Early Surgery Dibandingkan Pengobatan Konservatif Dini Pada

Pasien Dengan Hematoma Intraserebral Supratentorial Spontan

Dalam International Surgical Trial In Intracerebral Haemorrhage
(STICH): Uji Coba Secara Acak

Latar Belakang Morbiditas dan mortalitas tertinggi dari semua stroke masih
dipegang oleh perdarahan intraserebral supratentorial spontan,dimana kasus ini
menyumbangkan 20% dari keseluruhan defisit neurologis mendadak terkait
stroke. Peran operasi masih diperdebatkan sehingga dilakukan uji coba acak
prospektif untuk membandingkan early surgery dengan pengobatan konservatif
dini untuk pasien dengan perdarahan intraserebral.

Metode Desain yang digunakan adalah percobaan kelompok paralel. Sampel

terbagi atas dua kelompok, yaitu kelompok yang menjalani evakuasi hematoma
serta mendapatkan perawatan medis, dan kelompok yang mendapatkan terapi
konservatif, meskipun kemudian evakuasi diizinkan jika diperlukan. Untuk
pengukuran hasil primer, delapan kategori Glasgow Outcome Scale digunakan
dan diperoleh dari kuesioner yang dikirim langsung kepada pasien pada 6 bulan
follow-up. Kelompok hasil dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan status
klinisnya, yaitu kelompok prognosis baik dan buruk Kelompok prognosis yang
baik, didefinisikan sebagai pemulihan yang baik atau cacat sedang pada skala
Glasgow. Untuk kelompok prognosis yang buruk, termasuk tingkat cacat berat
yang lebih tinggi. Analisis dilakukan dengan niat untuk mengobati.

Temuan Sebanyak 1033 pasien dari 83 pusat di 27 negara diacak untuk early
surgery (503) atau pengobatan konservatif dini (530). Setelah 6 bulan, 17 pasien
masih hidup dengan status yang tidak diketahui dan 51 pasien menghilang. Dari
468 pasien yang diacak untuk early surgery, 122 (26%) memiliki hasil yang
menguntungkan dibandingkan dengan 118 (24%) dari 496 yang diacak untuk
pengobatan konservatif dini (OR 0 · 89 [95% CI 0 · 66–1 · 19], p = 0 · 414);
manfaat absolut 2 · 3% (–3 · 2 hingga 7 · 7), manfaat relatif 10% (–13 hingga 33).

1
Interpretasi Early surgery pada pasien dengan perdarahan supratentorial
intraserebral spontan di unit bedah saraf tidak menunjukkan manfaat keseluruhan
bila dibandingkan dengan perawatan konservatif dini.

Pendahuluan
Perdarahan intraserebral supratentorial spontan menunjukkan mortalitas
lebih dari 40% dan mempengaruhi 20 dari 100 000 orang setiap tahun. 1 Sebagian
besar korban selamat namun mengalami kecacatan. Peran perawatan medis dan
bedah masih diperdebatkan. Sebagian besar kontroversi ini berhubungan dengan
penumbra jaringan yang berfungsi secara fungsional di sekitar hematoma.
Penumbra iskemik seperti ini berhubungan dengan edema otak yang berhubungan
dengan adanya trombin.2–6 Penghilangan massa lesi secara simulasi meningkatkan
perfusi jaringan otak di sekitarnya.
Namun, penelitian klinis telah menghasilkan hasil yang bertentangan
mengenai pentingnya penumbra.9,10 Jika penumbra ada pada pasien dengan
perdarahan intraserebral spontan, evakuasi bekuan kemudian dapat
mengembalikan fungsi ke jaringan otak di sekitarnya dan meningkatkan hasil,
tetapi sejauh ini studi pencitraan gagal memberikan bukti konklusif untuk atau
menentang teori ini. Peningkatan tekanan intrakranial dan penurunan tekanan
perfusi serebral telah dikaitkan dengan hasil yang buruk, memberikan dukungan
untuk kemungkinan manfaat dari intervensi bedah dini.
Pada tahun 1961, McKissock dan rekan-rekannya melaporkan uji coba
terkontrol acak prospektif pertama dalam bedah saraf dan menunjukkan bahwa
pengobatan operatif dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk daripada pengobatan
konservatif untuk pasien dengan perdarahan intraserebral supratentorial spontan.
Uji coba itu telah mempengaruhi manajemen penyakit ini selama hampir setengah
abad terakhir. Pada tahun 1989, Auer dan rekan-rekan13 melaporkan hasil yang
berlawanan dalam uji coba pengangkatan perdarahan endoskopi pada 100 pasien.
Pada tahun yang sama, temuan ini dibantah oleh Juvela dan rekan-rekan14 (yang
mendukung pandangan kelompok McKissock) tetapi percobaannya terlalu kecil
untuk mendeteksi efek substansial dari pembedahan.

