Hasil Jangka Panjang dan Faktor Risiko Terkait dengan Ensefalitis Akut pada Anak

PENDAHULUAN
Ensefalitis adalah penyakit serius yang menyerang anak-anak di seluruh dunia. Ini
didefinisikan oleh adanya proses inflamasi otak yang terkait dengan bukti klinis disfungsi neurologis.
Presentasi awal dapat mencakup kejang, sakit kepala, paresis, gangguan penglihatan, gangguan
pendengaran, dan perubahan perilaku. Diagnosis dibuat dengan presentasi klinis, temuan cairan
serebrospinal (CSF), dan kelainan elektroensefalografi (EEG) atau magnetic resonance imaging
(MRI). Untuk anak-anak, gangguan neurologis, yang dapat menyebabkan morbiditas dan kematian
yang signifikan serta memengaruhi kualitas hidup jangka panjang, telah dilaporkan pada 25% hingga
60% kasus. Gejala sisa jangka panjang yang umum termasuk epilepsi, keterlambatan perkembangan,
ketidakmampuan belajar, dan sakit kepala kronis.
Agen etiologi merupakan prediktor penting hasil pada pasien dengan ensefalitis, yang epidemiologi
tergantung secara geografis. Hasil jangka panjang telah dieksplorasi untuk pasien dengan sejumlah
virus yang berbeda, seperti virus herpes simpleks (HSV), ensefalitis Jepang, enterovirus, dan virus
Epstein Barr. Namun, dalam hingga 75% kasus ensefalitis, etiologi tidak ditemukan. Ada beberapa
penelitian yang dipublikasikan mengenai hasil neurologis jangka panjang dari pasien anak dengan
ensefalitis, akuntansi untuk mereka yang tidak memiliki etiologi, menggunakan ukuran hasil standar.
Penggunaan tindakan standar dapat meningkatkan pemahaman kita tentang hasil yang terkait dengan
ensefalitis dan membantu kita mengidentifikasi faktor risiko potensial untuk penyakit yang lebih
parah; langkah-langkah ini digunakan juga untuk penghinaan neurologis pediatrik lainnya, seperti
cedera otak traumatis dan stroke. Oleh karena itu, ada 2 tujuan utama penelitian ini. Tujuan pertama
adalah menggunakan langkah-langkah terstandarisasi untuk mengeksplorasi hasil jangka panjang
anak-anak dengan ensefalitis untuk lebih mengkarakterisasi dampak keadaan penyakit ini dalam
istilah yang dapat diukur. Tujuan kedua adalah untuk menentukan apakah kelainan EEG dan MRI dan
adanya kejang pada presentasi awal adalah faktor risiko untuk kelainan neurologis persisten atau jika
mereka berdampak pada kualitas hidup.

METODE

Populasi Penelitian
Kami meninjau rekam medis pasien yang dirawat di Children's Hospital Colorado, Aurora,
antara tahun 2000 dan 2010 dengan International Code of Diseases 9 Revisi (ICD-9) kode diagnosis
debit dari ensefalitis, meningoensefalitis, atau meningitis. Pasien memenuhi syarat untuk penelitian
ini jika mereka memiliki diagnosis ensefalitis, yang didefinisikan sebagai ensefalopati terdokumentasi
(tingkat kesadaran tertekan atau berubah yang bertahan> 24 jam, kelesuan, atau perubahan
kepribadian) ditambah 2 atau lebih hal berikut: suhu> 38 ° C; kejang onset baru; temuan sistem saraf
pusat fokal; temuan EEG abnormal kompatibel dengan ensefalitis; hasil CT scan atau MRI otak
abnormal; atau pleositosis CSF> 2 standar deviasi dari rata-rata untuk usia mereka. Pasien dengan
data yang tidak mencukupi, ensefalitis reseptor anti-N-metil D-aspartat, atau diagnosis hematologis /
onkologis dikeluarkan dari penelitian. Data demografi, laboratorium klinis, EEG, dan neuroimaging
dari setiap pasien diperoleh. Persetujuan untuk penelitian ini diperoleh dari Colorado Multiple
Institutions Review Board (08-1299). Informed consent tertulis diperoleh untuk kuesioner tindak
lanjut.

