BLOK METABOLISME ENDOKRIN

Diabetes Mellitus Tipe 2 dengan Coma HONK

Sesi Pertama

Case Title : Mr. Steven

Mr. Steven, 46 tahun datang ke RSAL dengan keluhan utama malaise. Dia juga mengeluh
sering merasakan kelelahan terutama karena aktivitas yang sedang.Pasien sering
menggunakan tablet multivitamin namun tidak merasakan dampaknya.
Riwayat :
Sejak 3 bulan lalu dia sering merasakan sangat haus dan buang air kecil dengan volume
urin yang banyak. Dia kehilangan berat badannya sekitar 12 kg dalam 3 bulan, meskipun ia
mengkonsumsi banyak makanan.

Guiding Questions:
1. Identifikasi problem pasien
 Pria, usia 46 tahun
 Malaise
 Lelah setelah beraktivitas, pemberian multivitamin tidak menunjukkan adanya
peningkatan
 Rasa haus yang berlebih
 Sering buang air kecil dengan volume yang besar
 Berat badan turun
 Makan banyak

2. Hipotesis
 Diabetes Mellitus (Tipe 2)
 Keganasan
 Gagal jantung kongestif
 Anemia
 Diabetes insipidus

Informasi tambahan

HALAMAN 2

Riwayat : tidak ada riwayat diabetes mellitus di keluarganya

Pemeriksaan fisik :
BB: 65 kg, TB: 175 cm
BP: 130/80 mmHg, Suhu tubuh: 36,7 ºC, Detak: 96x/mnt, RR: 24x/mnt, Konjungtiva
palpebra: tidak pucat, Dada: cardiomegaly (-), murmur (-), Abdomen: organomegaly (-),
Neurologis: tonus dan refleks normal. Limfo nodi: normal. Ekstremitas: edema (-).
Laboratorium:
Hb = 11,2 g/dl, Leukosit = 8600 / mm3, Trombosit = 275000 / mm3
Urine : protein (-), reduksi (+++), sedimen = Leukosit 2-4, eritrosit 0-1 / LPB
Glukosa darah acak : 345 mg/dL
3. Hipotesis sekarang?
Diabetes Mellitus Tipe 2 (non insulin dependent Diabetes Mellitus/NIDDM)

4. Alasan hipotesis
Anamnesis : poliuria, polidipsi, poliphagia, BB turun (+)
Glukosa darah acak > 200 mg/dL
Onset = dewasa

5. Definisi dan kriteria dari Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus adalah sekelompok penyakit metabolik yang dikarakteristikkan oleh
hiperglikemia akibat gangguan pada sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya (Expert
comittee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus 2002)
Pada tahun 2010, American diabetes associate (ADA) memasukkaan kadar A1C sebagai
salah satu kriteria diagnosis diabetes mellitus yang diikuti oleh PERKENI.

Kriteria dari Diabetes:

- Kadar A1C > 6,5 %
ATAU
- Glukosa plasma puasa > 126 mg/dL. Pengertian puasa adalah sedikitnya 8 jam, untuk
lebih mudah diingat sering dikatakan 10 jam
ATAU
- Kadar glukosa plasma 2 jam setelah TTGO > 200 mg/dL, apabila dilakukan TTGO
ATAU
- Glukosa plasma sewaktu > 200 mg/dL, pada mereka dengan gambaran klasik diabetes
mellitus seperti POLIURI, POLIDIPSI, POLIFAGI, berat badan turun, dan sampel darah
tidak tergantung saat makan.