2
 Sejak ketiga percobaan awal ini, enam percobaan lebih lanjut telah
dilaporkan dan dilakukan meta analisis pada tujuh percobaan pertama. Hasil
menunjukkan tidak ada kesimpulan yang tegas mengenai peran pengobatan secara
operatif.15. Sebuah uji coba baru-baru ini yang menggunakan intrakavity
trombolysis16 tidak menunjukkan manfaat dari operasi, seballiknya pada uji coba
17
aspirasi mekanis yang dipandu CT, tetapi lagi pada sejumlah kecil pasien.
Banyak penelitian non-acak, termasuk penelitian observasional besar terhadap
18
lebih dari 7000 pasien dari Jepang, telah mengidentifikasi kriteria prognosis
yang penting pada pasien dengan perdarahan intraserebral.
Peningkatan teknik bedah, neuroimaging, neuroanaesthesia, dan
pemantauan serta perawatan perioperatif telah membawa hasil yang lebih baik
dari operasi dalam banyak kondisi. Oleh karena itu, uji coba secara acak dari
manajemen pasien dengan perdarahan intraserebral supratentorial spontan
dilakukan tepat waktu. International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage
(STICH) bertujuan untuk menilai apakah evakuasi hematoma dini pada pasien
dengan perdarahan intraserebral supratentorial spontan akan meningkatkan hasil,
dalam hal kematian dan kecacatan, dibandingkan dengan kebijakan pengobatan
konservatif dini. Selain itu, ini bertujuan untuk meningkatkan definisi indikasi
untuk early surgery. STICH dirancang sebagai studi internasional, multisenter,
kelompok paralel.

Metode
Pasien
Pengacakan dimulai pada tahun 1995 di Newcastle, Inggris, dengan dana
awal dari Stroke Association (Inggris). Pada awal tahun 1998, 11 pusat didaftarkan
dan pendanaan lebih lanjut diperoleh dari Medical Research Council (MRC) di
Inggris untuk uji coba multisenter internasional. Pada akhir perekrutan pada bulan
Februari, 2003, 107 pusat didaftarkan pada percobaan dan 1033 pasien telah
direkrut. Protokol percobaan lengkap diterbitkan pada tahun 1999. 19 Setiap pusat
memperoleh persetujuan etis tertulis sesuai dengan pedoman nasional dan lokal
sebelum memenuhi syarat untuk bergabung dengan penelitian, dan mencatat

3
persetujuan untuk partisipasi sebagaimana diharuskan oleh prosedur lokal. Pasien
memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka memiliki bukti CT dari perdarahan
intraserebral supratentorial spontan yang muncul dalam waktu 72 jam dan jika ahli
bedah saraf yang bertanggung jawab tidak yakin tentang manfaat dari kedua
perawatan (prinsip ketidakpastian klinis). Pedoman studi merekomendasikan bahwa
pasien yang memenuhi syarat harus memiliki diameter hematoma minimal 2 cm dan
GCS lima atau lebih.
Pasien tidak memenuhi syarat jika: perdarahan mungkin disebabkan oleh
aneurisma atau malformasi arteriovenosa yang terbukti secara angiografi;
perdarahan itu sekunder akibat tumor atau trauma; pasien mengalami perdarahan
serebelum atau perpanjangan perdarahan supratentorial ke batang otak; pasien
mengalami kecacatan fisik atau mental berat yang sudah ada sebelumnya atau
komorbiditas berat yang mungkin mengganggu penilaian hasil; operasi tidak dapat
dilakukan dalam 24 jam pengacakan.
Informed consent berdasarkan kriteria yang ditetapkan oleh komite etika
penelitian lokal di setiap pusat harus diperoleh secara tertulis sebelum pengacakan.
Jika persetujuan tidak dapat diperoleh karena pasien dalam keadaan koma, bingung,
atau dysphasic, persetujuan diperoleh dari kerabat (jika ini dianggap oleh komite
etika lokal sebagai alternatif yang dapat diterima).

Prosedur
Kami menggunakan layanan pengacakan telepon 24-jam yang disediakan
oleh Clinical Trial Service Unit (CTSU) di Universitas Oxford. Ahli bedah saraf
yang bertanggung jawab, setelah memperoleh persetujuan, melengkapi formulir
pengacakan sebelum menghubungi CTSU. Data dasar utama ini dicatat sebelum
pengobatan disediakan oleh CTSU. Algoritma minimisasi deterministik,
berdasarkan pada sisi hematoma dan kedalaman minimum dari permukaan kortikal,
awalnya digunakan untuk memastikan keseimbangan antara kedua kelompok, di
setiap negara di mana pasien direkrut. Namun, algoritma itu kemudian diprogram
ulang oleh CTSU secara terpisah. Akibatnya, setidaknya 50% pasien dialokasikan
menggunakan pengacakan sederhana saja. Prosedur ini tidak membahayakan