Tindak lanjut
Pasien yang memenuhi kriteria penelitian untuk diagnosis ensefalitis memenuhi syarat untuk
tindak lanjut jika setidaknya 1 tahun telah berlalu sejak diagnosis asli mereka. Wawancara telepon
terstruktur dilakukan dengan orang tua dari pasien yang memenuhi syarat menggunakan 2 kuesioner
yang dirancang untuk menilai kualitas hidup; mereka juga dikirimkan jika diminta oleh orang tua.
Kuisioner pertama adalah Generik Inti Timbangan Inventarisasi Kualitas Hidup Anak (PedsQL), yang
merupakan skala 23-item yang dirancang untuk mengukur kualitas hidup terkait kesehatan dalam 4
kategori: fungsi fisik (8 item), fungsi emosional (5 item) , fungsi sosial (5 item), dan fungsi sekolah (5
item). Skor psikososial adalah gabungan dari skor fungsi emosional, sosial, dan sekolah. Kuesioner
PedsQL telah divalidasi sebelumnya, dapat diandalkan dalam populasi pasien, dan disarankan sebagai
ukuran hasil global inti oleh National Institute of Neurological Disorders dan Stroke Common Data
Elements. Kuesioner kedua digunakan untuk menentukan persistensi gejala neurologis spesifik atau
kesulitan dengan bidang kehidupan sehari-hari seperti kelemahan, bicara, sakit kepala, dan kejang,
dan mencakup area yang relevan dengan tindak lanjut ensefalitis yang tidak dibahas dalam kuesioner
PedsQL ( Lihat Lampiran). Kuisioner diuji coba dengan orang tua dari anak-anak dengan kondisi
medis kronis dan dimodifikasi berdasarkan hasil dari pengujian ini.

Analisis Statistik
Ringkasan statistik dilaporkan sebagai median (rentang interkuartil [IQR]) untuk data kontinu
dan jumlah (proporsi) untuk data kategorikal. Tes eksak χ2 dan Fisher untuk hubungan digunakan
untuk membandingkan faktor klinis tertentu saat masuk dengan kelainan persisten setidaknya 1 tahun
setelah diagnosis ensefalitis. Kelainan neurologis persisten didefinisikan sebagai adanya kejang,
masalah perilaku, atau 1 atau lebih defisit neurologis, seperti kelemahan, masalah bicara,
keterlambatan perkembangan, dan masalah belajar. Perbandingan untuk temuan klinis saat masuk dan
adanya defisit neurologis, masalah perilaku, dan kejang saat keluar juga diperiksa dengan uji eksak χ2
dan Fisher untuk hubungan. Defisit neurologis saat keluar didefinisikan sebagai adanya masalah
kejiwaan atau setidaknya 1 masalah fisik, seperti defisit motorik, ataksia / tanda serebelar, atau
gangguan gerakan. Korelasi parsial Spearman digunakan untuk mengukur kekuatan hubungan antara
skor PedsQL dan temuan klinis saat masuk dan keluar saat mengontrol efek usia pada saat survei
diberikan. Pedoman empiris berikut untuk menginterpretasikan besarnya koefisien korelasi
digunakan: nilai kurang dari 0,2 menunjukkan korelasi lemah, nilai antara 0,2 dan 0,3 menunjukkan
korelasi sedang, dan nilai lebih besar dari 0,3 menunjukkan korelasi besar. Tes McNemar untuk data
berpasangan digunakan untuk menguji perbedaan dalam proporsi kelainan saat masuk dan selama
rawat inap terhadap mereka yang hadir saat pulang. Nilai P disesuaikan untuk beberapa perbandingan
dalam setiap subanalisis dengan menggunakan metode Hochberg, yang mempertahankan tingkat
kesalahan tipe I keseluruhan untuk setiap subanalisis, yang memungkinkan nilai P yang disesuaikan
ditafsirkan pada tingkat signifikansi 0,05. Statistik dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9,4
perangkat lunak statistik (SAS Institute, Cary, NC) dan SPSS versi 22 (IBM Corp, Armonk, NY).
HASIL

