1.

KASUS
Seorang pasien pria kulit putih 35 tahun dengan defisiensi α1-antitrypsin. Dia
menerima transplantasi kombinasi hati dan ginjal untuk komplikasi sirosis karena hipertensi
portal, insufisiensi ginjal sekunder untuk membranoproliferative glomerulonefritis, dan
penyakit paru restriktif dan obstruktif pada usia 18 tahun.
Pada usia 6 minggu mengalami Jaundice dan pruritus dan sembuh setelah 2 bulan. Dia
dirawat di rumah sakit karena pneumonia pada usia 20 bulan, tercatat hati membesar
(Hepatomegally). Sebuah jarum perkutan biopsi spesimen digunakan untuk menunjukkan
sirosis postnecrotic hati, meskipun reevaluasi spesimen biopsi menunjukkan adanya
gelembung-gelembung Periodik Acid-Schiff (PAS) yang positif, resisten diastase. Kemudian
pada usia 2,5 tahun dirujuk untuk transplantasi hati.
Pada saat evaluasi awal, pemeriksaan fisik mengungkapkan perkembangan yang baik,
tidak distress akut, tidak jaundice. Namun, dia memiliki benjolan di perut. Hati tidak nyeri
saat ditekan keras. Tidak ada kelainan fisik lainnya yang dicatat.
Tes laboratorium mengungkapkan gambaran hematologi normal kecuali jumlah
trombosit dari 122.000/mm3 (di bawah normal). Dia memiliki enzim hati yang normal kecuali
untuk glutamat tingkat transaminase oksaloasetat serum 197 units/mL (agak meningkat).
Kedua nitrogen nya urea darah (BUN) dan kadar kreatinin normal. elektroforesis protein
serum pasien normal, dengan serum albumin rendah 2,9 g/dL (normal 3,3-4,6 g/dL) dan α 1-
globulin band yang nyaris tak terlihat. Karena temuan terakhir ini, protease inhibitor (PI)
fenotip dilakukan pada anak dan keluarganya. Fenotipe anak itu PIZZ, sementara kedua
orang tua memiliki heterozigot, yaitu fenotip PIMZ. Nomenklatur jenis PI didasarkan pada
mobilitas elektroforesis dari berbagai jenis PI pada pH 4,9. PIMM merupakan homozigot alel
yang normal; huruf abjad sebelum M menunjukan anodal varian, dan orang-orang setelah M
varian menunjuk cathodal.
Terjadi penurunan fungsi hati bertahap pada pasien. Pada usia 3 tahun, ia memiliki
ascites (akumulasi cairan intra-abdominal). Ini berkembang perlahan-lahan sampai usia 6
tahun, ketika ascites parah dan edema perifer mengharuskan inisiasi spironolactone (diuretik
hemat kalium). Beberapa penerimaan ke rumah sakit yang diperlukan selama 6 tahun ke
depan untuk asites dengan edema skrotum. nilai serum albumin yang masih rendah, kurang
dari 2,0g/dL. Selama ini, pasien juga memiliki dua episode peritonitis primer (infeksi
intraperitoneal) dan satu episode sepsis α-streptokokus.
Pada usia 11 tahun fungsi ginjal nya menurun, yang diukur dengan clearance kreatinin
71 mL/menit (normal adalah 105 mL/menit). Dan terjadi peningkatan hilangnya protein
nefropati dengan ekskresi protein urin 24 jam dari 600 mg yang meningkat menjadi 14 g
setelah infus albumin (normal ekskresi protein urin adalah 100 mg/24 jam). Karena studi
koagulasi normal, biopsi ginjal ditangguhkan; Namun, gambaran klinis konsisten dengan
glomerulonefritis membranoproliferative terlihat pada defisiensi α1 antitrypsin.
Pada usia 12, pasien dirawat dengan nyeri dada akut dari pneumotoraks kiri spontan
(udara dalam rongga pleura). Rawat inap diperlukan dan penyisipan tabung dada, tapi ia
sembuh tanpa gejala sisa. Setelah penyelesaian masalah ini, uji fungsi paru mengungkapkan
temuan dari kedua obstruksi jalan napas parah dan kerusakan jaringan paru-paru alveolar,
konsisten dengan emfisema. Tidak ada masalah paru lanjut terjadi sampai pasien adalah usia
16 tahun, ketika ia mengembangkan episode sesekali bronkospasme (kontraksi spasmodik
dari otot polos bronkus). Studi fungsi paru pada waktu itu, meskipun meningkat dari orang-
orang segera setelah pneumotoraks, masih mengungkapkan dikombinasikan penyakit paru-
paru obstruktif dan destruktif.
Pada usia 12 tahun juga, pasien mulai mengalami episode ensefalopati hepatik akut
(onset dinilai dari koma dibawa oleh sirkulasi neurotransmitter palsu). Yang pertama dari
episode ini adalah yang paling bahaya. Pasien masuk rumah sakit dalam keadaan
kebingungan dan disorientasi dan dengan tingkat amonia tinggi. Masalah langsung dengan
mudah dikendalikan dengan neomycin (antibiotik nonabsorbable yang membunuh usus,
ammonia-bakteri pembentuk) enema. Selama masuk ini, perdarahan gastrointestinal
dikembangkan, memperburuk hiperamonemia (amonia plasma dari 450 µmol/L; yang normal
<35 µmol/L) pasien secara bertahap naik ke kelas IV koma hepatik dengan funduskopi
perubahan konsisten dengan peningkatan tekanan intrakranial. Koagulopati (peningkatan
kecenderungan perdarahan) dicegah dengan monitoring tekanan intrakranial. Dia
diperlakukan secara empiris untuk edema serebral diduga terkait dengan ensefalopati akut
hati dengan hiperventilasi, infus manitol, dan koma barbiturat. Pasien sembuh tanpa gejala
sisa neurologis. Meskipun pembatasan protein (1,0 g protein per kilogram berat badan per
hari), pasien memiliki dua episode lain lebih ringan dari hiperamonemia lebih tahun itu. Dia
melanjutkan asupan terbatas protein, neomycin, dan laktulosa, dengan pemantauan berkala
untuk ensefalopati hepatik subklinis dengan electroencephalography.
Meskipun komplikasi kekurangan α1-antitrypsin ini, ia mempertahankan kehidupan
yang aktif, sekolah dan berkemah dengan orang tuanya. Pada usia 16 tahun, kondisi ginjal
nya telah memburuk jauh, dengan clearence kreatinin hanya 23 mL / menit. Oleh karena itu
ia diterima sebagai calon tranplantasi hati-ginjal. Setelah 2 tahun menunggu donor
imunologis kompatibel, transplantasi berhasil dilakukan pada usia 18 tahun di Rumah Sakit
University of Minnesota. Ia menyelesaikan sekolah tinggi dan bekerja penuh waktu dalam
kesehatan yang baik selama lebih dari satu dekade.
Tujuh belas tahun setelah transplantasi, ia ditemukan memiliki sirosis hepatitis C,
kemungkinan diperoleh dari banyak transfusi darah ia diperlukan sebelum dan selama
transplantasinya. Dia meninggal menunggu transplantasi hati kedua.

