Effect of mannitol on cerebrovascular pressure reactivity in patients with

intracranial hypertension

A. Introduction
Tekanan intrakranial tinggi (ICP) telah lama dikenal sebagai komplikasi serius
pada penyakit neurokritikal, termasuk cedera otak traumatis (TBI), stroke akut,
infeksi sistem saraf pusat, dan neoplasma intrakranial. Di antara banyak strategi untuk
menurunkan ICP, manitol intravena adalah zat terlarut yang paling banyak digunakan
untuk pengobatan edema otak karena meningkatnya ICP.
Efeknya dalam menurunkan ICP biasanya dimulai dalam beberapa menit
setelah inisiasi pemberian manitol dengan efek puncak pada 20-60 menit. Studi
sebelumnya telah menunjukkan efek manitol dalam menurunkan ICP, tetapi
mekanisme yang mendasarinya tetap menjadi bahan perdebatan. Teori yang mungkin
termasuk penurunan volume otak karena mengekstraksi air dari jaringan otak,
penurunan aliran darah otak karena vasokonstriksi serebral dari peningkatan tekanan
darah, dan penurunan viskositas serum.
Baru-baru ini, satu studi menggunakan metode mikrodialisis intraparenchyma
dan menunjukkan penurunan yang signifikan rasio laktateepyruvate, yang
menunjukkan peningkatan metabolisme intrakranial setelah pengobatan manitol pada
pasien dengan stroke hemoragik parah. Namun, menurunkan ICP melalui penggunaan
manitol pada pasien dengan peningkatan ICP tidak merujuk pada efek
menguntungkan secara keseluruhan pada hasil fungsional pada berbagai penyakit
neurologis.
Reaktivitas tekanan serebrovaskular (CVPR) adalah kemampuan pembuluh
serebral untuk merespons perubahan tekanan transmural, yang menunjukkan bahwa
arteriol serebral akan menyempit sebagai respons terhadap peningkatan perfusi
serebral, dan sebaliknya. CVPR merupakan elemen kunci dari autoregulasi otak (CA)
dan status CVPR telah terbukti sangat penting dalam mempertahankan aliran darah
otak yang tepat dan oksigenasi global. Indeks reaktivitas tekanan (PRx), yang
ditentukan sebagai koefisien korelasi antara ICP dan tekanan darah arteri (ABP),
dapat mengukur status CVPR. Pada pasien dengan TBI atau stroke berat, beberapa
penelitian telah menunjukkan bahwa nilai PRx berkorelasi dengan level ICP, dan juga
ditemukan sebagai prediktor independen terhadap hasil. Namun, apakah menurunkan
ICP melalui administrasi manitol memberikan beberapa perbaikan pada CVPR tidak
pasti.
Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menyelidiki efek manitol pada
CVPR dengan menganalisis perubahan sekuensial dalam PRx melalui kursus 1 jam
pengobatan manitol.

B. Methods
Peserta studi
Dua puluh satu pasien (usia rata-rata: 47,7? 21,2 tahun; laki-laki: 57,1%)
menerima pemantauan ICP dan bolus intravena yang dirancang oleh penulis, dan telah
dipatenkan (Paten No. I 256572) di Taiwan.
Data dari bentuk gelombang berkelanjutan ABP dan ICP dirata-rata untuk
setiap periode 1 menit untuk mendapatkan rata-rata ABP dan ICP selama periode
pemantauan keseluruhan. CPP dihitung sebagai rata-rata ABP dikurangi ICP.
Metode mendapatkan PRx adalah seperti yang dijelaskan sebelumnya. Secara
singkat, nilai-nilai ABP dan ICP dalam domain waktu dirata-rata selama 3 detik
periode offline.
Dari setiap 20 nilai tersebut (mis Periode 60 detik), koefisien korelasi momen produk
Pearson yang terpisah antara rata-rata ABP dan ICP dihitung. Set koefisien korelasi 1
menit yang dihasilkan kemudian dirata-rata setiap 10 menit, dan diberi label sebagai
PRx, menggambarkan status CVPR selama periode 10 menit itu.
Menurut literatur sebelumnya, PRx positif menandakan hubungan positif
antara komponen lambat ABP dan ICP, menunjukkan perilaku pasif dari tempat
vaskular, dan volume darah otak akan meningkat atau menurun secara pasif (dalam
arah yang sama) dalam menanggapi perubahan dalam ABP.