4
penelitian, dan ketidakseimbangan yang tercatat dalam angka keseluruhan
sepenuhnya konsisten dengan pengacakan ketika begitu banyak strata dimasukkan.
Pasien yang diacak untuk early surgery, hematomanya dievakuasi dalam 24
jam pengacakan dengan metode pilihan ahli bedah saraf yang bertanggung jawab,
dikombinasikan dengan perawatan medis yang tepat dan terbaik. Pasien yang diacak
untuk pengobatan konservatif dini memiliki perawatan medis terbaik. Kemudian
evakuasi harus diizinkan jika itu dibutuhkan. Hasil primer adalah kematian atau
cacat, menggunakan Glasgow Outcome Scale 6 bulan setelahnya. Hasil sekunder
termasuk kematian, indeks Barthel, dan skala Rankin yang dimodifikasi.
Kuesioner terstruktur termasuk pertanyaan yang diperlukan untuk menilai
skala hasil Glasgow, 20 indeks Barthel, dan skala Rankin yang dimodifikasi.
Kuesioner dikirim langsung ke pasien yang masih hidup atau pengasuh untuk
diselesaikan dalam 6 bulan. Kuesioner diterjemahkan ke dalam bahasa Jerman,
Ceko, Spanyol, Hungaria, Polandia, Rusia, Ukraina, Swedia, Belanda, Cina, Hindi,
Yunani, Turki, Latvia, dan Lituania. Keluarga pasien (di Inggris) atau konsultan (di
luar Inggris) dihubungi pada 4 bulan untuk memastikan bahwa pasien masih hidup
dan untuk mengkonfirmasi tempat tinggalnya.
Kuesioner dikirim ke pasien pada bulan ke 5 untuk diselesaikan oleh pasien,
saudara, atau pengasuh, dan pengingat dikirim pada bulan ke 6. Di beberapa negara
di mana sistem pos buruk, pasien diminta untuk menghadiri klinik follow-up di
mana kuesioner dapat didistribusikan dan diperoleh. Juga di beberapa negara di
mana melek huruf atau bahasa (atau dialek) bermasalah, seorang pewawancara
bertopeng mewawancarai pasien. Pengingat lebih lanjut dikirim jika diperlukan dan
pertanyaan lengkap dibuat dengan ahli bedah saraf untuk mengkonfirmasi status
pasien yang gagal untuk menanggapi, termasuk apakah mereka masih hidup atau
apakah alamatnya telah berubah.
Di Inggris, sumber penggunan data berkaitan dengan jenis operasi, lama
tinggal, dan penggunaan layanan setelah keluar diperoleh dari kuesioner yang
dikirim ke pasien pada bulan 3 dan 6. Catatan rumah sakit melengkapi data ini.
Pasien di Inggris juga diminta untuk menyelesaikan EuroQol pada bulan 6 untuk
menilai hasil kesehatan mereka. Formulir laporan kasus selesai pada 2 minggu atau
saat keluar (tergantung mana yang lebih awal) untuk merekam tempat keluar,

5
prosedur operasi, kapan dan mengapa prosedur terjadi, dan setiap kejadian buruk.
Formulir ini juga digunakan untuk mencatat GCS pasien dan Glasgow Outcome
Scale, yang digunakan untuk memantau kemajuan percobaan. Formulir-formulir ini
kemudian dikembalikan ke kantor percobaan di Newcastle, bersama dengan salinan
formulir pengacakan dan prerandomisasi CT scan. Pengukuran dilakukan pada
prerandomisation scan setelah protokol yang ketat,21 yang dapat digunakan untuk
mengkonfirmasi data yang dilaporkan pada formulir pengacakan. CT scan pasca
operasi tidak diminta dari pusat.
Percobaan kami dilakukan sesuai dengan pedoman MRC untuk praktik
klinis yang baik dalam uji klinis. Kunjungan pemantauan dilakukan ke pusat
perekrutan utama untuk memastikan kepatuhan terhadap protokol. Semua formulir
yang telah diisi dimasukkan ke dalam basis data yang dilindungi kata sandi dan
secara ekstensif diperiksa untuk kesalahan. Setiap kelalaian atau penyimpangan data
dari protokol segera diberitahukan ke pusat penyidik untuk dikoreksi. Pemeriksaan
logika ekstensif memastikan bahwa data telah divalidasi sebelum membuka hasil.

Analisis statistik
Perhitungan untuk ukuran sampel didasarkan pada hasil distribusi yang
diharapkan dari pekerjaan yang dipublikasikan dan dari sampel prospektif dari 259
pasien dengan perdarahan intraserebral yang dirawat di Rumah Sakit Umum
Newcastle antara 1 Januari 1994, dan 31 Juli 1996. Oleh karena itu, dengan hasil
yang baik dari 40% dari pengobatan konservatif dini, ukuran sampel 800 akan
diperlukan untuk menunjukkan manfaat absolut 10% dari operasi (tingkat
signifikansi dua sisi dari 0 05) dengan kekuatan 80%. Batas keamanan 25%
dibangun untuk memungkinkan pelanggaran protokol dan crossover, membuat
ukuran total sampel 1000.
Kami mengantisipasi bahwa masalah dengan kepatuhan akan muncul
(pasien mungkin menarik persetujuan untuk operasi, permintaan operasi setelah
pengacakan, atau menolak untuk melengkapi kuesioner follow-up) dan bahwa
informasi hasil lengkap akan diperoleh untuk 90% dari yang selamat. Lintas
silang potensial termasuk pasien yang dialokasikan untuk pengobatan konservatif
dini, yang dianggap oleh ahli bedah saraf yang bertanggung jawab membutuhkan