2. DIAGNOSA
Pasien ini menggambarkan perjalanan klinis yang rumit dari α 1 antitrypsin. Pasien
kami memiliki penyakit hati yang disajikan selama masa bayi dan berkembang menjadi
sirosis hati. Dia dipamerkan sebagian besar komplikasi sirosis, termasuk hipertensi portal
dengan ascites, hiperamonemia, kekurangan gizi, dan varises perdarahan. Komplikasi ini
sirosis tidak unik untuk defisiensi α1-antitrypsin, tetapi penting untuk dicatat keparahan
potensi penyakit hati terkait dengan kondisi ini. Defisiensi α 1 Antitrypsin diduga dalam tiga
situasi klinis:
1) Kolestasis pada masa bayi.
2) Sirosis etiologi belum ditentukan pada usia berapa pun.
3) Emfisema awal kehidupan, terutama jika didominasi basilar.
Penyakit hati ini umumnya terkait dengan defisiensi α 1-antitrypsin dan dapat
berkembang pada usia berapa pun. Sekitar 10% sampai 20% bayi antitrypsin kekurangan α1-
dengan Pizz fenotipe yang pertama kali terlihat untuk penyakit hati kolestasis neonatal,
seperti anak dalam laporan kasus ini. hiperbilirubinemia terkonjugasi dan hepatomegali
dicatat pada bulan pertama kehidupan. Perjalanan klinis pada tahun pertama kehidupan
mungkin ringan atau berat. Sebagian besar anak-anak meningkatkan dengan waktu dan
menyelesaikan penyakit hati mereka dengan 1-2 tahun. Penyakit kuning setelah usia 6 bulan
biasanya temuan menyenangkan, menunjukkan penurunan yang signifikan dalam status klinis
dalam waktu 1 tahun. Penurunan kapasitas sintetis hati menyertai kerusakan ini,
memanifestasikan dengan penurunan faktor koagulasi disintesis oleh hati.
Sebagian besar anak-anak dengan α 1 antitrypsindeficiency normal pada periode baru
lahir. Sekitar 50% dari orang-orang yang Pizz tidak pernah penyakit hati manifes. Di babak
lainnya, penyakit hati berkembang diam-diam selama bertahun-tahun, presentasi di beberapa
titik di masa dewasa sirosis. Secara klinis, sirosis terkait dengan defisiensi α 1-antitrypsin
adalah sama dengan yang terlihat dalam bentuk lain dari penyakit hati anak-anak. Malnutrisi,
koagulopati, dan komplikasi dari hipertensi portal, termasuk splenomegali, varises
perdarahan, dan ascites, mengembangkan sampai tingkat tertentu. Dengan tidak adanya
infeksi atau episode dehidrasi, yang keduanya dapat memicu kerusakan hati, pasien dapat
bertahan hidup selama bertahun-tahun dengan sirosis dan fungsi hati yang memadai.
karsinoma hepatoseluler lebih umum pada individu dengan Pizz terkait α 1-antitrypsin
deficiency.While itu sering merupakan komplikasi dari sirosis lama, karsinoma dapat terjadi
pada individu dengan defisiensi α 1-antitrypsin yang tidak memiliki sirosis. Hal ini paling
sering terlihat pada orang dewasa yang lebih tua dengan penyakit ini.
Sementara penyakit hati mungkin menjadi nyata pada semua usia, dari bayi sampai
usia tua ekstrim, emfisema sangat jarang terjadi pada masa kanak-kanak, menghadirkan lebih
umum di α1-antitrypsindeficient individu dewasa. Memang, itu merupakan manifestasi paling
umum dari kekurangan. The emfisema terkait dengan defisiensi α1-antitrypsin (mewakili
sekitar 2% dari semua kasus emfisema) berkembang pada usia yang relatif dini (pada dekade
ketiga atau keempat kehidupan) dengan distribusi yang sama antara laki-laki dan perempuan.
Mayoritas individu Pizz gejala muda dengan emfisema memiliki riwayat merokok. Abstain
dari rokok dapat menunda penyakit onset oleh 20 years.In studi dari 22 perokok homozigot
untuk α 1 antitrypsin defisiensi tinggal di daerah bebas polusi udara perkotaan, ditemukan
bahwa timbulnya emfisema adalah lambatnya pada perokok (51,4 tahun untuk perokok
dibandingkan dengan 71,0 tahun untuk perokok). Lebih perokok benar-benar bebas dari
gejala atau hanya gejala ringan dalam beberapa dekade keenam atau ketujuh mereka.
Emfisema biasanya menyajikan dengan sesak napas, dyspnea, dan batuk kronis.
Pneumotoraks dapat terjadi akibat meledaknya sebuah bleb emphysematous. The emfisema
terkait dengan defisiensi α 1-antitrypsin tidak dapat dibedakan dari bentuk nonfamilial,
meskipun bronkitis kronis dan batuk terkait terjadi lebih jarang daripada dalam bentuk lain
dari emphysema.
Ada berbagai kecacatan yang terkait dengan komplikasi paru dari α 1 antitrypsin, dari
individu-benar tanpa gejala untuk orang cacat paru kronis. Kebanyakan pasien
mengembangkan penyakit paru obstruktif kronik. Sayangnya, setelah emfisema menjadi
gejala di α 1-antitrypsin kekurangan individu, biasanya mengejar kursus tanpa henti. Sebuah
studi registry Denmark melaporkan bahwa harapan hidup perokok Pizz adalah 52 tahun dan
bahwa orang-orang yang tidak pernah merokok adalah 69 tahun.
penyakit ginjal terlihat pada 17% bayi dengan α defisiensi 1-antitrypsin. Hal ini
menyebabkan kerugian besar protein, hipoalbuminemia, dan gagal ginjal. Penyakit ginjal
adalah gangguan imunologi yang terjadi hanya pada pasien dengan penyakit hati,
menghasilkan glomerulonefritis membranoproliferative dengan immunoreactive α antigen 1-
antitrypsin hadir, serta sebagai pelengkap dan imunoglobulin. Seharusnya tidak bingung
dengan nonspesifik glomerulonefritis tanpa gejala jerawatan atau sindrom hepatorenal, sering
terlihat pada sirosis.
kondisi vaskular telah dikaitkan dengan defisiensi α 1 antitrypsin, termasuk
panniculitis (sebuah colitis, necrotizing kondisi kulit) dan aneurisma otak, antara lain.
