Faktor Risiko untuk PD

Kerentanan Genetik terhadap PD

Hampir setengah dari varians mengenai etiologi panik disebabkan oleh faktor genetik,
sejauh ini, ada beberapa replikasi keterkaitan atau temuan gen asosiasi / kandidat.16,17 Namun,
analisis keterkaitan telah mengimplikasikan sejumlah wilayah kromosom di PD (termasuk 13q,
14q, 4q31-q34, 22q, dan 9q31) (ditinjau dalam statistik oleh Maron et al. 18 dan Smoller19).
Sebaliknya, banyak studi asosiasi yang mensurvei gen yang terkait dengan sistem neurokimia
panik, seperti 5-HT, NE, GABA, faktor pelepasan kortikotropin, CCK, dan neuro-peptida Y,
negatif atau, jika positif, tidak direplikasi. Satu pengecualian adalah varian dari pengkodean gen
untuk enzim degradatif monoamina, cate-chol-O-methyltransferase (COMT). Polimorfisme
COMT Val158Met, yang sebelumnya terlibat dalam neurotransmisi pre-frontal dopamine (DA)
dan fungsi memori kerja, juga memberikan kerentanan terhadap PD, hasil yang telah direplikasi
secara independen dan yang tetap positif dalam meta-analisis.20 Studi lanjutan fungsional
neuroimaging (paradigma aktivasi pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI) untuk
rangsangan emosional / wajah) menyarankan bahwa fungsi DA dapat terganggu dalam struktur
sirkuit rasa takut yang terlibat dalam PD.21 Dalam penelitian terakhir ini, untuk pasien dengan
COMT val risiko allele , orbital frontal, ventromedial prefrontal cortex (PFC), dan aktivasi
amigdala kanan untuk emosi stimuli lebih besar. Polimorfisme metabolisme 5-HT (mis., Alel
pendek dari 5-HT transporter promotor gen (5-HTTLPR)), banyak dipelajari di seluruh gangguan
yang berhubungan dengan stres, telah dikaitkan dengan diagnosis panik (misalnya, genotipe LL
dari 5- Gen HTTLPR, dan alel yang lebih panjang dari daerah promoter gen enzim monoamine
oksidase-A (MAO-A) .22 Namun, temuan ini belum direplikasi dalam studi asosiasi yang lebih
luas terkait genome (GWAS) (lihat nanti) . Satu kelompok telah menyarankan bahwa varian 5-
HTTLPR (seperti s-alel) mungkin lebih terkait dengan keparahan gejala panik daripada diagnosis
kategori PD.23

Dalam studi meta-analitik kandidat gen terbaru dari 23 varian umum 20 gen kandidat
(termasuk gen yang terlibat dalam sistem 5-HT, NE, DA, dan neuropeptida), COMT rs4680 dan
TMEM132D rs7370927 (protein transmembran yang fungsinya tidak jelas) secara signifikan
terkait dengan diagnosis panik, 24 dengan penguatan hubungan ketika usia dini dan panik dengan
fitur pernapasan yang menonjol diperhitungkan. Mempertimbangkan gangguan kecemasan
umum (gangguan kecemasan umum (GAD), PD, dan gangguan fobia) sebagai memiliki
kerentanan neurobiologis yang sama terhadap ancaman, meta-analisis studi GWAS dari kondisi
ini (yang terbesar dari jenisnya, melibatkan 18.000 subjek yang tidak terkait) melibatkan
beberapa gen kandidat baru dalam risiko bersama untuk kecemasan: rs1709393 (sebuah lokus
RNA non-coding novel) dan CAMKMT (pengkodean untuk enzim, calmodulin-lysine N-
methyltransferase, yang terlibat dalam pensinyalan kalsium) 25 Gen risiko novel baru untuk PD
diidentifikasi. dalam sistem orexin (G1246A, polimorfisme dalam gen reseptor orexin 2), sistem
neuropeptida yang diketahui terlibat dalam regulasi gairah dan tidur26 dan baru-baru ini terlibat
dalam model hewan dan manusia dari PD.27 Selain itu, baru-baru ini studi (membandingkan 414
pasien PD dan 846 kontrol sehat), mengurai dasar genetik sensitivitas CO2 dalam PD,
menemukan hubungan dengan beberapa nukleotida polimorfisme (SNP) tunggal pada amiloride-
sensitiv gen saluran kation 2 (ACCN2). Gen ini adalah ekuivalen manusia dari gen saluran ion
penginderaan asam hewani (ASIC1a) yang diekspresikan dalam amigdala. Hubungan itu lebih
kuat ketika usia dini dan panik dengan fitur pernapasan yang menonjol diperhitungkan.
Investigasi lebih lanjut menemukan bahwa salah satu SNP (rs10875995) dikaitkan dengan
peningkatan volume amigdala dan reaktivitas untuk menghadapi rangsangan pada pasien PD.