6
pembedahan dalam 72 jam pertama karena kondisi mereka memburuk, dan
beberapa pasien dialokasikan untuk early surgery yang memburuk dan meninggal
sebelum operasi atau yang pembedahannya tertunda karena ruang operasi
dibutuhkan oleh pasien lain. Semua analisis dilakukan dengan software SPSS atau
RevMan Analyses 1.0.2.
Analisis berdasarkan niat-untuk-mengobati menggunakan semua data
yang tersedia. Analisis hasil primer adalah perbandingan frekuensi kategorikal
sederhana menggunakan tes X2 untuk hasil yang menguntungkan dan tidak
menguntungkan pada bulan ke 6. Pasien dikelompokkan ke salah satu dari dua
kelompok berdasarkan status klinis pada pengacakan. Prognosis diperkirakan dari
persamaan berikut, yang berasal dari studi observasional pasien non-STICH
dengan perdarahan intracerebral spontan: skor Prognostik = (10 x GCS) - usia
(tahun) - (0 64 x volume [mL]) . Pasien dibagi menjadi kelompok prognosis baik
dan buruk dengan skor prognostik median. Untuk pasien dengan prognosis yang
buruk, hasil yang menguntungkan termasuk pemulihan yang baik, cacat sedang,
dan kategori cacat berat yang lebih tinggi dari Glasgow Outcome Scale,
sedangkan bagi mereka dengan prognosis yang baik, hasil yang baik mencakup
pemulihan yang baik dan kecacatan sedang. Prognosis berdasarkan STICH
Internasional dideklarasikan sebelum hasilnya diperlihatkan.22–24. Metodologi
25,26
berbasis prognosis ini telah diusulkan oleh beberapa peneliti.
Hasil sekunder termasuk kematian, yang dianalisis dengan perbandingan
frekuensi kategorikal sederhana dan analisis survival. Analisis hasil berdasarkan
prognosis juga digunakan untuk indeks Barthel dan skala Rankin yang dimodifikasi.
Untuk kelompok prognosis yang baik, indeks Barthel 95/100 atau lebih, atau skor
Rankin kurang dari sama dengan dua, dianggap sebagai hasil yang menguntungkan,
sedangkan untuk mereka dengan prognosis buruk, ambang batas adalah 65 atau
lebih tinggi untuk indeks Barthel dan Rankin kurang dari sama dengan tiga untuk
skor Rankin. Untuk semua pasien, kematian diklasifikasikan sebagai hasil yang
tidak menguntungkan.
Semua analisis subkelompok yang ditentukan dilakukan dengan niat untuk
mengobati dan membandingkan hasil utama di seluruh subkelompok dengan tes
interaksi formal. Variabel dan subkelompok yang ditentukan adalah: usia (<65 vs

7
≥65 tahun); volume hematoma (<50 mL vs ≥50 mL); Glasgow Coma Score (≤8 vs 9
hingga 12 vs ≥13); lobar vs basal ganglia / hematoma thalamic, atau keduanya;
perawatan trombolitik atau antikoagulan (apapun vs tidak ada); keparahan defisit
neurologis (normal atau lemah vs lumpuh lengan, normal atau lemah vs kaki
lumpuh, bicara normal vs dysphasia atau afasia); jenis operasi yang dimaksudkan
(kraniotomi vs lainnya). Selanjutnya, sisi hematoma (kiri vs kanan), kedalaman dari
permukaan kortikal (1 cm vs 1 cm), dan negara digunakan sebagai kriteria
minimalisasi.
Analisis biaya yang mencakup periode hingga 6 bulan setelah pengacakan
dilakukan untuk pasien Inggris. Biaya satuan yang digunakan (tahun dasar 2001)
merupakan campuran dari biaya lokal dari satu pusat yang berpartisipasi
(Newcastle) dan angka yang dipublikasikan secara nasional dalam keadaan di mana
biaya unit individual tidak tersedia.27
Protokol untuk penelitian ini ditelaah dan diterima oleh The Lancet;
ringkasan protokol diterbitkan di situs web jurnal, dan jurnal kemudian membuat
komitmen untuk menelaah-ulang naskah klinis primer.19

8
Peran sumber pendanaan
Sponsor penelitian tidak memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan
data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Penulis yang
bersangkutan memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian dan memiliki
tanggung jawab akhir atas keputusan untuk mengajukan publikasi.

Hasil
1033 pasien dari 83 pusat di 27 negara diacak: 503 untuk early surgery dan
530 untuk pengobatan konservatif dini. Rincian usia semua pasien, jenis kelamin,
riwayat medis sebelumnya, dan GCS ditunjukkan pada tabel 1. Kelompok-
kelompok ini dicocokkan di awal. Lebih dari setengah pasien adalah laki-laki dan
usia berkisar antara 19 dan 93 tahun, dengan rata-rata 62 tahun (IQR 52-70). Waktu

9
dari ictus ke randomisasi bervariasi dari 2 hingga 72 jam, dengan setengah diacak
dalam waktu 20 jam (10–36). Seperlima dari pasien dalam keadaan koma (yaitu,
Glasgow Coma Score ≤8), sedangkan dua-perlima memiliki skor 13 atau lebih.
Karakteristik hematoma pada pengacakan ditunjukkan pada tabel 2. Sekitar dua-
perlima dari hematoma adalah lobar dan jumlah yang serupa terletak di basal
ganglia atau daerah talamus, dengan sisanya meluas melalui kedua sisi. Hematoma
lebih banyak terletak di sisi kiri daripada kanan. Volume, menggunakan metode
28
Broderick, bervariasi dari 4 mL hingga 210 mL (median 38 mL [24-62]) dan
kedalaman median dari permukaan kortikal adalah 1 cm (0-2).
Profil percobaan ditunjukkan pada gambar 1. Delapan pasien ditarik dari
penelitian setelah pengacakan: satu direkrut oleh pusat yang tidak memenuhi
syarat, satu ditarik oleh pusat, lima menarik persetujuan, dan pusat kehilangan
semua data untuk satu pasien. Dengan demikian, data proses tersedia untuk 496
pasien yang diacak untuk early surgery dan 529 untuk pengobatan konservatif
dini. 43 pasien lainnya hilang antara follow-up minggu ke 2 dan follow-up bulan
ke 6 bulan. Untuk 17 pasien selanjutnya, status mereka pada bulan ke 6 tidak
tercatat tetapi mereka diketahui telah meninggal setelah 6 bulan. Ke-17 pasien ini
dimasukkan dalam analisis survival karena mereka diketahui telah hidup di
follow-up, tetapi dikeluarkan dari semua analisis lain karena Glasgow Outcome
Scale mereka pada bulan ke 6 tidak diketahui. Kerugian untuk menindaklanjuti
seimbang antara kedua kelompok. Dengan demikian, 965 pasien memiliki data
tindak lanjut yang lengkap untuk analisis hasil primer.