Nilai negatif dari PRx mencerminkan unggun reaktif aktif, dengan gelombang
ABP memicu gelombang berkorelasi terbalik pada ICP. Karena koefisien korelasi
memiliki nilai standar (rentang -1 hingga +1), PRx dapat disajikan dan dianalisis
sebagai variabel yang tergantung waktu, merespons beberapa peristiwa dinamis
seperti perubahan ICP atau insiden hipo arteri dan hipertensi.
C. Analisis statistik
PRx dan parameter lainnya sebelum (dasar) dan setelah pemberian manitol
dirata-rata setiap 10 menit; dengan demikian, setiap peristiwa memiliki enam titik
waktu data (PRx, ICP, ABP, dan CPP). Untuk menganalisis secara kuantitatif tren
perubahan PRx selama 1 jam pengobatan manitol di setiap kejadian, korelasi linear
enam titik waktu PRx dilakukan. Kami mendefinisikan kemiringan negatif dari
analisis korelasi sebagai peningkatan CVPR setelah administrasi manitol (artinya tren
penurunan bertahap pada PRx) dan kemiringan positif sebagai CVPR yang memburuk
(artinya tren peningkatan bertahap pada PRx). Uji t berpasangan univariat digunakan
untuk membandingkan perbedaan dalam semua parameter antara awal dan setelah
pengobatan. Analisis korelasi linier digunakan untuk membandingkan hubungan
antara berbagai parameter hemodinamik dan kemiringan PRx. Untuk semua analisis,
p 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

D. Hasil
Tabel 1 mencantumkan data demografis peserta dan rerata dasar ABP, ICP, dan
PRx di setiap peristiwa. Rata-rata penerimaan Glasgow Coma Scale saat masuk dan
lama tinggal di rumah sakit masing-masing adalah 10,6 3,7 hari dan 62,6 45,8 hari.
Tiga pasien meninggal selama rawat inap (14,3%).
Sebanyak 37 peristiwa peningkatan ICP diobati dengan manitol dengan rekaman data
1 jam dianalisis. Jumlah peristiwa yang dianalisis / pasien adalah satu dari sembilan
pasien, dua dalam delapan pasien, dan tiga dalam empat pasien (16 peristiwa dari
stroke, 14 dari TBI, dan 7 dari pasien tumor otak). Sebelum administrasi manitol,
rata-rata ICP dasar adalah 26,0 9,1 mmHg; CPP, 83.5 23.0 mmHg; dan rata-rata ABP,
109,5 24,2 mmHg dan PRx, 0,31 0,39. Ada korelasi yang signifikan antara baseline
PRx dan ICP (p Z 0,0044, r Z 0,46; Gambar. 1).
Tabel 2 merangkum pengaruh administrasi manitol pada variabel yang diukur.
Dibandingkan dengan parameter awal, ada penurunan yang signifikan dalam ICP
menjadi 21,2 11,1 mmHg (p Z 0,036), terjadi pada rata-rata 34,4 12,4 menit setelah
pemberian manitol. Namun, perubahan rata-rata PRx dalam semua kejadian tidak
jelas selama 1 jam pengobatan manitol, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2A.
Analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa tanggapan CVPR terhadap
pengobatan manitol di antara data yang dikumpulkan beragam: CVPR membaik
(kemiringan PRx <0) di 22 peristiwa (59,4%) tetapi memburuk (kemiringan PRx> 0)
di 15 acara lainnya.
Gambar. 2B dan C menunjukkan dua respon yang berbeda dari perubahan PRx
setelah pemberian manitol meskipun kedua kejadian memiliki penurunan ICP selama
pengobatan. Yang terpenting, peristiwa dengan peningkatan CVPR (kemiringan PRx
<0) memiliki CPP awal yang lebih rendah secara signifikan (77.1 19.6 versus 92.9
25.1 mmHg, p Z 0.039), dibandingkan dengan mereka yang memiliki respons buruk
(kemiringan PRx> 0), tetapi tidak ada perbedaan dalam baseline BP, ICP, dan PRx.