6. Kelenjar pada sistem endokrin yang berhubungan dengan diabetes mellitus

Pulau Langerhans pada bagian tengah kelenjar pankreas

7. Lokasi dan anatomi umum kelenjar pankreas

Pankreas merupakan kelenjar pencernaan yang panjang dan terletak retroperitoneal
dan melintang di sepanjang dinding posterior abdomen, posterior dari lambung
diantara duodenum pada sisi kanannya dan lien pada sisi kirinya. Mesocolon
transversum melekat pada margo anteriornya.
Pankreas dibagi menjadi 4 bagian: caput, collum, corpus, dan cauda. Caput pankreas
adalah bagian dari kelenjar yang melebar yang disokong oleh lekukan berbentuk C dari
duodenum pada sebelah kanan dari vasa mesentrica superior. Ia melekat dengan kuat
pada bagian medial dari duodenum pars descendens dan pars horizontal. Processus
uncinatus merupakan proyeksi dari bagian inferior caput pankreas, yang memanjang
secara medial ke kiri, posterior dari arteri mesentrica superior.
• Caput pankreas di bagian posteriornya bersandar pada Vena cava inferior, arteri dan
vena renalis dextra, dan vena renalis sinistra. Terdapat ductus biliaris pada arah
menuju pembukaan pada duodenum pars descendens, ductus biliaris terletak pada
lekukan di permukaan posterosuperior caput pankreas atau tertanam didalamnya.
 • Collum pankreas pendek (1,5 - 2 cm) dan menutupi vasa mesentrica superior, yang
membentuk lekukan pada sisi posteriornya. Permukaan anterior dari collum, yang
ditutupi oleh peritoneum, berseberangan dengan pylorus gaster. Vena mesentrica
superior bergabung dengan vena splenica posterior pada collum untuk membentuk
vena porta.
• Corpus pankreas memanjang dari collum dan bersandar pada sebelah kiri dari vasa
mesentrica, melewati aorta dan vertebra L2, posterior dari bursa omentalis.
Permukaan anterior dari corpus pankreas dilapisi oleh peritoneum dan bersandar pada
dasar dari bursa omentalis, dan membentuk bagian dari stomach bed. Permukaan
posterior dari corpus pankreas tidak memiliki peritoneum dan menempel dengan
aorta, arteri mesentrica superior, glandula suprarenal sinistra, dan ren kiri serta vasa
renalis.
• Cauda pankreas terletak di sebelah anterior dari ren kiri, dimana ia berhubungan
dekat dengan hilum lienalis dan flexura colli sinistra. Cauda pankreas secara relatif
dapat bergerak dan berjalan diantara lapisan lapisan ligamen splenorenal bersama
dengan vasa lienalis.

8. Vaskularisasi, inervasi, dan drainase limfe dari pankreas

Arteri pankreas berasal terutama dari cabang arteri lienalis yang khas berlekuk lekuk,
yang membentuk beberapa arcade dengan cabang pankreatik dari arteri
gastroduodenal dan mesentrica superior. Ada hingga 10 cabang dari arteri lienalis
yang menyuplai corpus dan cauda pankreas. Arteri pankreatikoduodenal anterior dan
posterior superior, cabang dari arteri gastroduodenal, dan arteri pankreatikoduodenal
anterior dan posterior inferior, serta cabang dari arteri mesentrica superior, menyuplai
caput pankreas. Vena pankreatik yang bersangkutan merupakan percabangan dari vena
porta pars lienalis dan mesentrica superior; tetapi, sebagian besar dari mereka
bermuara ke vena lienalis.
• Pembuluh limfatik pankreas berjalan bersama pembuluh darah. Sebagian besar
pembuluh bermuara pada limfe nodi pankreatikolienalis, yang terletak di sepanjang
arteri lienalis. Beberapa pembuluh bermuara pada limfe nodi pylori. Pembuluh efferen
dari limfe nodi ini menuju ke limfe nodi mesentrica superior atau ke limfe nodi coeliaca
melalui limfe nodi hepatik.
• Nervus dari pankreas berasal dari nervus vagus dan nervus abdominopelvic sphlancic
yang berjalan melewati diafragma. Sabut parasimpatetik dan simpatetik mencapai
pankreas dengan lewat disepanjang arteri dari plexus coeliaca dan plexus mesentrica
superior. Sebagai tambahan dari sabut simpatetik yang berjalan ke pembuluh darah,
sabut simpatetik dan parasimpatetik didistribusikan ke sel acini pankreas dan pulau
pulau pankreas. Sabut parasimpatetik merupakan suatu sekretomotor, tetapi sekresi
pankreas terutama diperantarai oleh secretin dan cholecystokinin, yaitu hormon yang
dibentuk oleh sel epitelial duodenum dan mukosa intestinum bagian atas dibawah
pengaruh stimulus dari asam lambung.

