Int. J. Mol. Sci.

2011, 12, 5304-5318; doi: 10,3390 / ijms12085304

AKSES TERBUKA

International Journal of
Ilmu molekuler
ISSN 1422-0067
www.mdpi.com/journal/ijms
Ulasan

Meninjau Rasional Obat Desain Ligan Berbasis: The Search

for ATP synthase Inhibitor
Chia-Hsien Lee 1, Hsuan-Cheng Huang 2,* Dan Hsueh-Fen Juan 1,3,*

1 Graduate Institute of Biomedical Electronics dan Bioinformatika, Universitas Nasional

Taiwan, Taipei 106, Taiwan; E-Mail: r99945042@ntu.edu.tw
2 Institute of Biomedical Informatika dan Pusat Sistem dan Biologi sintetis,
Universitas Nasional Yang Ming, Taipei 112, Taiwan
3 Institut Molekuler dan Seluler Biologi dan Departemen Life Science, Universitas Nasional
Taiwan, Taipei 106, Taiwan

* Penulis kepada siapa korespondensi harus ditangani; E-Email: hsuancheng@ym.edu.tw (H.-CH);

yukijuan@ntu.edu.tw (H.-FJ); Tel .: + 886-2-2826-7357 (H.-CH); + 886-2-3366-4536 (H.-FJ); Fax:
+ 886-2-2367-3374 (H.-FJ).

Menerima: 23 Februari 2011; dalam bentuk revisi: 4 Agustus 2011 / diterima: 11 Agustus 2011 /
Diterbitkan: 17 Agustus 2011

Abstrak: Berikut kemajuan besar di bidang kimia obat, obat-obatan baru sekarang dapat
dirancang secara sistematis, bukan mengandalkan pendekatan trial and error tua. strategi
desain obat saat ini dapat diklasifikasikan sebagai baik ligand atau struktur berbasis
tergantung pada proses desain. Dalam tulisan ini, dengan menggambarkan pencarian
inhibitor sintase ATP, kami meninjau dua pendekatan yang sering digunakan dalam desain
obat berbasis ligan: Model pharmacophore dan metode hubungan kuantitatif struktur-
aktivitas (QSAR). Selain itu, karena ligan sintase ATP adalah obat berpotensi berguna
dalam terapi kanker, model pharmacophore dibangun untuk membuka jalan bagi desain
baru inhibitor.

Kata kunci: pharmacophore; hubungan struktur-aktivitas kuantitatif; ligan ATP sintase

Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5305

1. Perkenalan

Sebelumnya, obat baru yang ditemukan hanya dengan pendekatan trial and error. Berpotensi, apa
pun dianggap menjadi nilai obat dalam penyakit tertentu dapat diuji pada pasien untuk menentukan
kemanjuran [1]. Sebagai ilmu kimia maju, peneliti mulai memurnikan senyawa aktif dalam persiapan
herbal dikenal memiliki sifat obat, dan menyimpulkan struktur senyawa aktif [1]. Ilmu desain obat
berkembang lebih lanjut dengan kemajuan biologi molekuler dan biokimia, yang diuraikan konsep gen
dan hubungan ligan-reseptor [2]. Terobosan yang paling penting datang dengan munculnya genomik,
proteomik dan pengembangan bioinformatika dan chemoinformatics. Konsep dan teknik penyaringan
skala besar, yang dapat diterapkan untuk mengidentifikasi gen terkait penyakit dan protein,
Tujuan dari desain obat adalah untuk memilih target dalam etiologi penyakit dan menemukan satu
atau lebih senyawa yang berinteraksi dengan target itu [6], dan dengan berbuat demikian mengaktifkan
atau blok target yang diberikan [2]. Idealnya, perubahan yang dihasilkan dalam kegiatan protein target
akan pergi untuk mempengaruhi serangkaian reaksi dan menyebabkan peningkatan hasil klinis [7].
Setelah target yang cocok telah diidentifikasi, proses desain obat dapat dimulai. Jika informasi yang
dapat dipercaya pada struktur 3-D dan situs aktif dari protein target dapat diperoleh dari kristalografi
sinar-X, resonansi magnetik nuklir, atau database struktur 3-D, dan dimasukkan ke dalam sebuah
model komputer, senyawa yang mengikat target bisa dirancang [8]. Pendekatan ini dikenal sebagai
“desain obat berbasis struktur”. teknik yang sering digunakan dalam pendekatan ini adalah docking
dan dinamika molekul simulasi [9]. ligan ampuh dapat ditemukan dengan skrining database molekul
dengan software docking [10]. dinamika molekul simulasi dapat berguna untuk memastikan tidak
hanya bagaimana molekul berinteraksi dengan protein target, tetapi juga untuk menentukan beberapa
sifat lain dari molekul itu sendiri, seperti permeabilitas membran [11,12].
Dalam beberapa kasus, biasanya di mana data yang berkaitan dengan struktur 3-D dari protein target
tidak tersedia, desain obat dapat bukannya didasarkan pada proses menggunakan ligan dikenal dari
protein target sebagai titik awal. Pendekatan ini dikenal sebagai “desain obat berbasis ligan”.
pendekatan molekuler kesamaan, hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR) dan model
pharmacophore sering digunakan metode dalam proses desain obat berbasis ligan [13]. Dengan
menggunakan sidik jari molekul ligan dikenal, database dapat disaring untuk menemukan molekul
dengan sidik jari yang sama [14]. fitur struktural umum ligan dapat ditemukan menggunakan
pemodelan pharmacophore, yang kemudian dapat digunakan untuk menyaring molekul dengan fitur ini
[15]. Untuk memprediksi aktivitas molekul baru, model dapat dibangun dengan QSAR [16].
Ulasan ini akan fokus pada QSAR dan pharmacophore pemodelan dan menguraikan konsep dasar mereka, alur kerja
untuk model bangunan, dan aplikasi mereka. model pharmacophore dari ATP synthase beta ligan subunit mengikat dipilih
dari literatur yang ada juga dibahas di sini sebagai ilustrasi.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5306

2. pharmacophore

Istilah “pharmacophore” pertama kali didefinisikan oleh Ehrlich sebagai: “kerangka molekul yang
membawa fitur penting yang bertanggung jawab untuk aktivitas biologis obat ini” [17]. Ini mengikuti
dari definisi ini yang pharmacophore mendefinisikan fitur yang diperlukan bahwa ligan aktif harus
dimiliki. Umumnya, tipe fitur, posisi, dan arah dari ligan yang aktif akan dikodekan ke dalam model
pharmacophore, bersama dengan kemungkinan kendala sterik senyawa aktif [18].
Sebuah 3-D pharmacophore akan mencerminkan bagaimana kunci asam amino diposisikan di situs
aktif dari protein target [19]. Sebagai contoh, residu asam amino kunci yang bertindak sebagai
akseptor hidrogen-ikatan harus di sekitar fitur donor ikatan hidrogen dalam model pharmacophore,
akuntansi, sebagian, untuk interaksi protein-ligan. Setelah ligan mengikat protein target dalam
konformasi yang benar dan berinteraksi dengan residu asam amino kunci, konformasi protein dapat
diubah atau menjadi terkunci, tergantung pada mekanisme interaksi ligan-protein [2].
Sebuah model pharmacophore dapat dihasilkan dari satu set ligan dikenal. Namun, data yang
berkaitan dengan struktur protein 3-D atau kompleks protein-ligan digabungkan dengan informasi di
situs aktif juga dapat digunakan untuk model pharmacophore [20]. Dengan mempelajari situs
pengikatan, kemungkinan interaksi antara senyawa aktif dan protein yang dapat disimpulkan, dan
model pharmacophore dapat dibangun dari data pada struktur protein target.
model pharmacophore banyak digunakan untuk memperoleh inhibitor spesifik protein terkait
penyakit, termasuk reseptor G-protein coupled, enzim, dan saluran ion [21]. Hal ini juga digunakan
dengan metode penemuan obat lain, seperti yang telah dijelaskan dalam “Aplikasi” ayat.