Hal ini kontroversial apakah heterozigot (PIMZ) individu beresiko hati atau penyakit
paru-paru. Beberapa studi telah menyarankan bahwa PIMZ individu menduduki antara pasien
dengan penyakit hati stadium akhir kronis. PIMZ individu juga menduduki di biopsi hati
diagnostik dengan sirosis menutupi peran hanya fibrosis ringan. Hal ini sama jelas apakah
pembawa Z alel berada pada peningkatan risiko emphysema jika mereka merokok. studi
prospektif besar heterozigot akan memecahkan dilema ini.
Diagnosis defisiensi α1-antitrypsin dapat diduga selama pengamatan langsung dari
selulosa asetat elektroforesis protein serum, di mana band α1 globulin kecil atau tidak
terdeteksi. Sebagai α1-antitrypsin mewakili 90% dari total puncak α1-globulin, depresi
puncak ini biasanya merupakan kekurangan protein itu. kadar serum α1-antitrypsin rendah
pada individu Pizz, kurang dari 15% dari tingkat normal. tes kuantitatif serum tidak
mengizinkan diagnosis yang akurat dan konseling genetik; Oleh karena itu, tingkat abnormal
α1-antitrypsin pada pemeriksaan skrining harus mengarah tests.This diagnostik yang lebih
spesifik adalah benar dari individu dengan tingkat menengah dari α 1-antitrypsin juga.
Meskipun ada kemungkinan bahwa pasien dengan serum tingkat α1-antitrypsin dari 30% -
80% tidak mungkin untuk memiliki Pizz, mereka mungkin memiliki kekurangan α1-
antitrypsin predisposisi mereka untuk penyakit paru-paru. konseling yang tepat dan
manajemen penyakit membutuhkan pengetahuan tentang fenotip tertentu pasien. Tes
diagnostik pilihan adalah PI mengetik, di mana isoelektrik fokus digunakan untuk
memisahkan berbagai spesies α1-antitrypsin dalam serum individu oleh perbedaan biaya.
Perbandingan dengan sera jenis PI diketahui memungkinkan identifikasi fenotipe individu.
Pada pasien dengan bukti keterlibatan hati yang signifikan, biopsi hati penting dalam
evaluasi penyakit hati α1-antitrypsin terkait karena memfasilitasi prognosis yang lebih akurat.
Pasien dengan defisiensi α1-antitrypsin mungkin memiliki salah satu dari beberapa gambar
histologis. Dalam neonatus dengan defisiensi α1-antitrypsin, hati mungkin memiliki bukti
fibrosis atau sirosis, dan beberapa spesimen akan menunjukkan kurangnya saluran empedu
intrahepatik. Namun, biasanya temuan histologis pada neonatus adalah proliferasi saluran
empedu intrahepatik yang mensimulasikan gambar histologis empedu ekstrahepatik
atresia.There biasanya beberapa sel raksasa (hepatosit berinti) terlihat. Oleh karena itu
defisiensi α1-Antitrypsin merupakan diagnosis penting untuk mengecualikan dalam evaluasi
anak diduga atresia bilier ekstrahepatik karena dapat meniru penyakit ini secara klinis dan
histologis. Patensi dari pohon bilier ekstrahepatik dapat ditunjukkan oleh scanning
radionuklida, deteksi empedu di isi duodenum, atau cholangiography.
Periodic acid Schiff (PAS)-positif, gelembung-gelembung diastaseresistant mewakili
protein α1-antitrypsin ditahan ditemukan di hepatosit periportal pada mikroskop cahaya.
Dalam studi / diastase PAS, asam periodik digunakan untuk mengoksidasi ikatan gula di
jaringan hati, yang memungkinkan mereka untuk bereaksi dengan Schiff reagen untuk
menghasilkan warna magenta. Glikogen merupakan bahan yang paling umum bernoda cara
ini, tapi unsecreted α1 antitrypsin juga akan menodai dengan PAS. Untuk memungkinkan α1-
antitrypsin untuk dilihat, glikogen yang pertama dicerna dengan diastase. Tes PAS berikutnya
maka noda magenta butiran dari gelembung-gelembung α1-antitrypsin.These mewakili
normal α1-antitrypsin tidak diangkut dari retikulum endoplasma. inklusi ini cukup
patognomonik dari negara kekurangan. Mereka dapat diverifikasi dengan α1-antitrypsin noda
antibodi dan juga terlihat pada individu heterozigot (PIMZ).
Meskipun rata-rata anak dengan defisiensi α1-antitrypsin perlu ada evaluasi lebih paru
dari pemeriksaan berkala hati, dewasa Pizz dengan penyakit paru gejala membutuhkan
evaluasi lebih spesifik. Langkah pertama dalam mengevaluasi pasien yang diduga menderita
emfisema adalah pemeriksaan radiologis dada dan paru pengujian fungsi. Dada Film x-ray
dapat menunjukkan hiperinflasi, diafragma diratakan, kehadiran bula, dan penyempitan
arteries.As paru emphysema basal lebih sering terjadi pada defisiensi α1-antitrypsin, zona
yang lebih rendah dari paru-paru lebih sering terlibat. Bahkan dengan yang normal temuan x-
ray, tes fungsi paru dapat mengungkapkan perubahan emphysematous awal. Pasien
kekurangan α1-antitrypsin mungkin memiliki penurunan volume ekspirasi paksa dalam 1
detik dan memaksa aliran ekspirasi dengan peningkatan kapasitas total paru-paru dan
kapasitas residu fungsional. Temuan ini mungkin hasil dari kombinasi penyakit paru-paru
obstruktif dengan penurunan elastisitas paru-paru. computed tomography dari paru-paru lebih
sensitif dalam menunjukkan bukti awal dari kehancuran paru. Beberapa penulis menyarankan
modalitas ini memberikan informasi prognostik terbaik. Hiperkarbia pada pemeriksaan gas
darah arteri tidak spesifik dan umumnya temuan akhir.
Penyakit ginjal terdeteksi melalui analisis urin yang dilakukan tahunan pada individu
Pizz dengan penyakit hati. Deteksi proteinuria akan mengakibatkan pemeriksaan 24 jam urin
kuantitatif untuk protein. Jika konfirmasi diagnosis sangat penting, maka biopsi ginjal akan
diperlukan.
PERSPEKTIF BIOKIMIA