9. Gambaran histologis dari pankreas, sejak dari tahan perkembangannya

• Epitel embrional dari ductus pankreas tersusun oleh kedua sel potensial endokrin dan
potensial eksokrin.
 Selama perkembangan, sel endokrin bermigrasi dari sistem saluran dan berkumpul
disekitar kapiler untuk membentuk kelompok sel yang terisolasi, yang dikenal sebagai
pulau Langerhans, yang tersebar diseluruh jaringan kelenjar eksokrin.
10. Gambaran histologis dari pulau Langerhans kelenjar pankreas
• Pulau Langerhans disusun oleh hingga 300 kelompok sel sekretoris yang disokong oleh
jaringan kolagen halus yang mengandung banyak kapiler fenestrated. Pulau pulau ini
memiliki bermacam macam ukuran dan terdapat paling banyak pada cauda pankreas.
• Sel endokrin ukurannya kecil dengan sitoplasma granular pucat: sebaliknya, sel sel
besar yang mengelilingi acini pankreas eksokrin tercat dengan kuat.

11. Sel spesifik yang menyusun pulau Langerhans dan hormon yang diproduksinya
• Pulau pulau pankreas mengandung bermacam macam tipe sel yang masing masing
bertanggung jawab untuk sekresi satu tipe hormon polipeptida.
• Tiap pulau mengandung sel poligonal atau bulat yang tercat sedikit, tersusun
membentuk barisan yang dipisahkan oleh jaringan kapiler darah. Pada rekonstruksi 3
dimensi, pulau langerhans tampak sebagai massa bulat padat yang tersusun dari sel
epitelial sekretoris yang disisipi oleh jaringan kapiler darah.
• Baik sel endokrin dan pembuluh darah diinervasi oleh sabut saraf oonom. Kapsul halus
dari sabut retikulare mengelilingi masing masing pulau, memisahkannya dari jaringan
pankreatik eksokrin diseberangnya.
• Pewarnaan rutin atau pewarnaan trichrome dapat mengenali sel asidofil (alfa) dan
basofil (beta).
• Sel beta (atau sel B) merupakan sumber insulin, sedangkan sel alfa (atau sel A)
merupakan sumber glukagon. (Setidaknya terdapat satu hormon lain — somatostatin
— yang disekresi oleh sel pulau yang lain, tetapi fungsi dari hormon pankreas ini pada
manusia masih belum sepenuhnya diketahui.) Sel beta yang memproduksi insulin
menyusun lebih dari 60% sel pada pulau tersebut.
• Dengan menggunakan metode immunositokimia, telah dikenali empat tipe sel - A
(produksi glukagon), B ( produksi insulin), D dan F - yang terletak pada pulau pankreas.
(Junquieraris, 11th ed).

13. Transport, sekresi, aksi, aksi fisiologis dari insulin

Transport insulin
 Insulin adalah kontrol paling penting dari metabolisme organik. Sekresinya, demikian
konsentrasi plasma meningkat selama keadaan absortifdan menurun saat keadaan
postabsortif. Efek metabolik dari insulin yaitu tereksresi terutama pada sel otot
(cardiac dan skeletal), jaringan adipose, dan sel liver. Respon paling penting dari sel
target