2.1. Pembangunan Model pharmacophore

Alur kerja rinci konstruksi model pharmacophore akan tergantung pada paket perangkat lunak yang
menggunakan. Namun, prosedur umum dapat diringkas sebagai berikut [18]: Ligan pertama kali
dipilih dan kegunaan mereka dikonfirmasi. Jika model pharmacophore 3-D sedang dibangun, set
konformer, atau konformasi dari ligan, yang dihasilkan. Menurut IUPAC, konformasi didefinisikan
sebagai susunan spasial dari atom affording perbedaan antara stereoisomer [22]. The konformer, atau
struktur 2-D jika 2-D Model pharmacophore, yang menentukan hanya jenis atom yang diperlukan dan
konektivitas mereka [23] sedang dibangun, kemudian digunakan untuk menentukan fitur umum untuk
ligan yang dipilih diperlukan untuk membangun model pharmacophore . Secara umum, lebih dari satu
model pharmacophore dihasilkan dari ligan set yang dipilih. Peringkat dan memvalidasi model adalah
langkah terakhir dalam konstruksi model pharmacophore. Kebanyakan pemodel pharmacophore
melakukan seluruh alur kerja dengan bantuan paket perangkat lunak chemoinformatics, karena semua
alat yang diperlukan ditemukan dalam jenis paket.
Langkah pertama dalam pemodelan pharmacophore adalah untuk merakit set senyawa aktif, biasanya dari pencarian
literatur dan query database yang molekul. Para peneliti dapat menggunakan semua database yang tersedia, termasuk
komersial, di rumah, atau database publik. Ambang batas yang konsisten untuk menentukan senyawa aktif harus
diterapkan ketika mencari senyawa aktif dari berbagai sumber. tingkat aktivitas dari senyawa tidak diperlukan jika tidak
diperlukan untuk membangun sebuah model QSAR berbasis pharmacophore kemudian. Setelah satu set molekul dipilih,
memastikan bahwa semua molekul yang dipilih mengerahkan efek biologis mereka melalui mekanisme yang sama
merupakan masalah penting yang harus dipertimbangkan
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5307

sebelum melanjutkan konstruksi model pharmacophore [18]. Struktur molekul harus dikonfirmasi
setelah memeriksa mekanisme biologis mereka. Dalam beberapa kasus, struktur kimia secara manual
membuat sketsa dalam paket perangkat lunak, yang merupakan proses rawan kesalahan. Bahkan jika
informasi kimia berasal dari database yang terkenal, modeler harus berhati-hati karena data tersebut
tidak selalu akurat. Model pharmacophore menggambarkan interaksi antara situs aktif dari protein
target dan ligan [19]; Oleh karena itu penggunaan data yang berkaitan dengan situs aktif yang berbeda
pada target akan menghasilkan model pharmacophore sepenuhnya palsu. Bahkan jika perangkat lunak
pharmacophore Penjelasan bisa menghasilkan hasil dari input tersebut, model yang dihasilkan akan
menjadi tidak berarti.
Jika 3-D Model pharmacophore perwakilan yang akan dibangun, konformasi set wajar harus
dihasilkan sebelum keselarasan. Kualitas output set generator konformasi, termasuk pertimbangan
seperti cakupan dan energi penurut, dampak pada kualitas model yang dihasilkan [24].
Langkah berikutnya adalah untuk membangun model pharmacophore dari fitur-fitur umum
ditemukan di antara ligan. Untuk menemukan fitur-fitur umum, ligan selaras, atau tindih dengan
bantuan salah satu dari database Conformer dari ligan yang relevan atau on-the-fly konformasi
Generator [20]. Setelah langkah penyelarasan selesai, model pharmacophore dihasilkan oleh algoritma
pharmacophore penjelasan. Lebih dari satu model keluaran sering dapat diperoleh dari prosedur ini,
dan memilih yang terbaik dari hasil merupakan tugas penting [25]. Hal ini biasanya dibantu oleh
fungsi penilaian yang terkandung dalam perangkat lunak pharmacophore-bangunan. Umumnya, model
dengan skor tertinggi adalah anggota paling representatif dari model keluaran set.
Model terbaik dikenakan proses validasi. Jika mekanisme yang mengikat reseptor-ligan jelas
dipahami, informasi ini dapat dimanfaatkan untuk memvalidasi model pharmacophore, karena model
pharmacophore kadang-kadang dapat mencerminkan struktur 3-D dari situs mengikat, seperti yang
dinyatakan sebelumnya [19]. Jika model pharmacophore konflik dengan mekanisme yang mengikat
ditetapkan sebelumnya, pemodel harus mempertimbangkan menolaknya, atau mencoba untuk
menjelaskan perbedaan antara data yang mengikat didokumentasikan dan model pharmacophore baru
dibangun. Sebuah model pharmacophore harus selalu divalidasi oleh ligan yang tidak termasuk dalam
training set meskipun apakah mekanisme yang mengikat sebelumnya dikenal ada atau tidak. Jika
model pharmacophore tidak bisa lulus validasi ini, harus ditolak dan proses pemodelan Ulasan.

2.2. Aplikasi Model pharmacophore

model pharmacophore sering digunakan dalam proses skrining virtual. Misalnya, Mustata et al.
Novel ditemukan Myc-Max heterodimer pengganggu [26] dengan menggunakan model
pharmacophore dihasilkan menggunakan pengganggu dikenal. Dalam penelitian ini, penulis
melakukan skrining virtual dengan model pharmacophore setelah itu divalidasi dengan menggunakan
non-pelatihan molekul set. Bioassay kemudian dilakukan untuk memeriksa potensi molekul disaring.
Contoh lain dari penggunaan model pharmacophore dalam penemuan obat adalah identifikasi novel
PPAR? agonis parsial oleh Petersen et al. [27]. Para penulis menemukan bahwa agonis penuh di
PPAR? Memiliki efek samping yang tidak diinginkan, seperti penelitian sebelumnya telah
menunjukkan [28], jadi itu adalah prioritas untuk menemukan senyawa baru yang bisa bertindak
agonis parsial di PPAR?. Sebuah model pharmacophore dibangun dari koleksi agonis parsial diketahui,
dan itu divalidasi dengan agonis parsial yang baru ditemukan.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5308