defisiensi α1-Antitrypsin adalah kesalahan metabolisme bawaan predisposisi untuk

emfisema; itu diidentifikasi pada awal 1960-an oleh Sten Eriksson dan C.-B. Laurell (Laurell
dan Ericksson, 1963). Pada tahun 1969, Harvey tajam diakui asosiasi sirosis hati dan
defisiensi α1-antitrypsin. Kursus alami dari penyakit hati sulit untuk menentukan pada
awalnya karena kebanyakan pasien dirujuk karena penyakit hati yang serius. Beberapa
dekade yang lalu, Tomas Sveger dan rekan-rekannya (Sveger dan Thelin, 2000) mulai studi
yang berkelanjutan riwayat alami penyakit ini pada tahun 1976, mengidentifikasi semua anak
kekurangan kohort 2 tahun bayi Swedia. Penelitian yang sulit ini telah memungkinkan
gambaran klinis yang lebih menyeluruh dan seimbang dari penyakit hati terkait dengan
defisiensi α1-antitrypsin. Selama tahun 1960 dan 1970-an, banyak peneliti meneliti penyakit
paru-paru kekurangan α1-antitrypsin. Sebuah kontribusi besar dibuat oleh C. Larsson pada
tahun 1978, yang meyakinkan menunjukkan bahwa merokok merupakan faktor risiko
independen dalam perkembangan penyakit paru-paru.

Sequencing gen α1-antitrypsin manusia pada tahun 1984 diprakarsai ledakan dalam studi
penyakit ini. tikus transgenik diciptakan untuk mempelajari efek dari defisiensi α1
antitrypsin, dan studi kultur sel dari regulasi gen menjadi mungkin. Pada tahun 1992, D.A.
Lomas dan rekan (Lomas et al., 1992) menunjukkan bahwa akumulasi abnormal α1-
antitrypsin di ER hati adalah hasil dari polimerisasi α1-antitrypsin.This penemuan mengatur
panggung untuk studi tentang efek terpolimerisasi ini materi pada hati, yang diharapkan akan
memungkinkan mekanisme penyakit hati terkait dengan defisiensi α1-antitrypsin akan
ditentukan.