Kami mengidentifikasi 142 pasien dengan diagnosis ICD-9 meningitis, meningoensefalitis,

atau ensefalitis selama periode penelitian kami. Dari pasien ini, 114 memenuhi kriteria kami untuk
diagnosis ensefalitis dan menjalani tinjauan grafik. Dua belas pasien dikeluarkan karena diagnosis
ensefalitis reseptor anti-N-metil D-aspartat, dan 26 pasien dikeluarkan karena komorbiditas onkologis
atau data yang tidak memadai mengenai presentasi klinis dalam rekam medis. Tujuh puluh enam
pasien (mewakili 77 rawat inap) memiliki data yang tersedia untuk ditinjau. Satu pasien memiliki
rawat inap berulang untuk ensefalitis 3 tahun setelah episode awal; etiologinya tidak teridentifikasi
untuk presentasi mana pun. Etiologi diidentifikasi pada 29 (38%) kasus, 93% di antaranya berasal dari
sumber infeksi. Etiologi yang paling umum adalah HSV, enterovirus, dan influenza (Gambar 1).
 Usia rata-rata saat diagnosis adalah 7 tahun (IQR, 2-13 tahun). Satu pasien memiliki riwayat
keterlambatan perkembangan sebelumnya, 1 memiliki riwayat kejang, dan 2 memiliki riwayat
migrain. Tiga puluh dua (42%) pasien dirawat di ICU, dan 4 (5%) pasien meninggal. Defisit
neurologis hadir pada masuk dan bertahannya defisit saat keluar dirangkum pada Gambar 2.

Sebagian besar pasien yang mengalami defisit motorik, perubahan kepribadian, dan / atau
tanda-tanda ataksia / serebelar cenderung memiliki resolusi gejala sebelum dikeluarkan. Empat puluh
sembilan pasien tersedia untuk tindak lanjut. Waktu rata-rata untuk tindak lanjut adalah 1,3 tahun.
Subjek dengan dan tanpa data tindak lanjut serupa dalam hal demografi dan karakteristik klinis (Tabel
1).
Hasil neurologis persisten dan skor PedsQL dengan data normatif masing-masing tercantum
dalam Tabel 2 dan 3. Defisit persisten dilaporkan pada 38 (78%) pasien. Gejala neurologis residual
yang paling umum dilaporkan adalah kelainan psikiatrik, kelemahan, defisit perilaku atau kognitif,
masalah penglihatan, dan sakit kepala. Tujuh belas pasien (35%) melaporkan kejang yang sedang
berlangsung. Pasien dengan etiologi yang diidentifikasi memiliki skor fisik median yang lebih rendah
daripada pasien tanpa etiologi yang diidentifikasi (87,5 vs 97; P = 0,02), tetapi skor keseluruhan dan
psikososial mereka tidak berbeda secara signifikan. Pasien dengan HSV dan influenza memiliki skor
median fisik dan psikososial yang lebih rendah, dan pasien yang dites positif enterovirus memiliki
skor median yang lebih tinggi, tetapi perbedaan ini tidak signifikan secara statistik.

Tidak ada hubungan yang signifikan yang diamati antara faktor-faktor saat masuk, seperti
CSF pleocytosis, kelainan CT / MRI atau EEG, atau defisit neurologis hadir pada saat dipulangkan.
Pasien yang dirawat di ICU lebih cenderung memiliki kelainan EEG (P = 0,013).

Hasil jangka panjang dinilai dengan mengevaluasi skor PedsQL dan adanya gejala dan tanda
neurologis setidaknya 1 tahun setelah diagnosis. Memiliki kejang hadir saat masuk secara signifikan
terkait dengan kejang yang sedang berlangsung setidaknya 1 tahun setelah diagnosis ensefalitis (94%
vs 42%; P = 0,0036). Koefisien korelasi parsial faktor klinis saat masuk dengan skor PedsQL
setidaknya 1 tahun setelah diagnosis disajikan pada Tabel 4.
 Setelah menghilangkan efek usia, memiliki hasil MRI abnormal pada saat masuk dikaitkan
dengan skor psikososial dan fisik yang lebih rendah, dan adanya kejang. saat masuk berkorelasi
dengan skor fisik yang lebih rendah. Kehadiran kelainan EEG saat masuk tidak berkorelasi dengan
skor PedsQL. Namun, peningkatan jumlah faktor klinis saat masuk (kelainan MRI, kelainan EEG,
kejang, dan pleositosis CSF) berkorelasi dengan skor PedsQL yang lebih rendah.

