksi . sensitivitas enzim
fosfofruktokinase dalam mendetruksi antimony.
Pada schistosoma sangat sensitif terhadap
hambatan antimony
 Perbedaan genetik
 In vivo toksisitas
 Mencit strain C3H/jax (LD50 1523 mg/kg bb) lebih
resistent dibandingkan dengan mencit Swiss/ICR (LD50
230 mg/kg bb)
 Tikus Norway, harvard dan norway liar perbedaan
toksisitas thiourea
 Isoniazid homozygot resesif gene untuk asetilasi lambat
 Asetilator kuat terdapat pada orang Eskimo, jepang 80
90 %, orang hitam dan beberapa orang eropa 40 – 60 %.
Asetilator kuat ada hubungannya dengan polyneuritis
dan hepatotoksik
 Efek lingkungan
 Suhu
– Toksisitas terjadi baik pada suhu tinggi maupun rendah .
Caffein pada mencit
– Stress panas :Toksisitas amphetamin meningkat dengan
meningkatnya suhu.
– Stress dingin pada tikus : metabolisme 2-naphthylamine
menjadi 2-amino-1-naphthol meningkat
 Radiasi pengion
– Meningkatkan Hidroksilasi steroid, aktivitas desulfurasi
menjadi azinphosmethyl pada tikus muda dan pembentukan
glukuronid pada mencit. Pseudocholinesterase pada ileum
tikus dan mencit.
11
 Cahaya
– Berhubungan dengan ritme diurnal
– hydroxyindole-O-methyltransferase :
aktivitasnya tinggi pada malam hari,
cytochrome P-450 monooxygenase
mikrosomal : aktivitas tertinggi pada saat
menjelang gelap
 Kelembaban
– epoxidasi heptaklor pada larva lalat rumah
lebih tinggi padakelembaban 40 %
daripada medium yang jenuh dengan air.
Penyimpanan
 Hewan tulang, lemak, rambut untuk mengurangi
toksisitas
 Tanaman : kulit, vakuola, daun untuk kemudian
dibuang
 Lipofil toksikan disimpan pada susu
 Metallothionein (MT) atau phytochelatin dapat
digunakan untuk mengikat metal
Ekskresi
 Gas (e.g. ammonia) dan volatile (e.g. alcohol)
toksikan bisa diekskresikan dari insang atau paru
paru melalui difusi
 Water soluble toksikan (BM. < 70,000)
diekskresikan lewat ginjal melalui transport aktif
atau pasif
 Konjugat dengan BM (>300) bisa diekskresikan
lewat empedu melalui transport aktif
 Lipid soluble dan non-ionised toksikan bisa
direabsorpsi kembali (systematic toxicity)
 Altidute
– Altidute > 5 000 ft lethalitas strychnin dan
digitalis pada mencit menurun, sedangkan
amphetamin meningkat
 Faktor stress lainnya
 Noise menyebabkan kecepatan metabolisme 2-
napthylamine sedikit meningkat. Efek ini
bersifat additive dengan stres karena dingin
Bahan uts mulai dari sini
Ekskresi
 1. Ekskresi Urin
 Toksikan dibuang lewat ginjal dengan
mekanisme yang sama dengan membuang hasil
akhir metabolisme
 Filtrasi glomerulus ; Toksikan kurang dari BM
60 000, tidak terikat dalam protein plasma,
koefisien partisi lipid/airnya rendah dan bersifat
polar
 Tubulus proksimal sekresi tubular secara aktif
 Tubulus distal terjadi reabsorpsi secara pasif dan
aktif basa organik diekskresi lewat difusi pasif
72
12
 Eksresi Empedu Paru paru

 Eksresi senyawa dengan sifat polaritas yang  Jalur ekskresi untuk zat yang berbentuk gas pada
tinggi suhu tubuh dan mudah menguap
 Konjugat yang tidak terikat pada protein plasma  Zat : kloroform, halotan
 Ekskresi lewat empedu dan dikeluarkan lewat  Mekanisme eksresi terjadi secara difusi pasif
feces
 Toksikan sebagai hasil hidrolisis mikroba dalam
usus akan direabsorpsi kembali
 Senyawa : Digoksin, indosianon hijau, quabain
Diethylstilbestrol
73 74

Jalur lainnya

 Saluran cerna seperti lambung dan usus yang

terjadi secara difusi pasif.

 Air susu : Air susu bersifat asam sehingga

toksikan yang bersifat basa akan diekresi dalam
jumlah yang tinggi lewat air susu. Toksikan :
DDT dan PCB
 Keringat dan air liur : non-ion yang larut dalam
lipid

75

13