α1-Antitrypsin adalah glikoprotein 52-kd diproduksi terutama tidak hanya oleh hepatosit,
tetapi juga oleh makrofag. Serum α1-antitrypsin berasal hampir secara eksklusif dari hati.
Fungsi serin protease ini adalah untuk melindungi jaringan dari enzim proteolitik dilepaskan
selama respon inflamasi normal. Meskipun α1-antitrypsin memiliki beberapa aktivitas
terhadap sebagian besar protease serum, Target protease utamanya adalah elastase, dengan
beberapa aktivitas terhadap cathepsin G dan proteinase 3. Mekanisme inhibisi adalah reaksi
ireversibel antara α1-antitrypsin dan elastase di pusat reaktif α1- antitrypsin, residu metionin
pada posisi 358. residu ini disebut pusat reaktif. Elastase, yang membelah protein pada residu
methionyl, mengakui α1-antitrypsin sebagai substrat dan upaya untuk membelah itu. Dalam
melakukannya, protease yang terjebak oleh molekul α1-antitrypsin, dan perubahan
konformasi drastis antiprotease yang meremukkan protease, rendering itu tidak aktif dan
mempersiapkan untuk izin dari serum. α1-Antitrypsin merupakan faktor utama untuk
mengatur elastase. Kekurangan ini antiprotease hasil aktivitas elastase paru berlebihan.

antiprotease ini dikode oleh gen 12.2-kb (kilobase) terletak pada lengan panjang kromosom
14, protease inhibitor atau gen PI locus.The terdiri dari tujuh ekson dan enam intron, dengan
situs awal transkripsi bervariasi tergantung pada jenis sel di mana transkripsi terjadi. Regulasi
ekspresi sel-spesifik kompleks. Hepatosit menghasilkan didominasi transkrip 1.6-kb tunggal,
meskipun mereka dapat menghasilkan sejumlah kecil transkrip karakteristik garis sel monosit
ketika dirangsang oleh interleukin 6. Monosit dan makrofag menggunakan splicing variabel
ekson pertama yang memproduksi empat transkrip yang berbeda, dengan panjang bervariasi
dari 1,8-2,0 kb.

The α1-antitrypsin promotor berisi kotak konsensus TATA, elemen B-pengakuan untuk
faktor transkripsi-mengaktifkan IIB, sebuah hepatosit nuklir faktor 1 situs, dan dua daerah
non spesifik jaringan yang meningkatkan transcription.There adalah wilayah 3 'enhancer
dengan lima potensi situs mengikat untuk transkripsi faktor factors.The spesifik yang
mengikat di daerah ini tetap harus dijelaskan.

α1-Antitrypsin merupakan reaktan fase akut, yang berarti bahwa sintesis meningkat protein
selama peradangan, termasuk keganasan, infeksi bakteri, dan luka bakar yang parah. Hal ini
juga meningkat selama perubahan tertentu dalam kondisi hormonal, seperti pada kehamilan
dan selama pengobatan dengan pil KB yang mengandung estrogen. Peningkatan serum α1-
antitrypsin peradangan diatur terutama pada tingkat transkripsi gen oleh mediator sitokin
inflamasi, terutama interleukin 6. inflamasi yang dimediasi peningkatan transkripsi diatur
oleh interaksi (belum ditentukan) antara enhancer dan 3 ' daerah promotor gen α1-antitrypsin.

Kesamaan urutan ke lainnya serin PI didirikan keberadaan keluarga gen evolusioner terkait
besar, Serpins (serin protease inhibitor). Anggota keluarga gen ini ditemukan pada tumbuhan
dan virus serta hewan. Beberapa contoh Serpins termasuk α1-antichymotrypsin, antitrombin
III, α2-antiplasmin, thyroid dan protein kortikosteroid-mengikat, dan keluarga gen
ovalbumin.This kemungkinan memiliki nenek moyang yang sama, berkembang melalui
duplikasi gen dan mutasi. Fungsional, ada keragaman luas, dari PI fungsional untuk regulator
dari kaskade pembekuan dan hormonebinding protein.

Selama sintesis protein, produk terjemahan baru lahir dari gen α1-antitrypsin adalah
cotranslationally translokasi ke UGD, di mana peptida sinyal dibelah dan tinggi residu
glikosilasi mannose ditambahkan (Gambar. 4-3). Sebagai glikoprotein selesai transit melalui
ER ke aparatus Golgi, residu mannose terminal dari bagian oligosakarida yang dibelah, dan
residu glikosilasi sekunder, termasuk asam sialic, yang added.The dewasa glikoprotein
dikemas dalam Golgi dan disekresikan ke dalam serum . protein disekresikan mengandung
variabilitas dalam rantai samping karbohidrat sekunder, yang menghasilkan
microheterogeneity, menyebabkan glikoprotein untuk menyelesaikan dalam beberapa band
ketika mengalami elektroforesis protein asam.

Mekanisme yang Z-α1-antitrypsin diangkut keluar dari UGD dan terdegradasi telah menarik
bagi peneliti. Sejak perangkap intraselular α1-antitrypsin adalah fitur yang signifikan dalam
patofisiologi dari penyakit hati, memahami degradasi molekul mungkin memberikan jalan
untuk memperbaiki cacat. Tampaknya Z-α1-antitrypsin terikat untuk calnexin (molekul
pendamping yang transisi molekul normal dilipat ke jalur degradasi) lebih lama dari itu
adalah untuk M-α1-antitrypsin, yang akan meningkatkan degradasi molekul Z. Z-α1-
antitrypsin yang disekresikan telah mencapai konformasi molekul normal, menunjukkan
bahwa di UGD, molekul pendamping yang mencapai peran mereka sebagai mediator dari
konformasi yang benar. Tampaknya bahwa mayoritas Z-α1-antitrypsin terdegradasi, mungkin
oleh proteasome, dan bahwa ini memerlukan transportasi retrograde protein kembali ke
sitosol. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa individu yang mengembangkan penyakit
hati memiliki kapasitas penurunan untuk membersihkan Z-α1-antitrypsin dari UGD.

PI lokus sangat pleomorfik, dengan lebih dari 75 varian alel diidentifikasi. Nomenklatur
lokus PI didasarkan pada mobilitas elektroforesis dari α1-antitrypsin varian pada pH 4,9. PIM
merupakan alel normal; itu sebenarnya terdiri dari empat alel M, M1-M4. Surat abjad
sebelum M menunjuk anodal varian, dan orang-orang setelah M menunjuk cathodal
variants.The mayoritas alel varian ini tidak menghasilkan perubahan dalam tingkat serum α1-
antitrypsin atau fungsi. alel Null ada yang tidak menghasilkan serum terdeteksi α1-
antitrypsin. Karena kedua alel disajikan codominantly, heterozigositas untuk lokus PI dapat
diidentifikasi elektroforesis. Hal ini penting untuk studi keluarga pasien kekurangan α1-
antitrypsin. Identitas varian alel yang tidak biasa dapat dikonfirmasi dengan sekuensing
DNA.