DISKUSI
Dalam penelitian kami tentang hasil jangka panjang anak-anak dengan ensefalitis, kami
menemukan bahwa hampir 80% pasien dengan ensefalitis memiliki gejala neurologis persisten pada
tindak lanjut jangka panjang. Temuan MRI dan ada / tidaknya kejang saat masuk sangat membantu
dalam memprediksi hasil jangka panjang. Kami menemukan bahwa temuan MRI dan kejang yang
abnormal berkorelasi dengan skor kualitas hidup yang lebih rendah. Kehadiran kejang pada presentasi
dikaitkan dengan pasien yang memiliki gangguan kejang yang sedang berlangsung. Akhirnya,
meskipun kelainan EEG lebih sering terlihat di antara pasien yang sakit kritis, temuan EEG tidak
membantu dalam memprediksi hasil jangka panjang. Mengingat data yang terbatas mengenai hasil
jangka panjang pada anak-anak dengan ensefalitis, temuan ini penting untuk menginformasikan faktor
presentasi yang dapat memprediksi hasil kualitas hidup.
Hasil penelitian kami menunjukkan peran MRI untuk tidak hanya mendiagnosis dan
membantu etiologi ensefalitis tetapi juga informasi prognostik yang mungkin diberikannya. Meskipun
temuan MRI abnormal dalam penelitian kami tidak terkait dengan temuan saat dipulangkan atau
defisit neurologis berat, mereka berpotensi dikaitkan dengan defisit lebih halus yang diidentifikasi
oleh kuesioner PedsQL. Korelasi terkuat tercatat untuk skor psikososial, yang mengevaluasi kesehatan
mental dan emosional dan menggabungkan persepsi diri dan kemampuan untuk berfungsi di
masyarakat. Klein et al melaporkan bahwa kelainan MRI merupakan prediksi hasil neurologis yang
abnormal pada saat keluar dari rumah sakit, tetapi penelitian mereka tidak mengikuti pasien untuk
menilai hasil jangka panjang. Wang et al melaporkan bahwa kelainan parenkim kortikal fokus yang
muncul pada MRI memprediksi hasil jangka panjang yang lebih buruk. Meskipun memiliki
karakteristik radiografi rinci dari lesi pada pasien dengan kelainan MRI, penelitian kami tidak
menemukan hubungan antara kelainan MRI spesifik dan hasil yang merugikan, tetapi temuan ini
mungkin dibatasi oleh ukuran sampel.
Sebaliknya, meskipun EEG adalah alat yang berguna untuk menilai disfungsi otak akut,
temuan EEG tidak memprediksi hasil jangka panjang. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa
setiap kelainan EEG, khususnya temuan EEG yang parah, lebih umum pada pasien yang dirawat di
ICU anak. Kami tidak, bagaimanapun, menemukan hubungan independen antara kelainan EEG atau
tinggal ICU dan hasil jangka panjang yang buruk, berbeda dengan temuan Wang et al. Temuan kami
menunjukkan bahwa pasien yang datang dengan tanda-tanda dan gejala klinis yang lebih parah pada
presentasi lebih cenderung memiliki kelainan EEG, tetapi mereka tidak selalu berkorelasi dengan
hasil jangka panjang.
Meskipun temuan EEG mungkin tidak berguna untuk prognosis, hasil penelitian kami
menunjukkan bahwa kejang pada presentasi awal berkorelasi dengan hasil jangka panjang yang lebih
buruk, yang telah dikuatkan oleh laporan lain. Dari penelitian mereka, Misra et al melaporkan bahwa
kejang akibat ensefalitis dikaitkan dengan hasil yang buruk pada follow-up 3 bulan. Studi ini tidak
mengidentifikasi domain hasil spesifik seperti yang kami lakukan. Perlu dicatat bahwa agen etiologi
yang paling umum dilaporkan oleh Misra et al, khususnya, Japanese ensefalitis dan demam berdarah,
berbeda dari yang ada dalam penelitian kami. Selain itu, temuan kami bahwa kehadiran kejang pada
presentasi meningkatkan risiko gangguan kejang yang dijelaskan sebelumnya. Temuan ini
menimbulkan pertanyaan tentang apakah mengidentifikasi dan mengoptimalkan manajemen kejang di
awal kursus di rumah sakit dapat berfungsi sebagai strategi perlindungan saraf, dan mereka
memerlukan studi lebih lanjut.
Mayoritas penelitian sebelumnya di mana hasil jangka panjang pasien dengan ensefalitis