Setelah memeriksa daftar sasaran yang dihasilkan oleh skrining virtual dengan model pharmacophore,
metil oleanonate, turunan dari asam oleanonic, dipilih karena asam oleanonic dapat dengan mudah
diperoleh. Pemurnian dan uji hayati dilakukan setelah potensi untuk bertindak sebagai agonis parsial
dikonfirmasi oleh docking simulasi.
Selain penggunaan yang dijelaskan di atas, model pharmacophore dapat digunakan sebagai filter
untuk mengurangi positif palsu, baik selama preprocessing dari database molekul sebelum
disampaikan kepada prosedur penyaringan lain maya [29], atau untuk menyaring hasil proses skrining
virtual lainnya [30 ].
Contoh dari penggunaan model pharmacophore sebagai preprocessor dapat ditemukan di Chk-1
studi kinase oleh Lyne et al. [29]. Dalam penelitian ini, penulis preprocessed database molekul
menggunakan berat molekul dan batas ikatan rotasi dan 3-D Model pharmacophore yang ditetapkan
pengguna. Ligan yang tersisa kemudian merapat ke situs pengikatan kinase dan dicetak oleh skema
didefinisikan oleh penulis. Potensi molekul yang dihasilkan diuji dalam Chk-1 kinase assay, in vitro
protokol bioassay.
model pharmacophore juga dapat digunakan untuk memproses output dari protokol skrining virtual,
seperti yang ditunjukkan dalam penelitian Peach et al. [30]. Meskipun model pharmacophore dalam
penelitian ini dihasilkan secara manual dari data situs pengikatan reseptor yang diperoleh dari literatur
dan 3-D pencarian struktur database, itu tepat menunjukkan cara di mana model pharmacophore dapat
digunakan sebagai filter. Dalam penelitian ini, penulis mendukung validitas metode mereka dengan
tiga contoh. Pertama, model pharmacophore dibangun dari 3-D reseptor-ligan kompleks dan dari data
literatur. Sebuah simulasi docking dilakukan, dengan semua keluaran diuji oleh model pharmacophore.
Selama proses ini, molekul hanya diakui sebagai hit apakah cocok dengan semua model
pharmacophore dihasilkan. Pendekatan ini dilakukan lebih baik daripada mencetak fungsi yang
disediakan oleh algoritma docking digunakan di sini. Nilai pendekatan ini, berbeda dengan metode
pharmacophore preprocessor, adalah bahwa simulasi docking memakan waktu tidak perlu diulang jika
model pharmacophore kemudian diubah [30].

3. QSAR

QSAR, yang merupakan singkatan dari “kuantitatif hubungan struktur-aktivitas”, adalah metode
yang berhubungan struktur kimia dengan aktivitas biologi atau kimia menggunakan model matematika
[31]. Jika aktivitas satu set ligan dapat ditentukan, model dapat dibangun untuk menggambarkan
hubungan ini. Tidak seperti model pharmacophore, yang mengkode hanya fitur penting dari ligan aktif,
model QSAR memungkinkan seseorang untuk menentukan efek dari properti tertentu pada aktivitas
molekul. Sebagai contoh, model QSAR dapat mengungkapkan properti untuk memiliki yang sangat
negatif, atau alternatif efek positif lemah pada aktivitas ligan. Informasi tersebut tidak tersedia
menggunakan model pharmacophore.
Mengukur struktur dan aktivitas ligan adalah penting dalam proses pemodelan. Struktur kuantifikasi
bukan masalah sepele, karena struktur tidak dapat diwakili oleh nilai belaka. Sebaliknya, satu set
properti, biasanya dikenal sebagai “deskripsi”, dihitung dari struktur dan digunakan untuk mengukur
itu. Dengan menggunakan deskriptor struktur variabel dan aktivitas sebagai independen sebagai
variabel dependen, model dapat dibangun untuk menggambarkan hubungan antara dua [32].
Setelah model QSAR dibangun dan divalidasi, dapat memprediksi aktivitas biologis molekul baru dari sifat struktural
mereka. Sebuah model QSAR juga dapat menyaring molekul yang berpotensi aktif dari
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5309

Database, seperti yang dijelaskan dalam bagian pada aplikasi teknik. Karena model QSAR dapat
menggabungkan berbagai variabel yang berbeda, baik itu fisik, kimia atau biologi, juga dapat
dimanfaatkan dalam industri terlepas dari desain obat [33], seperti toksikologi [34], kimia makanan
[35], dan bidang lainnya.

3.1. Membangun Model QSAR

Proses membangun model QSAR dapat diringkas sebagai berikut [36]: Pertama, ligan dan kegiatan
mereka dikumpulkan. Deskriptor dihitung dan dipilih sebelum metode pemodelan matematika dipilih
dan data ligan kemudian digunakan untuk membangun model QSAR. Setelah model selesai, mereka
diuji dengan prosedur validasi internal dan eksternal. Hanya kemudian dapat model QSAR digunakan
dalam aplikasi praktis, seperti memprediksi aktivitas senyawa baru.
Seperti halnya ketika membangun sebuah model pharmacophore, aktif ligan set harus dikumpulkan
dari database molekul atau dari pencarian literatur sebelum pemodelan QSAR dimulai. Proses ini tidak
hanya menuntut koleksi struktur ligan tetapi juga dari kegiatan mereka. Umumnya, IC 50s (konsentrasi
setengah maksimal penghambatan) [37], EC50s (konsentrasi setengah maksimal efektif) [38], dan
Ksayanilai-nilai (penghambatan konstan) [39] yang umum digunakan untuk mengukur aktivitas obat.
Namun, kuantifikasi kegiatan ligan seperti yang digunakan dalam QSAR tidak terbatas pada parameter
farmakokinetik. indeks kegiatan lain juga dapat dimasukkan ke dalam model tergantung pada
fenomena satu keinginan untuk memprediksi. Misalnya, Chen et al. digunakan kornea koefisien
permeabilitas sebagai indeks aktivitas untuk membangun sebuah model yang memprediksi efisiensi
pengiriman obat di berbagai obat tetes mata [40]. Selain verifikasi struktur seperti yang dijelaskan
pada bagian konstruksi model pharmacophore, data aktivitas ligan juga harus diperiksa. Semua data
aktivitas harus datang dari prosedur eksperimental yang sama atau uji, dan lebih disukai jika data
berasal dari laboratorium yang sama, dan bahkan peneliti yang sama [32].
Sebelum model QSAR dapat dibangun, ligan deskriptor struktur harus dipastikan atau dihitung.
Beberapa deskriptor diperoleh langsung dari sumber data atau dihitung menggunakan operasi
aritmatika sederhana memperhitungkan jumlah tertentu atom, molekul panjang rantai, massa molekul,
Dll. Namun, deskriptor lainnya mungkin memerlukan perhitungan yang kompleks, misalnya berbasis
pharmacophore deskriptor [41], deskriptor molekul lapangan, yang berasal dari interaksi probe dan
molekul dan digunakan dalam CoMFA dan CoMSIA [42,43], dan deskriptor spektral berasal dari
spektrum IR dari ligan [44]. Adalah penting bahwa penjelas terkait dengan aktivitas biologi atau kimia
yang model akan digunakan untuk memprediksi [45]. Dengan kata lain, jika keterangan tidak
berhubungan dengan aktivitas,
Setelah indeks aktivitas (variabel dependen) dan deskriptor (variabel independen) disusun untuk
setiap ligan, metode pemilihan variabel dan metode pemodelan dapat dipilih, dan model dibangun.
Proses seleksi harus menghindari deskriptor berlebihan, dan kemudian model yang dibangun dengan
menggunakan deskriptor yang dipilih [46]. Jika dua deskriptor mewakili parameter biologi atau kimia
yang mirip, salah satu dari mereka harus diabaikan. Dalam rangka untuk memilih deskriptor, algoritma
genetika [47,48], analisis prinsip komponen [49], jaringan saraf tiruan [50] dan k-tetangga terdekat [51]
pendekatan semua dapat digunakan. Jika model linier diasumsikan, beberapa metode statistik
konvensional, seperti metode kuadrat terkecil parsial dan regresi linier berganda [16] dapat digunakan.
Jika nonlinear sebuah
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5310

