TOKSISITAS DAN MEKANISME KERJA

A. TOKSISITAS
a. Hepatotoxicity
Sedikit adanya laporan tentang terjadinya kerusakan hati dan tidak ada catatan
berupa kerusakan hati akut. Dalam penggunaan janggka panjang hingga 3
bulan menyebabkan hepatitis kolestatik ringan. Hepatotoksisitas dari sildenafil
tidak sepenuhnya meyakinkan dan kejadiannya sangat langka jika terjadi.
Mekanisme gangguan hati akibat sildenafil masih belum diketahui, tetapi
dimetabolisme oleh sistem P450 (CYP 3A4), dan produksi idiosinkratik yang
mungkin mendasari kasus hepatotoksisitas. Dalam beberapa kasus, cedera
iskemik pada hati mungkin menyebabkan gangguan akut dan terbatas sendiri
akibat hipotensi atau kejadian jantung akut yang dipicu oleh vasodilatasi yang
diinduksi sildenafil, terutama para pengguna golongan nitrat.

b. Penggunaan Pada Pasien Dengan Gangguan Hati

Clearance sildenafil berkurang pada pasien dengan gangguan hati. Keamanan
belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh -
kelasC) dan penggunaannya kontra-indikasi pada pasien gangguan hati berat
karena alasan diatas. Penyesuaian dosis awal tidak diperlukan untuk pasien
dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh kelas A atau B); di
Inggris, direkomendasikan pengurangan 20 mg dua kali sehari harus
dipertimbangkan jika terapi tidak diterima dengan baik.

c. Penggunaan Pada Pasien Dengan Gangguan Ginjal

Clearance sildenafil berkurang pada pasien dengan gangguan ginjal berat.
Tidak diperlukan penyesuaian dosis atau pasien dengan gangguan ginjal,
termasuk pasien dengan gangguan ginjal berat (clearence kreatinin kurang dari
30 mL / menit). Namun, di Inggris, pertimbangan pengurangan menjadi 20 mg
dua kali sehari disarankan jika terapi tidak ditoleransi dengan baik

B. MEKANISME KERJA
Sildenafil merupakan phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitor. Dibandingkan organ
lainnya, PDE5 ditemukan lebih banyak di paru. Selain aktivitas terhadap PDE5 sildenafil
menunjukkan aktivitas terhadap PDE lainnya. Secara invitro, aktivitas sildenafil terhadap
PDE5 10 kali lipat dibandingkan terhadap PDE6, 4000 kali dibandingkan terhadap PDE3.
Nitrit oksida pertama kali merangsang guanylate cyclase. Enzim ini kemudian akan
mengubah guanosine triphosphate (GTP) menjadi cyclic 3’-5’- Guanosine
monophosphate (cGMP). cGMP kemudian mengaktivasi protein kinase yang akhirnya
akan merelaksasi otot polos. Aktivitas cGMP tidak berlangsung terus menerus, tetapi
mengalami perubahan menjadi guanosine monophosphate oleh PDE5 sehingga otot polos
akan mengalami konstriksi. Sildenafil sebagai phosphodiesterase-5 inhibitor akan
menghambat pemecahan cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Akumulasi cGMP
akan menyebabkan relaksasi kembali otot polos vaskular.
 Sildenafil mengalami metabolisme melalui dua jalur yaitu jalur mayor dan minor.
Jalur mayor melalui P450 2A4 dan jalur minor melalui 2C9 hepatic microsomal
isoenzymes. Zat metabolik utama yang bersirkulasi berupa N-desmethyl. Metabolik ini
mempunyai kemampuan potensi sekitar 50% dibandingkan sildenafil. Sesudah pemberian
peroral, sildenafil di ekskresikan dalam feses (80% dari kadar peroral) dan urine (13%
dari kadar peroral). Kadar sildenafil meningkat pada pasien dengan gangguan hati,
gangguan ginjal dan pemberian bersama obat obatan seperti eritromisin dan simetidin.

DAFTAR PUSTAKA
Abrams D., Neick I.S., Magee A.G., Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in
childhood primary pulmonary hypertension. Heart 2000; 84:1-2

Rahayuningsih S.E., Sumarna N., Firman A., Kurnia D., Penggunaan Sildenafil pada Anak
dengan Hipertensi Pulmonal. Sari Pediatri 2004; 6: 125-128