10
11
 Dari 496 pasien yang diacak untuk early surgery, 465 (94%) menjalani
operasi (tabel 3). Namun, sebanyak 28 (6%), operasi dilakukan lebih dari 24 jam
setelah pengacakan. Alasan pasien tidak menerima operasi adalah: kondisi
memburuk (enam pasien), perdarahan intraserebral kedua atau ekstensi (empat),
peristiwa klinis besar lainnya (tiga), peningkatan (empat), penolakan oleh relasi
(enam), kebingungan atas alokasi (dua) , ukuran dan lokasi hematoma yang tidak
pasti (dua), dan alasan tidak tercatat (empat).
Dari 529 pasien yang diacak untuk pengobatan konservatif dini, 140
(26%) menjalani operasi setelah periode awal pengamatan (tabel 3). Alasan untuk
pasien yang menjalani operasi adalah: perdarahan ulang (17 pasien), kerusakan
neurologis (82), kerusakan klinis (20), tidak ada perbaikan pada pengobatan
konservatif (empat), peningkatan tekanan intrakranial (tiga), edema (lima),
kesadaran yang berubah-ubah (dua), koma (satu), aneurisma (satu), tidak bangun
setelah external ventricular drain (satu), permintaan keluarga (satu), dan alasan
tidak tercatat (tiga). Teknik bedah yang paling sering digunakan adalah

12
kraniotomi (465 pasien [77%]) dan tabel 3 menunjukkan rincian status pasien
segera sebelum operasi.
Perbandingan tabel 1 dan 3 menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok
pengobatan konservatif dini yang menerima pembedahan telah memburuk secara
substansial dari tingkat pengacakan mereka; sebenarnya 59% telah memburuk
oleh tiga atau lebih poin pada GCS. Selain itu, orang-orang dalam kelompok ini
yang kemudian melakukan evakuasi bekuan (n = 140) dibandingkan dengan
mereka yang tidak (n = 389) lebih cenderung laki-laki (91 [65%] vs 214 [55%], p
= 0 · 0403), dan memiliki hematoma dengan volume lebih besar dari 50 mL (81
[58%] vs 107 [27%], p 0 · 0001), menjadi superfisial (102 [73%] vs 180 [46%], p
0 · 0001), menjadi lobar (71 [51%] vs 142 [37%], p 0 · 0001), dan hematoma
lebih banyak berada di sisi kanan (76 [54%] vs 169 [43%] , p = 0 · 0274).
Dengan dikotomi berbasis prognosis dari Glasgow Outcome Scale, 122
(26%) pasien yang dialokasikan untuk early surgery memiliki hasil yang
menguntungkan pada bulan ke 6, dibandingkan dengan 118 (24%) dialokasikan
untuk pengobatan konservatif dini (OR 0 · 89 [ 95% CI 0 · 66–1 · 19], p = 0 ·
414). Early surgery memiliki manfaat absolut sebesar 2 · 3% dan manfaat relatif
10 (–13 hingga 33; tabel 4). Angka kematian pada bulan ke 6 untuk kelompok
early surgery adalah 36% dibandingkan dengan 37% untuk kelompok pengobatan
konservatif dini (rasio odds 0 · 95 [0, 73-1,23], p = 0, 707); early surgery
memiliki manfaat absolut sebesar 1% 2% dan manfaat relatif 2% (–8 hingga 11;
tabel 4). Kelangsungan hidup selama 6 bulan pertama tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok (uji log-rank, p = 0 · 678; gambar 2).
Dengan skala Rankin termodifikasi berdasarkan prognosis, 152 (33%)
pada kelompok early surgery memiliki hasil yang menguntungkan dibandingkan
dengan 137 (28%) pada kelompok pengobatan konservatif dini (p = 0,116); early
surgery memiliki manfaat absolut sebesar 4 · 7% dan manfaat relatif 17% (95%
CI –4 hingga 37; tabel4). Dengan indeks Barthel berbasis prognosis, 124 (27%)
pada kelompok early surgery memiliki hasil yang menguntungkan dibandingkan
dengan 110 (23%) pada kelompok pengobatan konservatif dini (p = 0,144); early
surgery memiliki manfaat absolut sebesar 4 · 1% dan manfaat relatif sebesar 18%
(–6 hingga 42; tabel 4).