Faktor-faktor lain yang memengaruhi genom, termasuk perubahan epigenetik, mungkin

relevan dengan patofisiologi PD. Dalam hal ini, hipo-metilasi gen MAO-A telah diamati pada
wanita dengan PD, 29 yang dinormalisasi dengan terapi terapi perilaku kognitif (CBT) yang
efektif.30 Selanjutnya, dalam studi percontohan, peristiwa kehidupan negatif pada PD telah
dikaitkan dengan GAD1 gen hypomethylation (gen transporter 1 GABA), 31 konsisten dengan
dampak peristiwa kehidupan yang terkenal pada pemicu episode penyakit panik.32 Sebuah studi
asosiasi epigenome-wide (EWAS) yang dilakukan pada 48 pasien PD dan kontrol yang cocok,
dan melakukan analisis array pada leukosit perifer, baru saja melaporkan bukti hipometilasi
DNA sederhana di berbagai situs CpG (40 situs dengan sebagian besar menunjukkan
hipometilasi) .33 Sementara studi skala yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi
temuan di atas, ini adalah perbatasan yang menarik dalam penelitian PD, karena faktor-faktor
lingkungan jelas terlibat dalam patogenesisnya. Strategi berbuah lainnya untuk penelitian genetik
masa depan termasuk studi interaksi gen ~ lingkungan berfokus pada dimensi psikopatologi.
Sebagai contoh, dalam satu penelitian baru-baru ini dengan 782 orang dewasa yang sehat
(531/782 adalah perempuan), sebuah efek interaktif yang signifikan ditemukan antara tingkat
kesulitan masa kanak-kanak dan homozigositas pada aktivitas rendah COMT bertemu dengan
alel. Faktor-faktor ini bersama-sama menjelaskan peningkatan sensitivitas kecemasan yang
dilaporkan, 34 faktor risiko kognitif terkenal untuk PD.35 Faktor moderat dan protektif dapat
dipelajari dengan cara ini, seperti yang ditunjukkan dalam studi terbaru tentang kemandirian,
trauma masa kanak-kanak, dan variasi gen 5-HTTLPR pada 678 orang dewasa.36 Pada subjek
dengan genotipe LALA 5-HTTLPR / rs25531, tingkat kemandirian yang tinggi memoderasi efek
efek samping anak usia dini pada efek samping pada kecemasan sifat. Dalam kohort kembar
besar (n 346 pasangan kembar), faktor genetik menyumbang sensitivitas terhadap efek respirasi
dan ansiogenik dari 35% inhalasi CO2, karakteristik yang direplikasi dengan baik dari PD klinis.
Selain itu, peneliti lain mengamati efek moderasi dari efek. 5- HTTLPR genotipe pada
sensitivitas terhadap CO2 pada subyek manusia yang sehat (n 96), dengan status alel L / L
memberikan sensitivitas tertentu pada efek 17.5% inhalasi CO2.38 Jenis fenotipe menengah ini
cenderung menambah daya dan kemampuan interpretasi untuk studi genetik masa depan panik.