Model lebih disukai di sisi lain, metode pembelajaran mesin seperti jaringan saraf tiruan [52] atau
mesin dukungan vektor [53] dapat diterapkan.
Perbedaan utama antara algoritma QSAR sering digunakan berada di berarti mereka generasi
descriptor. Sebagai contoh, sebagian besar algoritma QSAR, seperti CoMFA [42], CoMSIA [43], koma
[54], dan HypoGen [55], menggunakan model statistik linier mirip dengan mengeksplorasi hubungan
antara aktivitas dan deskriptor, yang dihitung dengan proses yang berbeda. Dalam CoMFA dan
CoMSIA, molekul pra-blok yang dimasukkan ke kotak, atau kisi. Deskriptor dihitung oleh interaksi
molekul dan probe ditempatkan di setiap persimpangan kisi. Perbedaan antara CoMFA dan CoMSIA
adalah dalam penggunaan probe yang berbeda dan fungsi interaksi-menghitung. Dalam CoMFA, hanya
probe mewakili interaksi sterik dan elektrostatik dapat digunakan. Dalam CoMSIA, probe mewakili
hidrofobik dan hidrogen interaksi obligasi, selain probe CoMFA dapat dipilih. Selain itu, CoMSIA
menggunakan fungsi Gaussian-jenis untuk menghitung interaksi penyelidik-molekul. Dengan
menggunakan seperti fungsi halus, nilai hasil lebih masuk akal daripada fungsi yang digunakan dalam
CoMFA, dan mendefinisikan batas cut-off untuk menghapus nilai-nilai yang tidak valid tidak lagi
diperlukan. Deskriptor digunakan dalam koma dihasilkan dengan menghitung momen spasial dari
molekul. Di sisi lain, nilai fit adalah satu-satunya sumber deskriptor yang digunakan dalam proses
model generasi HypoGen. Nilai fit menggambarkan kebaikan keselarasan antara ligan dan model
pharmacophore dan diperoleh dari model pharmacophore dihasilkan dan dioptimalkan menggunakan
diketahui struktur dan aktivitas data. Dengan menggunakan seperti fungsi halus, nilai hasil lebih masuk
akal daripada fungsi yang digunakan dalam CoMFA, dan mendefinisikan batas cut-off untuk
menghapus nilai-nilai yang tidak valid tidak lagi diperlukan. Deskriptor digunakan dalam koma
dihasilkan dengan menghitung momen spasial dari molekul. Di sisi lain, nilai fit adalah satu-satunya
sumber deskriptor yang digunakan dalam proses model generasi HypoGen. Nilai fit menggambarkan
kebaikan keselarasan antara ligan dan model pharmacophore dan diperoleh dari model pharmacophore
dihasilkan dan dioptimalkan menggunakan diketahui struktur dan aktivitas data. Dengan menggunakan
seperti fungsi halus, nilai hasil lebih masuk akal daripada fungsi yang digunakan dalam CoMFA, dan
mendefinisikan batas cut-off untuk menghapus nilai-nilai yang tidak valid tidak lagi diperlukan.
Deskriptor digunakan dalam koma dihasilkan dengan menghitung momen spasial dari molekul. Di sisi
lain, nilai fit adalah satu-satunya sumber deskriptor yang digunakan dalam proses model generasi
HypoGen. Nilai fit menggambarkan kebaikan keselarasan antara ligan dan model pharmacophore dan
diperoleh dari model pharmacophore dihasilkan dan dioptimalkan menggunakan diketahui struktur dan
aktivitas data. nilai fit adalah satu-satunya sumber deskriptor yang digunakan dalam proses model
generasi HypoGen. Nilai fit menggambarkan kebaikan keselarasan antara ligan dan model
pharmacophore dan diperoleh dari model pharmacophore dihasilkan dan dioptimalkan menggunakan
diketahui struktur dan aktivitas data. nilai fit adalah satu-satunya sumber deskriptor yang digunakan
dalam proses model generasi HypoGen. Nilai fit menggambarkan kebaikan keselarasan antara ligan
dan model pharmacophore dan diperoleh dari model pharmacophore dihasilkan dan dioptimalkan
menggunakan diketahui struktur dan aktivitas data.
Model kemudian harus divalidasi sebelum dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas. Ada
beberapa metode yang populer digunakan untuk memvalidasi model QSAR [56], termasuk pendekatan
validasi internal yang (seperti “meninggalkan satu-out” atau “meninggalkan-n-out” metode validasi
silang [57]), dan pendekatan validasi eksternal . Dalam lintas validasi, satu (leave-satu-out) atau lebih
(meninggalkan-n-out) ligan dari training set dikecualikan. Data dikecualikan diprediksi oleh model
dibangun dengan data training set berkurang. Langkah-langkah ini diulang sampai semua data telah
dikeluarkan dan diprediksi, dan kekuatan model ditentukan oleh ketepatan prediksi [57]. validasi
eksternal adalah metode banyak digunakan, dan dianggap penting dalam pipa bangunan QSAR [58].
Dalam validasi eksternal, kemampuan model diuji menggunakan data yang tidak termasuk dalam
training set, berbeda dengan validasi internal, yang memanfaatkan data yang diambil dari training set
untuk memvalidasi model [59]. Dalam sebagian besar studi, baik validasi internal dan eksternal
dilakukan untuk menjamin kehandalan dari model (lihat berikut ayat “Aplikasi QSAR”). Setelah
model telah lulus tes ini validasi yang ketat, dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas molekul
baru.

3.2. Aplikasi dari QSAR

Seperti dibahas sebelumnya, QSAR banyak digunakan saat model prediktif diperlukan. Dalam
karya De Melo, PC (komponen utama) -SAR model yang dikembangkan untuk memprediksi jika
molekul aktif, dan PLS (partial least squares) -QSAR model yang dikembangkan untuk memprediksi
tingkat aktivitas senyawa aktif [ 37]. Penulis divalidasi model QSAR mempekerjakan baik internal
(yang “meninggalkan-n-out” Metode) dan pendekatan validasi eksternal. Dari dua model, penulis
menemukan beberapa sifat kimia penting yang berkontribusi pada aktivitas molekul.
Contoh lain dari jenis metode adalah analisis QSAR inhibitor CCR2, oleh Saghaie et al. [60]. CCR2
adalah kemokin G-protein coupled receptor penting dalam inflamasi tertentu
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5311