13
 Hasil analisis subkelompok ditunjukkan pada gambar 3. Satu-satunya
subkelompok yang menunjukkan heterogenitas respon pengobatan adalah
kedalaman hematoma dari permukaan kortikal. Hasil yang menguntungkan dari
early surgery lebih mungkin jika hematoma 1 cm atau kurang dari permukaan
kortikal (manfaat absolut 8%; 0-15); Interaksi antara kedalaman dari permukaan
kortikal dan perawatan adalah signifikan (p = 0 · 02). Hasil yang menguntungkan
dari early surgery juga lebih mungkin jika metode yang dimaksudkan untuk
evakuasi adalah kraniotomi (manfaat absolut 6%; –1 sampai 12), tetapi interaksi
antara metode pembedahan dan pengobatan yang dimaksudkan tidak signifikan (p

14
= 0,7). Kraniotomi terbuka dipilih untuk 346 pasien (75%) yang diberikan early
surgery dan dikaitkan dengan manfaat relatif tidak signifikan 28% (–3 hingga 59).
Hasil yang buruk terlihat pada pasien dalam keadaan koma (Glasgow Coma Score
≤8): early surgery meningkatkan risiko relatif dari hasil yang buruk untuk pasien
koma sebanyak 8% (–3 hingga 20).
Pasien pada kelompok early surgery yang tidak menjalani operasi
cenderung memiliki hasil yang buruk: hasil yang menguntungkan untuk kelompok
ini diterapkan hanya lima (20%) dari 25 pasien dengan hasil yang dinilai (7-41).
29 (22%) dari 130 pasien dengan hasil yang dinilai (15-30) pada kelompok
pengobatan konservatif dini yang kemudian menjalani operasi setelahnya,
memiliki hasil yang menguntungkan.
Analisis biaya kami termasuk 77 pasien Inggris (37 early surgery, 40
pengobatan konservatif dini) yang memiliki rincian lengkap saat tinggal di rumah
sakit dapat diperoleh. Semua pasien early surgery di substudi Inggris ini
menjalani operasi: sembilan (24%) memiliki hasil yang baik; 12 (30%) pasien
yang menerima perawatan konservatif dini menjalani operasi: delapan (20%)
memiliki hasil yang menguntungkan. Total biaya per pasien dihitung dari operasi,
rumah sakit dan perawatan jangka panjang, dan biaya servis gabungan (fisioterapi,
terapi okupasi, terapi wicara, dan rumah sakit) setelah pulang.
Seperti yang diharapkan, biaya operasi lebih tinggi pada kelompok early
surgery daripada kelompok pengobatan konservatif dini (rata-rata £ 2250 [SD
922] vs £ 797 [1091], t test p 0 · 0001; £ 1 = US $ 1 · 83) karena pasien ini
menjalani operasi. Pada kelompok pengobatan konservatif dini, total biaya
perawatan di rumah sakit secara tidak signifikan lebih tinggi daripada pada
kelompok early surgery (£ 15 507 [11 593] vs £ 18599 [13 911] t test, p = 0 · 29),
karena secara signifikan diperpanjang tinggal di rumah sakit (60 · 9 [55 · 6] vs 78
· 5 [57 · 7] hari, t test, p = 0 · 18; median 34 [IQR 17-93] vs 73 [20-114]). Biaya
layanan gabungan juga tidak lebih tinggi secara signifikan pada kelompok
pengobatan konservatif dini dibandingkan early surgery (rata-rata £ 695 [SD
1268] vs £ 1118 [1620], uji t, p = 0 · 21). Berarti total biaya untuk early surgery
adalah £ 18452 (12 123) dibandingkan dengan £ 20514 (14 163) untuk

15
pengobatan konservatif dini (uji t, p = 0 · 50) selama 6 bulan pertama setelah
pengacakan, tetapi sekali lagi perbedaan ini tidak signifikan.
CT scan dikembalikan untuk 958 (93%) pasien. Dari jumlah tersebut,
pengukuran tidak dapat dilakukan pada delapan pasien (salah satunya adalah
aneurisma dan satu perdarahan subdural). Selain itu, 12 lainnya (dua cerebellar,
sembilan dengan keterlibatan batang otak, dan satu glioblastoma multiforme)
tidak memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tetapi dimasukkan dalam analisis
sebagai niat untuk mengobati. Ada korelasi intraclass (ICC) yang sangat tinggi
antara pengukuran yang dilaporkan pada bentuk pengacakan dan yang dilakukan
pada CT scan (volume ICC = 0 · 73 [95% CI 0 · 70–0 · 77]; kedalaman dari
permukaan kortikal ICC = 0 · 81 [0 · 74 0 · 85]).

16
Diskusi
Temuan kami menunjukkan bahwa hasil yang menguntungkan (dari
indeks berbasis prognosis) pada pasien dengan perdarahan intraserebral yang
diobati dengan early surgery atau pengobatan konservatif dini tidak berbeda
secara signifikan. Analisis subkelompok yang ditentukan juga menunjukkan
sedikit perbedaan antara kedua perlakuan, kecuali untuk kedalaman hematoma.
Pasien dengan hematoma 1 cm atau kurang dari permukaan kortikal lebih
mungkin memiliki hasil yang menguntungkan dengan early surgery dibandingkan
dengan hematoma dalam.
Uji coba terkontrol secara acak pada pasien bedah dengan gangguan
neurologis yang berat, terutama yang menyebabkan gangguan kesadaran, sulit
untuk dilakukan dan mungkin akan menjadi lebih bermasalah dalam waktu dekat
karena undang-undang baru seperti European Clinical Trials Directive.
International STICH telah menghabiskan waktu 8 tahun untuk merekrut lebih dari
1000 pasien dalam upaya yang ketat untuk menentukan peran early surgery untuk
pasien dengan perdarahan intraserebral supratentorial spontan. Meskipun jumlah
pasien yang diacak di STICH Internasional melebihi jumlah total pasien di
sembilan percobaan acak terkontrol sebelumnya, hasil kami masih meninggalkan
banyak ketidakpastian.
Pertimbangan yang hati-hati diberikan kepada penugasan hasil dalam uji
coba ini.24 Pembagian menjadi hasil yang menguntungkan dan tidak
menguntungkan menggunakan lima poin Glasgow Outcome Scale berguna dalam
uji coba pasien yang lebih muda dengan cedera otak difus. Namun, pasien dalam
penelitian ini cenderung lebih tua (rata-rata 62 tahun) dan semua memiliki defisit
neurologis fokal. Untuk pasien muda yang sembuh dari cedera kepala atau
perdarahan subarachnoid, setiap hasil yang kurang dari kemandirian di luar rumah
dapat diklasifikasikan sebagai tidak menguntungkan, sedangkan untuk korban
stroke yang lebih tua, kemandirian yang dicapai dalam rumah lebih berharga
dibandingkan dengan ketergantungan pada perawatan 24 jam.
Delapan poin Glasgow Outcome Scale membagi kategori cacat berat
menjadi mereka yang dependen dan independen di dalam rumah. Untuk mencapai
hasil kecacatan sedang, pasien harus dapat menggunakan transportasi umum dan