dieksplorasi berfokus pada agen etiologi tertentu. Namun, mengingat bahwa sebagian besar kasus
ensefalitis tanpa etiologi, kami berusaha untuk mengeksplorasi hasil jangka panjang dari ensefalitis
terlepas dari apakah agen diidentifikasi, karena lebih relevan dengan pengaturan klinis yang biasa.
Kami menemukan bahwa identifikasi agen etiologi tidak mempengaruhi skor kualitas hidup, tetapi
data kami dibatasi oleh kurangnya pengujian standar di lembaga kami.
Meskipun penelitian lain telah mengeksplorasi hasil jangka pendek selama rawat inap atau
berfokus terutama pada hasil jangka panjang, kekuatan penelitian kami adalah bahwa kami
melaporkan hasil jangka panjang dan jangka pendek. Selain melaporkan presentasi awal dan hasil
pada saat dipulangkan, kami berusaha untuk mengikuti pasien setidaknya 1 tahun setelah diagnosis
awal mereka ensefalitis, pada saat mana defisit mereka biasanya persisten. Kami memilih kuesioner
PedsQL untuk penelitian kami karena itu divalidasi untuk digunakan dalam studi gangguan
neurologis, singkat dan dapat diandalkan, dan dapat diberikan melalui telepon, yang kemungkinan
berkontribusi pada tingkat respons tinggi kami. Karena alat ini tidak memperhitungkan defisit
spesifik, kami memasukkan kuesioner tambahan yang terkait dengan defisit neurologis, yang
memberikan wawasan lebih lanjut tentang morbiditas jangka panjang terkait dengan ensefalitis.
Ada batasan untuk penelitian kami. Studi kami menunjukkan peningkatan jumlah defisit
berkorelasi dengan skor PedsQL fisik, psikososial, dan keseluruhan yang lebih rendah. Namun, kami
tidak dapat menentukan apakah mereka merupakan prediktor independen karena ukuran sampel kami
yang kecil. Ada persentase yang signifikan dari pasien yang dikeluarkan dari analisis karena catatan
medis yang tidak lengkap, yang mungkin membuat data kami condong. Bias seleksi ada karena sifat
tindak lanjut kami. Juga, ada waktu variabel untuk menindaklanjuti pasien untuk menyelesaikan
kuesioner. Namun, karena sebagian besar pasien dengan ensefalitis yang menunjukkan pemulihan
penuh kemungkinan akan melakukannya dalam waktu 12 bulan dari diagnosis awal mereka, kami
memastikan bahwa tindak lanjut diperoleh setidaknya 1 tahun setelah diagnosis, pada saat itu
karakteristik klinis mereka lebih mungkin untuk melakukannya. gigihlah. Selain itu, ada defisit
neurologis tertentu yang tidak spesifik dan mungkin tidak berhubungan dengan ensefalitis (seperti
adanya sakit kepala) atau mungkin telah ada sebelum diagnosis ensefalitis. Kami mendokumentasikan
dalam kuesioner terperinci kami hanya gejala-gejala yang baru setelah diagnosis ensefalitis, tetapi
pelaporan tunduk pada bias mengingat dan mungkin telah mempengaruhi skor PedsQL. Sebuah studi
longitudinal prospektif yang mencakup metode aktif tindak lanjut subjek dan penilaian
neuropsikologis formal yang menghubungkan indikator awal dengan etiologi, perkembangan
penyakit, dan prognosis akan menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang hasil jangka panjang.
Studi tentang hasil jangka panjang dari pasien yang dirawat di rumah sakit dengan ensefalitis
menemukan bahwa defisit jangka panjang terlihat pada sekitar 80% pasien, dan gangguan kejang
berikutnya terlihat pada 35% pasien. Temuan MRI abnormal pada presentasi berkorelasi dengan hasil
kualitas hidup yang lebih buruk. Kehadiran kejang pada presentasi memprediksi gangguan kejang
berikutnya dan dikaitkan juga dengan skor kualitas hidup fisik yang lebih rendah. Data kami
menunjukkan bahwa temuan MRI mungkin memberikan beberapa informasi prognostik. Disarankan
untuk menindaklanjuti tindak lanjut dari pasien ini, karena mereka berisiko mengalami gangguan
berkaitan dengan kualitas hidup mereka dan epilepsi berikutnya. Studi prospektif tambahan dengan
kohort yang lebih besar dan ukuran hasil yang lebih rinci diperlukan untuk lebih menentukan faktor
risiko yang memprediksi hasil yang buruk.