Meskipun banyak bentuk varian dari antiprotease yang ada, alel yang paling umum yang
terkait dengan defisiensi yang adalah S dan Z varian, baik memproduksi protein yang
bermigrasi cathodal ke protein normal. Homozigositas untuk varian ini (Pizz dan PISS
genotipe), serta senyawa heterozigositas (Pisz), semuanya terkait dengan meningkatnya kadar
kekurangan dari α1-antitrypsin. Pizz individu memiliki sekitar 10% sampai 20% dari tingkat
normal α1-antitrypsin, sementara Pisz individu memiliki sekitar 35% dari normal level.The
individu langka dengan homozigositas atau senyawa heterosigositas dari gen nol dengan satu
alel ini memiliki α1 parah defisiensi antitripsin

alel PI yang abnormal ini yang paling sering ditemukan pada orang keturunan Eropa. Sekitar
3% dari Eropa heterozigot untuk Z alel, sementara sekitar 7% membawa S gene.The Z alel
cenderung ditemukan lebih umum di Eropa utara, sementara Eropa selatan cenderung
memiliki alel S pada frequency.The sedikit lebih tinggi insiden penyakit α1-antitrypsin serius
adalah sekitar 1 tahun 2000 antara individu-individu dari ekstraksi Eropa utara. Z varian,
yang telah dipelajari paling luas, memiliki basis-pair mutasi tunggal yang mengarah ke
produksi protein di mana lisin diganti untuk asam glutamat pada posisi 342. residu glikosilasi
Primer ditambahkan ke polipeptida Z-varian di ER, tapi transportasi berikutnya dari ER
adalah perangkap impaired.This yang relatif tidak larut Z-α1-antitrypsin adalah hasil dari
kecenderungan Z-α1-antitrypsin menjalani polimerisasi spontan ketika hadir dalam
konsentrasi tinggi di UGD. Utama β-sheet dari molekul Z-α1-antitrypsin dapat membuka
secara spontan, yang memungkinkan loop reaktif dari molekul Z-α1-antitrypsin kedua untuk
memasukkan dirinya ke dalam pembukaan. Polimer dari Z-α1-antitrypsin diciptakan dengan
struktur yang stabil yang tahan proses degradatif normal. Dengan demikian, Pizz individu
terakumulasi dalam jumlah besar endoplasma protein α1-antitrypsin reticular yang tidak
dirilis ke dalam sirkulasi, sehingga akuntansi untuk tingkat serum nyata berkurang dari α 1-
antitrypsin. Z protein yang dilepaskan ke serum memiliki kemampuan untuk menghambat
elastase dan memiliki paruh mirip dengan protein M. Operator untuk alel ini (PIMZ)
memiliki tingkat α1-antitrypsin serum sekitar 60% dari normal, dengan α kecil 1-antitrypsin
mengandung gelembung-gelembung terlihat dalam hepatosit mereka. fenotipe langka lainnya
yang terkait dengan kedua tingkat serum rendah α1-antitrypsin dan gelembung-gelembung
hati termasuk PIM Malton dan PIM Duarte.
S varian memiliki mutasi pada posisi asam amino 264, di mana valin menggantikan asam
glutamat. S-α1-antitrypsin tampaknya memiliki aktivitas protease-inhibitor normal tetapi
terdegradasi intraseluler sebelum sekresi. Alel nol (PIQ) tidak menghasilkan imunologis atau
protein fungsional aktif; ada beberapa varian alel seperti dijelaskan, umumnya melibatkan
penghapusan sebagian besar dari gen α1-antitrypsin.

Patogenesis penyakit paru-paru pada individu Pizz adalah cukup mapan. Defisiensi α1-
antitrypsin menghasilkan ketidakseimbangan dalam rasio protease untuk PI, sehingga
emfisema. Kedua makrofag alveolar dan leukosit polimorfonuklear mengandung protease,
termasuk neutrofil elastase, cathepsin G, dan proteinase 3. neutrofil elastase dilepaskan dalam
jumlah besar di paru-paru dan memiliki sebagai elastin yang substrat, komponen dari matriks
ekstraselular, serta protein lainnya. Selama respon inflamasi normal dalam paru-paru, yang
mungkin terjadi dengan infeksi atau merokok, sel-sel fagosit bermigrasi ke alveoli paru-paru,
melepaskan protease mereka. Di paru-paru dari individu normal, α1-antitrypsin adalah
inhibitor utama dari neutrofil elastase dan membuat aktivitas elastase lokal ke lokasi
peradangan, yang memungkinkan untuk mengais protein rusak dan dinding sel bakteri
gramnegative, sehingga melindungi jaringan alveolar. Dalam paru-paru individu Pizz,
ketidakseimbangan ada di rasio protease / PI, memungkinkan elastase akses tanpa hambatan
ke alveolar dan jaringan ikat paru, menghasilkan lesi emphysematous.