17
berbelanja secara mandiri.20 Meskipun hasil ini mungkin diharapkan untuk pasien
dengan perdarahan minor, pasien yang pada awalnya koma (Glasgow Coma Score
<9) atau dengan hemiplegia yang parah tidak akan diharapkan mencapai
kebebasan semacam itu. Oleh karena itu kami menetapkan untuk membedakan
target pengobatan untuk pasien sesuai dengan prognosis awal mereka
(berdasarkan rumus yang diturunkan secara independen). Dikotomi berdasarkan
prognosis ini secara substansial meningkatkan kekuatan penelitian untuk
mendeteksi efek pengobatan sederhana. Namun, kami masih belum dapat
memberikan jawaban pasti untuk pertanyaan: dapatkah kebijakan intervensi bedah
dini untuk pasien dengan ICH direkomendasikan dan, jika demikian, dalam
kondisi apa?
Keputusan untuk membandingkan kebijakan early surgery dengan
pengobatan konservatif dini, termasuk opsi untuk operasi yang tertunda jika perlu,
ditentukan oleh pertimbangan praktis dan etis. Perekrutan pusat akan sangat sulit
dan mungkin tidak etis jika protokol mencegah bedah saraf beroperasi pada pasien
dalam kelompok pengobatan konservatif dini, bahkan jika kondisi pasien
memburuk.29,30
Faktanya, intervensi operasi ini terjadi pada sekitar seperempat pasien
dalam kelompok pengobatan konservatif dini. Sebaliknya, hanya 6% dari pasien
yang diacak ke kelompok early surgery tidak menjalani operasi, dan 6%
menjalani operasi lebih dari 24 jam setelah pengacakan. Pasien dalam kelompok
early surgery yang tidak menjalani operasi cenderung memiliki hasil yang buruk:
pasien dalam kelompok pengobatan konservatif dini yang kemudian menjalani
operasi juga tidak memiliki hasil yang baik. Namun, apakah perbedaan ini cukup
besar untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok itu
belum jelas.
Bias potensial dalam uji coba dikurangi dengan menggunakan
randomisasi tersembunyi melalui CTSU dan dengan follow-up menggunakan
kuesioner. Peneliti harus memberikan rincian pasien sebelum diberitahu tentang
pembagian kelompok perlakuan dan harus memberikan CT scan prerandomisasi
yang digunakan untuk konfirmasi. Kuesioner dikirimkan ke pasien untuk
penilaian hasil dan memastikan bahwa tidak bias oleh persepsi penyidik. Ada

18
sedikit perbedaan dalam mortalitas (1%) antara dua kelompok yang secara
demografis seimbang. Dokter saraf mungkin lebih suka mempertimbangkan
ukuran hasil sekunder lainnya (yaitu, skala Rankin yang dimodifikasi dan indeks
Barthel), karena mereka umumnya digunakan dalam uji coba stroke. Namun,
manfaat absolut potensial dari early surgery hanya 4 · 7% untuk skala Rankin dan
4 · 1% untuk indeks Barthel bahkan dengan prognosis berdasarkan hasil tugas
yang lebih sensitif. Data skrining-log yang dipublikasikan sebelumnya30
menetapkan hasil STICH ini dalam konteks dengan pasien perdarahan
intraserebral non-acak lainnya.
Hasil keseluruhan dari percobaan menunjukkan bahwa ahli bedah
dibenarkan dalam ketidakpastian mereka. Oleh karena itu, subkelompok yang
mungkin muncul dari spektrum luas karakteristik yang relevan secara klinis
penting untuk dipertimbangkan. Subkelompok ini ditentukan sebelumnya dalam
protokol tetapi hanya sedikit perbedaan yang terlihat kecuali pada tiga kelompok
pasien: pertama, pada pasien yang perdarahan intraserebral mencapai hingga 1 cm
dari permukaan kortikal. Dalam subkelompok ini (yang pertama dari tiga kriteria
minimalisasi), ada 29% manfaat relatif untuk early surgery. Dapatkah ini
ditafsirkan sebagai sekelompok pasien yang mungkin mendapat manfaat dari
kebijakan ini? Pendapat tradisional dan matematis tradisional akan mengatakan
tidak, karena analisis subkelompok, bahkan jika telah ditentukan, harus mencapai
tingkat signifikansi yang jauh lebih besar daripada di dalam percobaan itu sendiri.
Koreksi untuk 12 subgrup yang ditentukan sebelumnya akan memerlukan
perkalian dari nilai p oleh 12 dan dengan demikian signifikansi akan hilang. Oleh
karena itu, pendapat statistik akan menyimpulkan bahwa bukti tidak cukup untuk
merekomendasikan kebijakan, bahkan dalam subkelompok yang ditentukan ini.
Kedua, ada alasan klinis yang bagus untuk asumsi bahwa kraniotomi
(dibandingkan dengan aspirasi stereotoksik atau endoskopi) mungkin
membahayakan pendarahan intracerebral yang dalam, sedangkan pada hematoma
superfisial, kraniotomi mudah dan tidak rumit. Kebanyakan prosedur operasi
dalam percobaan ini adalah kraniotomi terbuka, sehingga hasil yang bermanfaat
untuk hematoma superfisial mungkin menunjukkan keuntungan dari evakuasi
bekuan melalui kraniotomi dan kerugian kraniotomi terbuka untuk setiap