gangguan. Dalam penelitian ini, penulis menggunakan algoritma genetika untuk memilih deskriptor
kunci, dan kemudian dibangun model QSAR menggunakan pendekatan regresi linier berganda
bertahap. Model ini divalidasi sesuai dengan literatur [58] baik secara internal (menggunakan
“meninggalkan satu-out” dan metode “meninggalkan lima-out”) dan eksternal. Namun, tidak ada data
bioassay diberikan dalam penelitian ini.
Dalam penelitian yang dilakukan oleh Obiol-Pardo et al. [61], dua model QSAR dimasukkan ke
dalam sistem simulasi multiskala yang dirancang untuk memprediksi cardiotoxicity diinduksi obat
oleh interaksi molekul obat dengan dua saluran kalium, hERG dan KCNQ1. Pertama, simulasi docking
dieksekusi untuk menentukan konformasi aktif dari ligan. model QSAR, yang digunakan deskriptor
berbasis lapangan, dibangun untuk setiap saluran kalium dengan metode kuadrat terkecil parsial.
Model QSAR yang divalidasi secara internal (dengan metode “meninggalkan-satu-out”) dan eksternal
setelah konstruksi model. IC50nilai untuk obat yang bekerja pada hERG dan KCNQ1 diprediksi oleh
model QSAR digunakan sebagai masukan untuk dua model sebelumnya dipelajari, yang bisa
memprediksi tindakan potensial durasi dan pseudo-EKG (untuk ekstraksi interval QT) masing-masing.
aritmia yang diinduksi obat dilaporkan mempengaruhi interval QT dan potensi durasi tindakan.
Dengan menggunakan model yang multiskala ini, cardiotoxicity dari obat baru dinilai tanpa
menggunakan in vitro atau di tes vivo.

4. pharmacophore Model ATP synthase Beta Subunit-Binding Ligan

Dalam penelitian kami sebelumnya, ATP sintase ditemukan untuk over-diekspresikan pada
membran sel dari sel kanker payudara [62]. Aurovertin B, yang mengikat subunit beta dari ATP sintase,
juga ditemukan menjadi obat nilai potensial dalam terapi target kanker payudara [62]. Namun, karena
kompleksitas struktural aurovertin B, yang membuatnya menjadi senyawa sulit untuk mensintesis,
telah menjadi penting untuk merancang obat baru untuk menargetkan ATP sintase untuk digunakan
dalam penelitian kanker. Untuk mencapai tujuan ini, tulang punggung umum, substruktur bantalan
kelompok fungsional yang diperlukan dari ligan, harus disimpulkan. Meskipun backbone bersama
mungkin ditemukan oleh menyelaraskan semua molekul, kelompok penting mungkin tidak
disimpulkan dari sebuah keselarasan tersebut. Tulang punggung dan kelompok fungsional yang
penting keduanya penting untuk desain sebuah inhibitor baru. Untuk alasan ini, model pharmacophore
dibangun untuk menentukan kelompok fungsional umum. Setelah kelompok fungsional yang relevan
diidentifikasi, struktur tulang punggung bersama dapat disimpulkan dari struktur asli dengan
menghilangkan cabang yang tidak mengandung gugus fungsional diperlukan jika molekul dapat
nyenyak sejalan dengan pharmacophore dan satu sama lain.
Data yang berkaitan dengan ligan dikenal dari ATP synthase beta subunit yang diambil dari pubchem [63] database
dengan query dengan nama-nama mereka ditemukan pada literatur [64], dengan pengecualian dari peptida enterostatin
dan bathophenanthroline-logam kelat (lihat Gambar 1) . Kedua molekul yang membuat sketsa manual dan diperiksa
dengan cermat menggunakan paket Penemuan Studio. Ligan dipisahkan menjadi dua kelompok, kelompok 1 (G1) dan
Kelompok 2 (G2), menurut mengikat lokasi situs mereka seperti yang dijelaskan dalam literatur [64]. Senyawa-senyawa G2
diketahui mengikat ke situs yang sama pada ATP synthase beta subunit, sedangkan molekul G1 diketahui mengikat ATP
synthase beta subunit, meskipun lokasi yang tepat dari situs mengikat mereka (s) tidak jelas: molekul dalam kelompok ini
dapat mengikat ke lokasi yang berbeda dari ATP synthase beta subunit.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5312

untuk beberapa molekul tidak dapat diperoleh, kami memutuskan untuk menghasilkan model
pharmacophore fitur umum bukan model pharmacophore 3-D QSAR.

Gambar 1. ATP ligan subunit synthase beta yang digunakan dalam proses pemodelan
pharmacophore. Struktur, nama, dan ID basis data Compound pubchem terdaftar.
* kelat Bathophenanthroline-logam dibangun dari bathophenanthroline dan besi besi
dalam rasio 1: 1 dan 3: 1, tapi Conformer tidak dapat dihasilkan (sebagaimana tercantum
dalam paragraf berikut). Sejak generasi Conformer dari chelate gagal, itu tidak termasuk
dalam training set ketika membangun model pharmacophore.

model fitur pharmacophore umum untuk masing-masing kelompok dibangun menggunakan

algoritma HipHop [65] setelah penurut yang dihasilkan menggunakan “BEST” algoritma [66]. Semua
algoritma termasuk dalam Discovery Studio paket (versi 2.1) dari Accelrys.
Model pharmacophore terbaik dari G1 set, sebagaimana ditentukan oleh skor peringkat yang dihasilkan oleh algoritma
HipHop, ditunjukkan pada Gambar 2. Seperti dijelaskan pada pembahasan sebelumnya, karena molekul-molekul dalam G1
tidak berbagi situs pengikatan umum pada ATP sintase beta subunit , mereka tidak boleh digunakan sebagai set pelatihan
ketika membangun model pharmacophore. Namun, kami ingin menunjukkan bahwa model pharmacophore dapat
dibangun oleh perangkat lunak pharmacophore elucidating bahkan jika training set tidak bisa memenuhi kriteria yang
dibahas di atas. kelat Bathophenanthroline-logam tidak hadir dalam keselarasan hasil akhir. Konformasi Generator tidak
bisa menghasilkan penurut untuk campuran kelat, sehingga chelate itu secara otomatis dikeluarkan dari training set
masukan. Terlepas dari kenyataan bahwa
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5313

molekul G1 tidak dikenal memiliki tempat pengikatan umum, model pharmacophore bisa dihasilkan
oleh HipHop, yang merupakan temuan yang tak terduga. Ligan mungkin berbagi situs mengikat yang
sama pada ATP synthase beta subunit karena mereka berbagi beberapa fitur kimia, seperti yang
ditunjukkan oleh model yang pharmacophore yang dihasilkan; Studi struktural lebih lanjut dari ATP
synthase yang diperlukan untuk mengungkapkan situs pengikatan (s) ligan ini. Namun demikian,
peneliti harus memikul tanggung jawab untuk memeriksa karakteristik mengikat ligan, seperti yang
dijelaskan di bagian sebelumnya; jika model pharmacophore yang berdiri sebuah kesempatan yang
tinggi menjadi tidak berarti dapat dihasilkan, seperti yang ditunjukkan oleh model pharmacophore
disajikan di sini.

Gambar 2. Model pharmacophore dihasilkan dari molekul G1 set. Meninggalkan panel:

Model pharmacophore dan ligan selaras; panel kanan: Model pharmacophore saja; Hijau
menunjukkan fitur hidrogen akseptor ikatan; Cyan, fitur hidrofobik. Arah akseptor ikatan
hidrogen (ditunjukkan dengan panah) menunjukkan keselarasan optimal dari fitur.