Efek CPP awal pada CVPR tetap signifikan setelah penyesuaian BP awal dan ICP (p
Z 0,05). Selain itu, nilai lereng secara signifikan berkorelasi positif dengan CPP awal
(p Z 0,0093, r Z 0,42) tetapi tidak dengan BP awal atau ICP, yang menunjukkan
bahwa peningkatan CVPR setelah pemberian manitol lebih mungkin terjadi pada
mereka yang memiliki inisial. CPP lebih rendah. Analisis subkelompok tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara profil dasar (usia, jenis kelamin, ABP
awal, ICP, CPP, dan PRx), persentase penurunan ICP dan kemiringan PRx antara
pasien TBI dan stroke.
Mempertimbangkan faktor bahwa beberapa pengukuran pada setiap pasien
mungkin lebih besar daripada hasilnya, kami memilih acara perekaman pertama dari
setiap pasien untuk pengujian serupa (n Z 21). Nilai kemiringan masih secara
signifikan berkorelasi positif dengan CPP dasar (p Z 0,034, r Z 0,47). Namun,
perbedaan CPP antara peristiwa dengan peningkatan atau tidak peningkatan CVPR
tidak signifikan secara statistik (80,2 17,6 vs 93,4 28,9, p Z 0,199), mungkin terkait
dengan ukuran sampel kecil.

E. Diskusi
Saat ini, kontrol efektif dari peningkatan ICP tetap menjadi masalah utama
dalam perawatan neurointensive. Meskipun ventilasi, sedasi, penekanan metabolik,
hipotermia, dan operasi memiliki peran penting dalam manajemen peningkatan ICP,
osmoterapi termasuk manitol atau salin hipertonik masih menjadi andalan.
pengobatan yang direkomendasikan dalam praktek klinis. Namun, masih ada
beberapa kasus di mana manitol tidak efektif dalam mengendalikan hipertensi
intrakranial, dan akumulasi manitol pada jaringan yang terluka bahkan dapat
menyebabkan rebound edema serebral yang paradoks. Mannitol juga memiliki
beberapa komplikasi sistemik yang tidak diinginkan, seperti gagal ginjal akut,
hipotensi, atau hipovolemia.
Dalam penelitian ini, kemampuan CVPR, direpresentasikan sebagai PRx pada
pasien dengan peningkatan ICP biasanya terganggu, dan nilai-nilai PRx berkorelasi
terbalik dengan tingkat ICP pada awal, yang konsisten dengan penelitian sebelumnya.
Melalui pemantauan ABP dan ICP selama 1 jam pengobatan, penelitian kami lebih
lanjut menunjukkan bahwa pemberian manitol secara signifikan menurunkan ICP dan
akibatnya meningkatkan CPP di sebagian besar kejadian. Namun, tanggapan CVPR
terhadap pengobatan manitol beragam, dalam sekitar setengah kejadian, peningkatan
terlihat pada CVPR setelah pengobatan. Selain itu, analisis kuantitatif PRx
menunjukkan bahwa CPP awal yang lebih tinggi lebih cenderung mengarah pada
peningkatan CVPR setelah administrasi manitol. Hasil penelitian kami menunjukkan
bahwa manitol mungkin diberikan kepada pasien dengan peningkatan ICP, terutama
bagi mereka dengan CPP yang tidak adekuat. Sebaliknya, manitol mungkin tidak
secara empiris diberikan kepada pasien dengan CPP yang sudah memadai atau lebih
dari cukup.
Dalam kondisi fisiologis, CA mempertahankan aliran darah otak yang konstan
meskipun fluktuasi dalam kisaran CPP tertentu. Namun, kemampuan CA dapat
terganggu dalam beberapa kondisi patologis, membuat pasien rentan terhadap iskemia
serebral atau cedera hiperperfusi di bawah nilai CPP yang rendah atau tinggi. Oleh
karena itu, dalam beberapa dekade terakhir, mempertahankan CPP yang memadai
tetap menjadi landasan manajemen perawatan neurokritikal, dan pedoman CPP telah
dimasukkan dalam algoritma perawatan untuk cedera otak traumatis dan stroke.
Setelah pengenalan metode PRx, beberapa penelitian telah menunjukkan
hubungan kurva bentuk-U antara PRx dan CPP pada pasien dengan cedera kepala dan
stroke. Data klinis ini konsisten dengan konsep CA yang CPP tidak memadai dan CPP
berlebihan keduanya terkait dengan penurunan nilai CVPR, secara teoritis.