Merokok nyata meningkatkan risiko emphysema di homozigot pizz. Asap rokok

menyebabkan pelepasan faktor neutrofil kemotaktik, meningkatkan jumlah
proteasecontaining neutrofil di paru-paru. Pelepasan elastase dari sel-sel ini meningkat
dengan adanya asap rokok. Asap rokok mengoksidasi metionin reaktif-situs dalam jumlah
kecil Z-α1-antitrypsin yang lolos hati, menghancurkan kapasitas penghambatan untuk
elastase. Dengan demikian, emfisema terkait dengan defisiensi α1-antitrypsin bukan hanya
karena cacat genetik, tetapi membutuhkan stimulus lingkungan serta

Masih ada kontroversi mengenai patofisiologi penyakit hati terkait dengan defisiensi α1-
antitrypsin. Studi pada hewan transgenik dan analisis klinis penyakit manusia menyarankan
bahwa butiran dari Z-α1-antitrypsin terperangkap dalam ER hati baik secara langsung
merusak hepatosit atau memfasilitasi kerusakan oleh infeksi atau racun. Mekanisme untuk
cedera ini tidak jelas.

Ini telah ditunjukkan dalam model kultur sel dari α1-antitrypsin yang Z-α1-antitrypsin di
UGD menyebabkan ekspresi seperangkat novel gen stres dengan produk yang memiliki peran
memulihkan fungsi ER normal. Z-α1-Antitrypsin menginduksi dua jalur transduksi sinyal:
respon ER berlebihan dan respon protein dilipat pathways.Via jalur transduksi ini, kehadiran
Z-α1-antitrypsin, sebagai lawan M-α1-antitrypsin, menginduksi respon inflamasi hati.
Diperkirakan bahwa ER ini spesifik hasil respon stres cedera hati.

Sebuah hipotesis alternatif adalah bahwa retensi ER hasil Z-α1-antitrypsin di autophagy,

khususnya dari mitokondria hati. Dasar untuk hipotesis ini adalah peningkatan
autophagosomes dalam sel direkayasa untuk ekspresi diinduksi dari Z-α1-antitrypsin.The
protein mutan, bersama dengan pendamping molekul calnexin, dapat ditemukan di
autophagosomes ini dengan kekebalan tubuh mikroskop elektron. Hal ini mendalilkan bahwa
mitokondria hasil disfungsi dari kerusakan mitokondria dalam hati Pizz, yang mengarah ke
kerusakan hati.

TERAPI

manajemen medis konvensional emfisema terdiri dari perawatan suportif, termasuk

pengobatan antibiotik awal dari semua infeksi paru. Pasien diimunisasi terhadap virus
influenza dan Streptococcus pneunoniae.If, pengujian fungsi paru, setiap reversibilitas
obstruksi jalan napas dapat dilakukan dengan bronkodilator, ini dapat digunakan. Sebagai
patogenesis emphysema berhubungan dengan defisiensi α1-antitrypsin berhubungan dengan
merokok, penting untuk menasihati pasien untuk menghentikan smoking.This adalah satu-
satunya ukuran yang dikenal untuk meningkatkan harapan hidup bagi pasien tersebut.

teknik fraksinasi telah memungkinkan untuk memulihkan aktif α1-antitrypsin dari darah.
Penggunaan produk ini untuk terapi penggantian intravena pada individu kekurangan telah
menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk meningkatkan kadar dalam serum dengan yang
Pisz heterozigot yang tidak mengalami peningkatan penyakit paru lebih populasi umum.
lavage paru pasien yang ditransfusi dengan produk ini menunjukkan bahwa fungsional α1-
antitrypsin mencapai struktur alveolar. The Food and Drug Administration telah menyetujui
pemberian mingguan dimurnikan serum diturunkan α1-antitrypsin untuk Pizz dan PI individu
nol dengan tingkat serum disease.Although paru peningkatan α1-antitrypsin dengan yang
diyakini pelindung, belum mungkin untuk menunjukkan klinis perbaikan. Selanjutnya,
penularan virus melalui produk darah merupakan faktor risiko yang signifikan.

Penggunaan rekombinasi diproduksi α1-antitrypsin akan mengurangi risiko penyakit virus

transfusionrelated; Namun, paruhnya ini terlalu singkat untuk menghasilkan tingkat serum
yang memadai tanpa infus setiap hari. Penelitian telah menunjukkan bahwa produk
rekombinan dapat diberikan sebagai aerosol. Berdifusi melintasi epitel pernapasan, memasuki
getah bening paru-paru, dan akhirnya mencapai sirkulasi sistemik. Sayangnya, tidak
diketahui apakah terapi ini memiliki pengaruh pada perkembangan atau perkembangan
emfisema. Selanjutnya hati-hati dikendalikan, percobaan multicenter yang diperlukan.

transplantasi paru telah digunakan dalam pengobatan penyakit paru-paru yang berhubungan
dengan defisiensi α1-antitrypsin. Kelangsungan hidup adalah sama seperti untuk pasien yang
menjalani prosedur untuk disease.As paru obstruktif kronik dengan transplantasi apapun,
imunosupresi seumur hidup diperlukan.

Penyakit hati dikelola secara konvensional, mempertahankan dukungan nutrisi yang tepat dan
mengelola komplikasi hipertensi portal dan gagal hati yang terjadi. Kami nasihat orang tua
heterozigot dari anak Pizz untuk berhenti merokok karena bahaya asap rokok pasif
merupakan ke paru-paru anak pizz mereka. Terapi definitif dari penyakit hati terbatas untuk
transplantasi hati sukses. Tidak ada bukti kekambuhan dari penyakit hati setelah transplantasi
hati sukses. Secara teoritis, orang akan berasumsi bahwa transplantasi hati, dengan
menyediakan tingkat serum normal α1-antitrypsin, akan mencegah perkembangan penyakit
paru-paru; Namun, studi yang diperlukan untuk membuktikan hipotesis ini belum dilakukan.
Tidak ada data mendukung peran untuk terapi penggantian α1-antitrypsin pada penyakit hati.