Model pharmacophore terbaik dari G2 set, sebagaimana ditentukan oleh skor peringkat yang dihasilkan oleh algoritma
HipHop, ditunjukkan pada Gambar 3. Seperti yang diperkirakan, molekul G2 yang selaras lebih baik dari molekul G1. Tiga
molekul yang sama, aurovertin B, aurovertin D, dan asteltoxin, berada dalam kelompok ini. Selain itu, resveratrol dan
piceatannol dua molekul yang sangat mirip. Namun, dapat dilihat dengan jelas bahwa molekul G2 dapat dipisahkan
menjadi dua set dengan menempatkan resveratrol dan piceatannol bersama menjadi satu kelompok, dan menempatkan
molekul yang tersisa ke yang lain. Meskipun tindakan ini dapat mempengaruhi Model pharmacophore yang dihasilkan,
hasil menanggung sebagian kemiripan dengan hasil simulasi docking dilakukan dalam penelitian kami sebelumnya [62]:
Fitur donor ikatan hidrogen dapat dipetakan ke residu Lue342, dan fitur akseptor ikatan hidrogen dapat dipetakan ke
residu Lys382, Arg412 dari ATP synthase beta subunit. Observasi ini tidak melampaui apa yang kami harapkan untuk
mencapai, karena model pharmacophore 3-D dapat mencerminkan susunan residu kunci dari situs pengikatan [19].
Namun, setelah pemeriksaan hati-hati, vektor fitur model yang pharmacophore menunjukkan arah ikatan hidrogen yang
berbeda dari simulasi docking sebelumnya, dan pose interaksi yang berbeda juga. Selain itu, nilai fit (tidak ditampilkan)
dari aurovertin B tidak setinggi yang diharapkan. Seperti dalam penelitian kami sebelumnya, aktivitas aurovertin B secara
signifikan lebih tinggi dari resveratrol dan piceatannol [62]. Selanjutnya, keselarasan akurat dari dua Observasi ini tidak
melampaui apa yang kami harapkan untuk mencapai, karena model pharmacophore 3-D dapat mencerminkan susunan
residu kunci dari situs pengikatan [19]. Namun, setelah pemeriksaan hati-hati, vektor fitur model yang pharmacophore
menunjukkan arah ikatan hidrogen yang berbeda dari simulasi docking sebelumnya, dan pose interaksi yang berbeda juga.
Selain itu, nilai fit (tidak ditampilkan) dari aurovertin B tidak setinggi yang diharapkan. Seperti dalam penelitian kami
sebelumnya, aktivitas aurovertin B secara signifikan lebih tinggi dari resveratrol dan piceatannol [62]. Selanjutnya,
keselarasan akurat dari dua Observasi ini tidak melampaui apa yang kami harapkan untuk mencapai, karena model
pharmacophore 3-D dapat mencerminkan susunan residu kunci dari situs pengikatan [19]. Namun, setelah pemeriksaan
hati-hati, vektor fitur model yang pharmacophore menunjukkan arah ikatan hidrogen yang berbeda dari simulasi docking
sebelumnya, dan pose interaksi yang berbeda juga. Selain itu, nilai fit (tidak ditampilkan) dari aurovertin B tidak setinggi
yang diharapkan. Seperti dalam penelitian kami sebelumnya, aktivitas aurovertin B secara signifikan lebih tinggi dari
resveratrol dan piceatannol [62]. Selanjutnya, keselarasan akurat dari dua vektor fitur model yang pharmacophore
menunjukkan arah ikatan hidrogen yang berbeda dari simulasi docking sebelumnya, dan pose interaksi yang berbeda juga.
Selain itu, nilai fit (tidak ditampilkan) dari aurovertin B tidak setinggi yang diharapkan. Seperti dalam penelitian kami
sebelumnya, aktivitas aurovertin B secara signifikan lebih tinggi dari resveratrol dan piceatannol [62]. Selanjutnya,
keselarasan akurat dari dua vektor fitur model yang pharmacophore menunjukkan arah ikatan hidrogen yang berbeda dari
simulasi docking sebelumnya, dan pose interaksi yang berbeda juga. Selain itu, nilai fit (tidak ditampilkan) dari aurovertin
B tidak setinggi yang diharapkan. Seperti dalam penelitian kami sebelumnya, aktivitas aurovertin B secara signifikan lebih
tinggi dari resveratrol dan piceatannol [62]. Selanjutnya, keselarasan akurat dari dua
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5314

aurovertins dan asteltoxin diharapkan karena kesamaan struktural mereka, tetapi tidak ditemukan pada
hasil kami. Walaupun model pharmacophore ini dapat mencerminkan modus mengikat ditemukan
dalam penelitian kami sebelumnya, model ini tidak divalidasi secara eksperimental. Kami menyajikan
model di sini untuk demonstrasi dari proses pemodelan pharmacophore. Satu harus melakukan validasi
sebelum menggunakan model yang pharmacophore ini dalam penelitian mereka.

Gambar 3. Model pharmacophore dihasilkan dari molekul G2. Panel kiri: model
pharmacophore dan ligan selaras; panel kanan: Model pharmacophore saja; Hijau
menunjukkan fitur hidrogen akseptor ikatan; Ungu, fitur donor ikatan hidrogen. Arah
akseptor ikatan hidrogen dan ikatan hidrogen donor (ditunjukkan dengan panah)
menunjukkan keselarasan optimal dari fitur.

5. Kesimpulan

QSAR dan pharmacophore model dua teknik yang digunakan secara luas dalam proses desain obat rasional. Dalam
ulasan ini, dasar-dasar pharmacophore dan teknik QSAR diperkenalkan, dan proses pemodelan dasar untuk kedua
metode, bersama dengan beberapa perangkap mungkin, dibahas. Setelah konsep dasar dari dua metode tertutup,
beberapa penelitian menggunakan setiap teknik dieksplorasi. model pharmacophore sebelumnya tidak dipublikasikan
dihasilkan dari berbagai ATP synthase beta ligan subunit juga digunakan untuk menunjukkan alur kerja dari proses
pemodelan pharmacophore. Hal ini penting untuk mengetahui dasar-dasar dan perangkap teknik desain obat dibantu
komputer tersebut. Pengetahuan tentang teknik tersebut dapat membantu para peneliti dalam memilih teknik terbaik
untuk tujuan mereka diberikan. Namun, hasilnya mungkin masih rawan kesalahan, terutama bila ada perselisihan antara
input dan asumsi dari teknik yang dipilih. Hal ini juga penting untuk diingat bahwa hasil yang lebih baik dapat dihasilkan
dengan menggabungkan QSAR dan pharmacophore model dengan metode desain obat lain, seperti yang ditunjukkan
pada contoh bagian dari tinjauan ini.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5315

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh Program Penelitian Nasional Genom Medicine, Sains Dewan Nasional
Taiwan (NSC 100-3112 B-002-002-, NSC 99-2621-B-002-005-MY3), dan Taiwan Universitas Frontier
Nasional dan Inovatif Program Penelitian.