Risiko Temperamen dan PD

Studi yang mencoba menghubungkan PD ke temperamen premorbid telah difokuskan

pada berbagai konstruksi termasuk penghambatan perilaku (BI), neurotisme (N), kecemasan
sifat, dan penghindaran bahaya (HA). Mungkin faktor risiko ini yang paling baik dipelajari
adalah BI. BI, pada dasarnya kecenderungan neophobia, adalah prediktor lemah masa kanak-
kanak dari konversi kemudian menjadi gangguan kecemasan klinis.39 Anak-anak dari PD dan
depresi berat (MDD) yang dipengaruhi orang tua telah diamati memiliki risiko dua kali lipat
mengalami peningkatan BI.40 In Selain itu, dalam desain studi kasus-kontrol (n 268 pasien
kecemasan, n 542 pasien MDD, dan n 541 subyek sehat), peneliti melaporkan hubungan antara
BI yang meningkat pada pasien dan beberapa SNP gen GAD2 ( pengkodean enzim sintetik
neuronal GABA GAD67) .41 Selanjutnya, dalam satu studi MRI volumetrik, BI tinggi pada masa
kanak-kanak memperkirakan volume hippocampal rendah pada remaja dari orang tua PD, 42
konsisten dengan dampak negatif dari stres kronis pada perkembangan otak remaja ini.43 Fenotip
bayi yang agak terkait, reaktivitas tinggi, terutama pada laki-laki, dua dekade kemudian
memperkirakan aktivasi amygdala yang berlebihan terhadap sti- muli emosional (paradigma
fMRI), suatu sifat yang berpotensi berguna untuk studi genetik lanjutan. Dalam sampel
kecemasan berbasis populasi yang besar (n 9270), peneliti lain mengaitkan beberapa SNP gen
GAD1 (pengkodean asam glutamat dekarboksilase 65 (GAD65), enzim sintetik GABA yang
ditemukan di terminal akson) dengan N, faktor risiko untuk baik gangguan kecemasan dan
MDD.45

Ciri-ciri kepribadian lain juga terlibat dalam PD. Sebagai contoh, sifat rawan kecemasan
pada siswa di perguruan tinggi (n 16) vs subjek perbandingan (n 16) dengan kecemasan normal
yang diprediksi berlebihan amygdala bilateral dan respon insula terhadap rangsangan emosional
(wajah), 46 menunjukkan fenotip menengah yang penting. untuk gangguan kecemasan.
Membandingkan pasien PD (n 60), anggota keluarga tingkat pertama (n 37), dan kontrol sehat
yang cocok (n 37), tingkat kecemasan sifat yang jauh lebih tinggi diamati pada kelompok PD.47
Menariknya, dalam tinjauan sistematis 13 studi ( 10 di MDD dan 3 di PD), HA tinggi dan self-
directness rendah dikaitkan dengan gejala suasana hati dan kecemasan di semua penelitian; siswa
yang disarankan efek tidak tergantung negara.48 Dalam studi genetik kontrol kasus besar (470
pasien PD dan 458 subyek sehat), laki-laki dengan PD tercatat lebih mungkin memiliki alel
bertemu / bertemu. COMTVal158 Pastikan jika mereka memiliki tingkat keterbukaan yang
rendah untuk mengalami.49

Secara keseluruhan, temperamen telah berdampak pada beberapa orang gelar dalam
patogenesis PD oleh desain penelitian yang berbeda. Dapat dibayangkan bahwa gaya
temperamen, seperti HA, dapat mencerminkan fase prodromal dari sindrom kecemasan dewasa.
Namun, data survei yang disebutkan tidak mendukung pandangan itu. Pengukuran sifat
kecemasan yang sedang berlangsung dalam desain studi genetika pencitraan cenderung menjadi
fitur penting dari penyelidikan panik berorientasi RDoC di masa depan, karena temuan kategori
diagnostik, dengan sendirinya, sulit untuk ditiru