Beberapa peneliti telah berspekulasi bahwa itu harus mungkin untuk melarutkan intraseluler
Z-α1-antitrypsin, yang memungkinkan untuk menyelesaikan jalur sekretorik nya. Jika
tercapai, ini akan memperbaiki kedua paru dan penyakit hati terkait dengan pizz fenotipe.
Phenylbutyrate disarankan sebagai salah satu terapi mungkin, tetapi tidak efektif untuk tujuan
ini. Helen Parfrey dan rekan (Parfrey et al., 2004) telah menunjukkan secara in vitro bahwa
oligopeptide yang secara khusus mengikat Z-α1-antitrypsin dapat menghambat polimerisasi
nya. peptida dapat memisahkan dari kompleks biner, yang memungkinkan Z-α1-antitrypsin
memiliki aktivitas antiprotease penuh. Ini dan mekanisme baru lainnya mempromosikan
sekresi daripada degradasi Z α1-antitrypsin memungkinkan terapi medis kondisi ini.

Terapi gen menawarkan harapan bahwa penyakit mungkin akhirnya akan benar-benar
sembuh. Gen α1-antitrypsin manusia telah berhasil diperkenalkan ke dalam hepatosit tikus,
yang ketika ditransplantasikan ke dalam hati tikus, mengungkapkan protein dalam strategi
quantities.This kecil kemungkinan besar akan berhasil dalam mencegah perkembangan
emfisema. Namun, tidak jelas apakah itu akan menyembuhkan penyakit hati. Jika penyakit
hati tergantung pada kehadiran unsecreted Z-α1-antitrypsin, kemudian menambahkan normal
gen α1-antitrypsin tidak akan berhenti perkembangannya atau kemajuan. Peneliti di bidang
ini sedang bekerja untuk mengembangkan teknik ditargetkan rekombinasi homolog untuk
menggantikan sepenuhnya ekson α1-antitrypsin mengandung mutasi PIZ. Pasien dengan
demikian diperlakukan akan mengungkapkan hanya M-α1-antitrypsin.

Ada fase 1 trial (uji coba yang meneliti toksisitas pengobatan yang diusulkan dan
menentukan dosis yang tepat dari pengobatan) dari gen α1 antitrypsin intramuskular
disampaikan dalam vektor virus dimodifikasi adeno-terkait. Ini akan menjadi beberapa waktu
sebelum data kemanjuran yang tersedia; Namun, penelitian menggunakan vektor ini pada
hewan menyarankan bahwa mungkin memungkinkan ekspresi gen berkepanjangan di tingkat
yang cukup untuk memasok kadar serum normal α1-antitrypsin. Hal ini juga menyebabkan
tingkat minimal peradangan. Strategi ini memungkinkan pencegahan dan pengobatan
penyakit paru-paru, tetapi tidak mungkin untuk mempengaruhi penyakit hati.

Kami merekomendasikan bahwa semua kerabat dari pasien dengan defisiensi α1-antitrypsin
menjadi PI diketik karena keluarga proband mungkin memiliki klinis terduga hati Pizz atau
penyakit paru-paru. Untuk konseling masa depan keluarga, penting untuk mengidentifikasi
jenis PI dari pasien secara akurat dan untuk mengidentifikasi heterozigot. Meskipun
pengukuran α1-antitrypsin imunologis atau fungsional akurat, mungkin ada beberapa
kesulitan untuk mengidentifikasi heterozigot PIMZ dengan metode ini karena mereka
memiliki α1- antitrypsin tingkat yang mungkin naik ke tingkat normal selama peradangan.
Satu Oleh karena itu harus bergantung pada PI mengetik, yang harus dilakukan oleh lembaga
akrab dengan banyak alel α1-antitrypsin.

skrining neonatal untuk defisiensi α1-antitrypsin telah diperdebatkan selama bertahun-tahun.

Swedia disaring kohort 200.000 bayi lahir di 1972-1974. evaluasi berikutnya anak-anak ini
telah menunjukkan bahwa ada sedikit dampak psikososial pada keluarga dari identifikasi
anak sebagai α1-antitrypsin kekurangan melalui screening.A sedikit peningkatan kecemasan
ibu adalah satu-satunya dampak negatif ditemukan. Diskriminasi oleh perusahaan asuransi
dan pengusaha masih bersifat teoritis. Yang penting, remaja dengan defisiensi α1-antitrypsin
diidentifikasi melalui pemeriksaan secara signifikan lebih mungkin untuk merokok daripada
peers.This temuan mereka, dikombinasikan dengan kapasitas untuk mencegah paparan asap
pasif pada anak dengan defisiensi α1-antitrypsin, telah menyebabkan banyak peneliti untuk
menyerukan program skrining di negara-negara dengan jumlah besar kelahiran terpengaruh.

Hal ini dimungkinkan untuk menawarkan orang tua yang dikenal heterozigot untuk Z alel
risiko rendah diagnosis dini defisiensi α1-antitrypsin dalam rahim. diagnosis prenatal dapat
dilakukan pada fibroblast yang dikumpulkan oleh amniosentesis atau biopsi villus chorionic
menggunakan rantai amplifikasi polymerase dan analisis wilayah mutasi gen. Konseling
keluarga dari individu Pizz membutuhkan penjelasan yang cermat terhadap prinsip-prinsip
warisan kodominan. Orangtua yang baik heterozigot PIMZ memiliki satu-di - empat risiko
memiliki anak Pizz di setiap kehamilan berikutnya. Risiko penyakit hati yang serius pada
anak Pizz kecil, dan risiko penyakit paru-paru dapat dimodifikasi secara signifikan dengan
menghindari smoking.Thus rokok, ada beberapa alasan medis untuk merekomendasikan di
diagnosis utero defisiensi α1-antitrypsin, meskipun pada akhirnya keputusan harus
diserahkan kepada keluarga.