Referensi

1. Sneader, W. Penemuan Obat: Sebuah Sejarah; John Wiley & Sons, Ltd .: Chichester, UK, 2005.
2. Penemuan Drews, J. Obat: perspektif sejarah. Ilmu 2000, 287, 1960-1964.
3. Butcher, EC; Berg, EL; Kunkel, EJ Sistem biologi dalam penemuan obat. Nat. Biotechnol. 2004,
22, 1253-1259.
4. Chen, YP; Chen, F. Mengidentifikasi target untuk penemuan obat menggunakan bioinformatika.
Ahli Opin. Ther. Targetkan 2008, 12, 383-389.
5. Engel, gambaran T. Dasar chemoinformatics. J. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 2267-2277.
6. Bulan, JB; desain Howe, WJ Komputer molekul bioaktif: sebuah metode untuk berbasis reseptor-
de novo desain ligan. Protein tahun 1991, 11, 314-328.
7. Sleno, L .; Emili, metode A. proteomik untuk penemuan sasaran obat. Curr. Opin. Chem. Biol.
2008, 12, 46-54.
8. Cavasotto, CN; Phatak, pemodelan SS Homologi dalam penemuan obat: tren saat ini dan aplikasi.
Obat Discov. Hari ini 2009, 14, 676-683.
9. Ivanov, AS; Veselovsky, AV; Dubanov, AV; platform pengembangan Skvortsov, VS
Bioinformatika: dari gen untuk memimpin senyawa. Metode Mol. Biol. 2006, 316, 389-431.
10. Chen, Z .; Li, HL; Zhang, QJ; Bao, XG; Yu, KQ; Luo, XM; Zhu, WL; Jiang, HL pharmacophore
berbasis screening maya vs skrining virtual berbasis docking: perbandingan patokan terhadap
delapan target. Acta. Pharmacol. Dosa. 2009, 30, 1694-1708.
11. Wang, Y .; Shaikh, SA; Tajkhorshid, E. Menjelajahi jalur difusi transmembran dengan dinamika
molekul. Fisiologi 2010, 25, 142-154
12. Bemporad, D .; Luttmann, C .; Essex, JW Perilaku zat terlarut kecil dan obat-obatan besar dalam
lipid bilayer dari simulasi komputer. Biochim. Biophys. Acta 2005, 1718, 1-21.
13. Tintori, C .; Manetti, F .; Botta, model M. Pharmacophoric dan 3D QSAR studi tentang ligan
reseptor adenosin. Curr. Teratas. Med. Chem. 2010, 10, 1019-1035.
14. Vogt, M .; Bajorath, J. Memprediksi kinerja kesamaan sidik jari pencarian. Metode Mol. Biol.
2011, 672, 159-173.
15. Langer, T .; Hoffmann, RD Virtual skrining: alat yang efektif untuk penemuan struktur
memimpin? Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 509-527.
16. Scior, T .; Medina-Franco, JL; Apakah, QT; Martínez-Mayorga, K .; Yunes Rojas, JA; Bernard, P.
Bagaimana mengenali dan perangkap solusi dalam studi QSAR: tinjauan kritis. Curr. Med. Chem.
2009, 16, 4297-4313.
17. Ehrlich, P. Ueber den jetzigen Berdiri der chemotherapie. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42, 17-47.
18. van Drie, JH pharmacophore penemuan-pelajaran. Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1649-1664.
19. Wolber, G .; Seidel, T .; Bendix, F .; Langer, T. Molekul-pharmacophore superpositioning dan
pencocokan pola dalam desain obat komputasi. Obat Discov. Hari ini 2008, 13, 23-19.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5316

20. pemodelan Yang, SY pharmacophore dan aplikasi dalam penemuan obat: tantangan dan kemajuan
terbaru. Obat Discov. Hari ini 2010, 15, 444-450.
21. Kubinyi, Cerita H. Sukses dari Computer-Aided Design. Aplikasi Komputer dalam Penelitian dan
Pengembangan Farmasi; Ekins, S., Wang, B., Eds .; Wiley-Interscience: Hoboken, NJ, USA,
2006; pp. 377-424.
22. McNaught, AD; Wilkinson, A. Compendium Kimia Terminologi-IUPAC Rekomendasi, 2nd ed .;
Blackwell Sains: Hoboken, NJ, USA, 1997.
23. Rankovic, Z .; Morphy, R. Pendekatan Lead Generation di Penemuan Obat; John Wiley & Sons,
Inc .: Hoboken, NJ, USA, 2011; pp. 86-90.
24. Chen, IJ; Foloppe, N. Apakah konformasi pengambilan sampel molekul obat-seperti masalah
diselesaikan? Obat Dev. Res. 2011, 72, 85-94.
25. Guner, OF Sejarah dan evolusi dari konsep pharmacophore dalam desain obat dibantu komputer.
Curr. Teratas. Med. Chem. 2002, 2, 1321-1332.
26. Mustata, G .; Follis, AV; Hammoudeh, DI; Metallo, SJ; Wang, H .; Prochownik, EV; Lazo, JS;
Bahar, I. Penemuan novel pengganggu heterodimer Myc-Max dengan model pharmacophore tiga
dimensi. J. Med. Chem. 2009, 52, 1247-1250.
27. Petersen, RK; Christensen, KB; Assimopoulou, AN; Frette, X .; Papageorgiou, VP; Kristiansen, K
.; Kouskoumvekaki, I. pharmacophore-driven identifikasi agonis PPAR? Dari sumber alami. J.
Comput. Dibantu Mol. Des. 2011, 25, 107-116.
28. Barroso, saya .; Gurnell, M .; Crowley, VE; Agostini, M .; Schwabe, JW; Soos, MA; Maslen, GL;
Williams, TD; Lewis, H .; Schafer, AJ dominan mutasi negatif dalam PPAR? Manusia yang
berhubungan dengan resistensi insulin yang berat, diabetes mellitus dan hipertensi. Nature 1999,
402, 880-883.
29. Lyne, PD; Kenny, PW; Cosgrove, DA; Deng, C .; Zabludoff, S .; Wendoloski, JJ; Ashwell, S.
Identifikasi senyawa dengan nanomolar mengikat afinitas untuk pemeriksaan kinase-1
menggunakan skrining virtual berbasis pengetahuan. J. Med. Chem. 2004, 47, 1962-1968.
30. Peach, ML; Nicklaus, MC Menggabungkan docking dengan penyaringan pharmacophore untuk
skrining maya ditingkatkan. J. Cheminform. 2009, 1, 6: 1-6: 15.
31. Esposito, EX; Hopfinger, AJ; Madura, JD Metode untuk menerapkan struktur-aktivitas hubungan
paradigma kuantitatif. Metode. Mol. Biol. 2004, 275, 131-214.
32. Perkins, R .; Fang, H .; Tong, W .; Welsh, WJ metode hubungan kuantitatif struktur-aktivitas:
perspektif tentang penemuan obat dan toksikologi. Mengepung. Toxicol. Chem. 2003, 22, 1666-
1679.
33. Du, QS; Huang, RB; Chou, KC kemajuan terbaru dalam QSAR dan aplikasi mereka dalam
memprediksi kegiatan molekul kimia, peptida dan protein untuk desain obat. Curr. Protein Pept.
Sci. 2008, 9, 248-260.
34. Bradbury, SP hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan penilaian risiko ekologi: gambaran
penelitian toksikologi air prediktif. Toxicol. Lett. 1995, 79, 229-237.
35. Martinez-Mayorga, K .; Medina-Franco, JL chemoinformatics-aplikasi dalam kimia makanan.
Adv. Makanan. Nutr. Res. 2009, 58, 33-56.
36. Myint, KZ; Xie, XQ kemajuan terbaru dalam QSAR berdasarkan fragmen-dan metode QSAR
multi-dimensi. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 3846-3866.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5317