19
hematoma yang belum mencapai permukaan kortikal. Trauma kraniotomi terbuka
untuk hematoma dalam mungkin dapat mengimbangi manfaat apa pun. Asumsi
ini dapat dilihat, sampai taraf tertentu, oleh hasil superior dalam subkelompok
kraniotomi. Untuk pasien yang dialokasikan untuk early surgery di STICH
Internasional, jenis operasi diserahkan kepada kebijaksanaan ahli bedah. Tiga
perempat dari pasien ini menjalani kraniotomi terbuka, yang dikaitkan dengan
manfaat relatif tidak signifikan sebesar 28%.
Ketiga, mungkin hasil yang paling jelas dan paling mengecewakan
adalah hasil yang buruk pada pasien yang mengalami perdarahan intraserebral
dalam keadaan koma. Pada mereka dengan GCS awal delapan atau di bawahnya,
hampir semua memiliki hasil yang kurang baik (yaitu, cacat parah yang lebih
rendah atau lebih buruk pada outcome scale berdasarkan prognosis). Early
surgery meningkatkan risiko relatif dari hasil yang buruk untuk pasien-pasien ini
sebesar 8%. Dengan demikian, manfaat relatif lebih dari 3% dari operasi, atau
manfaat absolut sekitar 2-5% dapat secara efektif dikecualikan, yang berarti
bahwa, untuk pasien dalam keadaan koma, operasi mungkin berbahaya, dan
bahkan pada perkiraan paling optimis, sekitar 40 operasi akan diperlukan untuk
mencapai satu hasil yang lebih baik (mungkin kecacatan berat) pada pasien
tersebut.
Filosofi analisis subkelompok perlu dipertimbangkan dalam konteks uji
coba pragmatis seperti International STICH. Meskipun analisis post hoc dapat
menghasilkan perbedaan signifikan yang tidak berarti, 32 masalah utama muncul
jika perbedaan signifikan dihasilkan yang berarti, tetapi tergantung pada
bagaimana data diklasifikasikan atau dianalisis. Masalah ini terutama terjadi
dalam uji coba bedah di mana intervensi memiliki risiko besar: jadi analisis
subkelompok perlu dipertimbangkan secara hati-hati. Jika seseorang menerima
argumen itu, maka ahli bedah, dokter, dan ahli statistik perlu menetapkan ambang
batas untuk analisis subkelompok post-hoc dan untuk analisis subkelompok yang
telah ditentukan. Belum ada analisis post-hoc yang dilakukan dengan data ini.
Analisis ekonomi kami, meskipun terbatas pada pasien Inggris,
menunjukkan bahwa early surgery lebih murah daripada pengobatan konservatif
dini, tetapi sekali lagi perbedaan ini tidak signifikan. Biaya yang berkurang ini

20
dikaitkan dengan masa inap di rumah sakit yang lebih singkat dan penggunaan
layanan yang lebih murah atau lebih sedikit. Karena hasil ini tidak terkait dengan
tingkat kematian yang meningkat, pasien yang memiliki early surgery dapat pulih
lebih cepat daripada mereka yang memiliki pengobatan konservatif dini, tetapi
penelitian yang jauh lebih rinci akan diperlukan untuk menyelidiki perbedaan ini.
Hasil ini perlu diinterpretasikan sehubungan dengan sembilan percobaan
acak terkontrol sebelumnya pada perdarahan intraserebral supratentorial. 12–
14,16,17,33–36
Jika sepuluh percobaan dianalisis, tidak ada manfaat yang terlihat dari
operasi. Namun, meskipun beberapa penelitian12,34 dapat dihilangkan,15 masih
tidak ada manfaat keseluruhan yang diperoleh dari early surgery. Di masa depan,
uji coba operasi dari evakuasi intraserebral yang dibantu oleh stereotoksik yang
dibantu oleh gambar dapat dibenarkan, terutama untuk basalis ganglia dalam.
Dengan hematoma superfisial, kraniotomi mungkin menjadi metode yang lebih
disukai untuk ahli bedah saraf yang membandingkan kebutuhan untuk early
surgery dengan menunggu dan mengawasi kebijakan konservatif.
Tidak ada bukti yang cukup untuk membenarkan kebijakan umum
intervensi early surgery pada pasien dengan perdarahan intraserebral
supratentorial spontan, dibandingkan dengan salah satu pengobatan konservatif
dini. Pasien dengan hematoma superfisial mungkin mendapat manfaat dari
pembedahan, terutama dengan kraniotomi, tetapi efek menguntungkan ini perlu
ditetapkan. Hasil STICH Internasional harus mendorong ahli bedah untuk
mengatur uji coba tersebut.

21