Berdasarkan data kami, kami juga menunjukkan bahwa menggunakan mannitol untuk
mengurangi ICP pada beberapa pasien dengan CPP yang sudah tinggi mungkin lebih
mengarah pada CPP yang lebih tinggi, dan mungkin memperburuk CVPR. Dalam
situasi itu, manitol mungkin tidak dapat digunakan hanya bertujuan mengurangi kadar
ICP, karena penggunaannya dapat menyebabkan komplikasi medis yang disebutkan
sebelumnya sebagai gantinya.
 Selain itu, penelitian kami menunjukkan kelayakan pemantauan terus menerus
PRx dalam mengevaluasi efek administrasi manitol pada CVPR, terutama pada pasien
yang mendefinisikan yang mungkin memiliki respon CVPR yang memburuk setelah
pengobatan manitol. Ini dapat membantu untuk secara spesifik memilih pasien yang
mungkin mendapat manfaat dari pengobatan manitol tidak hanya dalam tingkat
penurunan ICP tetapi dalam hal status CVPR. Meninjau literatur, hanya satu artikel
yang menyebutkan pengobatan PRx dan manitol. Studi itu terutama berfokus pada
perubahan oksigenasi regional setelah terapi manitol dan hanya menyatakan bahwa
PRx tidak berubah setelah perawatan, yang sesuai dengan data kami, tetapi tidak ada.
analisis data subkelompok lebih lanjut dan uji korelasi dilakukan, seperti yang
dilakukan dalam penelitian ini.
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, entitas penyakit
tidak seragam dan beberapa pasien memiliki lebih dari satu peristiwa pengambilan
sampel. Meskipun sebagian besar pasien yang direkrut dan peristiwa penelitian
(keduanya> 80%) adalah TBI dan stroke dalam penelitian kami dan analisis
subkelompok tidak menunjukkan perbedaan dalam baseline atau respons terhadap
pengobatan manitol antara kedua penyakit ini, kelompok pasien heterogen mungkin
masih mempengaruhi hasil. Oleh karena itu, penelitian kami membatasi kurang dari
tiga peristiwa perekaman di setiap peserta penelitian untuk mengurangi efek kelebihan
berat badan yang mungkin dari satu peserta. Yang penting, hasilnya menunjukkan tren
yang sama atau dengan yang sama jika kami memilih pengukuran pertama setiap
pasien untuk dianalisis. Kedua, adalah mungkin bahwa analisis korelasi linier dari
berbagai titik waktu PRx mungkin tidak mencerminkan keadaan fisiologis nyata dari
efek manitol pada CVPR.
Dalam beberapa tahun terakhir, aplikasi klinis analisis kuantitatif CVPR
melalui metode PRx telah ditunjukkan dalam sejumlah penelitian yang berfokus pada
pasien TBI dan stroke. Oleh karena itu, kami percaya bahwa data perubahan PRx
selama 1 jam pengobatan manitol dapat langsung diartikan sebagai perubahan status
CVPR. Ketiga, beberapa obat bersamaan yang mungkin mempengaruhi status CA,
seperti steroid intravena, tidak dievaluasi dalam penelitian kami. Akhirnya, jumlah
kasus dalam penelitian kami kecil, meskipun hasil analitik secara statistik signifikan.
Penelitian lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar dan entitas penyakit
tertentu diperlukan untuk memperkuat temuan kami dan bahkan menawarkan nilai
CPP tinggi yang tidak cocok untuk administrasi manitol rutin. Namun demikian,
penelitian kami memang mengeluarkan masalah penting bahwa penilaian CVPR
dapat membantu mengidentifikasi pasien yang mendapatkan manfaat dari manitol. Ini
adalah langkah maju yang baik dari pengobatan empiris ke pengobatan individual.
Sebagai kesimpulan, hasil penelitian kami menunjukkan kemungkinan
beragam efek manitol pada CVPR pada pasien dengan peningkatan ICP. Studi kami
menunjukkan bahwa manitol mungkin memiliki efek menguntungkan pada CVPR
terutama pada mereka yang memiliki CPP rendah pada awal. Studi kami juga
menekankan kegunaan pemantauan multi-modal dalam penilaian CVPR dalam sistem
perawatan neurointensive.