37. De Melo, EB multivariat SAR / QSAR derivatif 3-aril-4-hydroxyquinolin-2 (1H) -satu sebagai
tipe I Asam Lemak synthase (FAS) inhibitor. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5817-5826.
38. Zhou, T .; Shi, Q .; Chen, CH; Zhu, H .; Huang, L .; Ho, P .; Lee, KH Anti-AIDS agen 79. Desain,
sintesis, pemodelan molekul dan struktur-aktivitas hubungan novel dicamphanoyl-2' , 2'-
dimethyldihydropyranochromone (DCP) analog agen anti-HIV sebagai ampuh. Bioorg. Med.
Chem. 2010, 18, 6678-6689.
39. Karolidis, DA; Agatonovic-Kustrin, S .; Morton, DW Artificial neural network (ANN) pemodelan
berbasis D1 dan D2 seperti seperti afinitas reseptor dopamin dan selektivitas. Med. Chem. 2010, 6,
259-270.
40. Chen, C .; Yang, model J. MI-QSAR untuk prediksi permeabilitas kornea senyawa organik. Acta
Pharmacol. Dosa. 2006, 27, 193-204.
41. Tropsha, A .; Zheng, W. Identifikasi pharmacophores descriptor menggunakan variabel QSAR
seleksi: aplikasi untuk pertambangan basis data. Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 599-612.
42. Cramer, RD, III; Patterson, DE; D. Bunce, JD Perbandingan analisis lapangan molekul (CoMFA).
1. Pengaruh bentuk pada pengikatan steroid untuk protein pembawa. Selai. Chem. Soc. 1988, 110,
5959-5967.
43. Klebe, G .; Abraham, U .; Mietzner, T. Molekuler indeks kesamaan dalam analisis komparatif
(CoMSIA) dari molekul obat untuk mengkorelasikan dan memprediksi aktivitas biologis mereka.
J. Med. Chem. 1994, 37, 4130-4146.
44. Turner, DB; Willett, P. The EVA spektral descriptor. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 367-375.
45. Katritzky, AR; Gordeeva, EV indeks topologi Tradisional vs elektronik, geometris, dan
dikombinasikan deskriptor molekul dalam penelitian QSAR / QSPR. J. Chem. Inf. Comput. Sci.
1993, 33, 835-857.
46. Whitley, DC; Ford, MG; Livingstone, DJ Unsupervised maju pemilihan: metode untuk
menghilangkan variabel berlebihan. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40, 1160-1168.
47. Chen, H .; Zhou, J .; Xie, G. parm: algoritma berevolusi genetik untuk memprediksi bioaktivitas.
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 243-250.
48. Rogers, D .; Hopfinger, AJ Penerapan fungsi genetik pendekatan untuk hubungan struktur-
aktivitas kuantitatif dan hubungan struktur-properti kuantitatif. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994,
34, 854-866.
49. Xue, L .; Godden, JW; Bajorath, J. Evaluasi deskriptor dan mini-sidik jari untuk identifikasi
molekul dengan aktivitas yang sama. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40, 1227-1234.
50. Wikel, JH; Dow, ER Penggunaan jaringan saraf untuk seleksi variabel dalam QSAR. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1993, 3, 645-651.
51. Itskowitz, P .; Tropsha, A. k tetangga terdekat QSAR modeling sebagai masalah variational: teori
dan aplikasi. J. Chem. Inf. Model. 2005, 45, 777-785.
52. Jain, AN; Koile, K .; Chapman, D. Kompas: Memprediksi aktivitas biologis dari sifat permukaan
molekul. perbandingan kinerja pada patokan steroid. J. Med. Chem. 1994, 37, 2315-2327.
53. Shahlaei, M .; Fassihi, A .; Saghaie, L. Aplikasi PC-ANN dan PC-LS-SVM di QSAR senyawa
antagonis CCR1: studi banding. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 1572-1582.
Int. J. Mol. Sci.2011, 12 5318

54. Silverman, BD; Platt, DE Perbandingan analisis molekuler saat (koma): 3D-QSAR tanpa
superposisi molekul. J. Med. Chem. 1996, 39, 2129-2140.
55. Kurogi, Y .; Guner, OF pemodelan pharmacophore dan basis data tiga-dimensi mencari desain
obat menggunakan katalis. Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1035-1055.
56. Verma, J .; Khedkar, VM; Coutinho, EC 3D-QSAR dalam obat desain-review. Curr. Teratas. Med.
Chem. 2010, 10, 95-115.
57. Cramer, RD, III; Bunce, JD; Patterson, DE; Frank, IE Crossvalidation, bootstrap, dan kuadrat
terkecil parsial dibandingkan dengan regresi berganda dalam studi QSAR konvensional. Bergalah.
Struct.-Undang. Relat. 1988, 7, 18-25.
58. Tropsha, A .; Gramatica, P .; Gombar, VK Pentingnya menjadi sungguh-sungguh: validasi adalah
penting mutlak bagi keberhasilan penerapan dan interpretasi dari model QSPR. QSAR Sisir. Sci.
2003, 22, 69-77.
59. CONSONNI, V .; Ballabio, D .; Todeschini, R. Komentar pada definisi parameter Q2 untuk
QSAR validasi. J. Chem. Inf. Model. 2009, 49, 1669-1678.
60. Saghaie, L .; Shahlaei, M .; Fassihi, A .; Madadkar-Sobhani, A .; Gholivand, MB; Pourhossein,
analisis A. QSAR untuk beberapa Pyrazole diaril tersubstitusi sebagai CCR2 inhibitor oleh GA-
bertahap MLR. Chem. Biol. Obat. Des. 2011, 77, 75-85.
61. Obiol-Pardo, C .; Gomis-Tena, J .; Sanz, F .; Saiz, J .; Pastor, M. Sebuah sistem simulasi
multiskala untuk prediksi cardiotoxicity diinduksi obat. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 483-492.
62. Huang, TC; Chang, HY; Hsu, CH; Kuo, WH; Chang, KJ; Juan, HF Target terapi untuk karsinoma
payudara oleh ATP sintase inhibitor aurovertin BJ Proteome Res. 2008, 7, 1433-1444.
63. Sayers, EW; Barrett, T .; Benson, DA; Bolton, E .; Bryant, SH; Canese, K .; Chetvernin, V .;
Gereja, DM; Dicuccio, M .; Federhen, S .; et al. sumber daya database pusat nasional untuk
informasi bioteknologi. Asam Nukleat Res. 2010, 38, D5-D16.
64. Hong, S .; Pedersen, PL ATP synthase dan tindakan inhibitor digunakan untuk mempelajari peran
dalam kesehatan manusia, penyakit, dan bidang ilmiah lainnya. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008,
72, 590-641.
65. Barnum, D .; Greene, J .; Smellie, A .; Sprague, P. Identifikasi konfigurasi fungsional umum di
antara molekul. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 563-571.
66. Smellie, A .; Teig, SL; Towbin, P. Poling: mempromosikan variasi konformasi. J. Comp. Chem.
1995, 16, 171-187.

© 2011 oleh penulis; lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka
didistribusikan di bawah persyaratan dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution
(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).