Kesimpulan dari keseluruhan respon sel target terhadap (a) peningkatan atau (b) penurunan
dari konsentrasi insulin plasma. Responnya (a) pada hakekatnya mirip dengan keadaan
absortif (ak nangkep e absortif itu hbs makan glukosa darah e di absorbsi) ; respon (b) pada
hakekatnya mirip dengan keadaan postabsortif (setelah glukosa makanan diabsorbsi)
Stmulasi insulin terhadap translokasi glukosa transporter dari vesicle sitoplasmic ke
membran plassma sel otot dan sel jaringan adiposa. Penting bahwa transporter ini di
dau8r ulang secara terus menerus dengan endocytosis dari membran plasma
kembali lagi sampai dengan endosome menuju vesicle. Selama kadar insulin
meningkat, seluruh siklus berlanjut dan jumlah transorter di membrn plasma tetap
tinggi. Itulah cara insulin menurunkan kadar glukiosa dalam plasma. Ketika kadar
insulin menurun, siklusnya terhenti (broken), vesicle menurun. Sehingga, tanpa ada
insuylin kadar glukosa dalam plasma akan meningkat karena transport glukosa dari
plasma ke sel akan menurun.
Seperti semua hormon peptida, insulin menginduksi efeknya dengan berikatan
dengan reseptor spesifik di membran plasma dari sel targetnya. Ikatan ini memicu
trransduksi signal pathway yang memengaruhi protein transoirt pada membran
plasma dan enzim intraseluler dari sel target. Contohnya pada sel otot dan sel
jaringan adiposa peningkatan konsentrasi insulin menstimulasi vesicle sitoplasmik
yang mengandung glukosa transporter khusus (GLUT4) untuk fusi / bergabung
dengan membran plasma. Gluklosa memasukisemua sel pada tubuh dengan difusi
terfasilitasi. Ada beberapa subtipe ytansporter glukosa yang memeduiasi proses ini,
subtype GLUT4 yang direguylasi oleh insulin ditemukan terutama di sel otot dan sel
jaringan adiposa

Kontrol dari sekresi insulin

Faktor kontrol utama dari sekresi insulin adalah konstrasi gluksa pada plasma.
Peningkatan konsentrasi glukiosa plasma, yang terjadi setelah makan, beraksi pada
sel B pada pulau langerhans untung menstimylasi sekresi insulin, dimana
penurunannya menghambat sekresi. Feedback alami dari sistem ini terjadi setelah
makan, peningkatan konsentrasi glukosa plasma menstimulasi sekresi insulin. Insulin
menstimulasi masuknya glukosa ke jaringan otot dan adipose, juga net uptake
dibanding net output pada glukosa liver. Efek ini pada akhirnya akan mengurangi
konsentrasi glukosa darah mencapai kadar sebelum makan (pre-meal level), yang
 menghilangkan stimulus sekresi insulin yang mengembalikannya ke kadar
sebelumnya / normal

14. Apa saja sumber glukosa darah

a. Diet : karbohidrat yang dikonsumsi menganduyng glukosa, galaktosa dan
fruktosa yang ditransport ke liver melalui vena porta hepatic
b. Glycogenolysys : glucosa dibentuk dari glikogfen di liver
c. Glukoneogenesis : dibentuk melalui:
 Bahan yang melibatkan perubahan langsung ke glukosa contok
kebanyakan asam amino dan propionat
 Produk metabolisme dari glukosa di jaringan. Siklus asam
laktat atau siklus cori dan alanin
15. Transporter glukosa utama

Lokasi Jaringan Fungsi

Transporter Dua Arah Fasilitatif

GLUT 1 Otak, ginjal, usus besar, plasenta, Uptake glukosa
eritrosit
GLUT 2 Liver, sel ß pankreas, usus halus, ginjal Uptake dan release cepat glukosa
GLUT 3 Otak, ginjal, plasenta Uptake glukosa
GLUT 4 Jantung dan otot rangka, jaringan Uptake glukosa yang distimulasi
adiposa insulin
GLUT 5 Usus halus Absorpsi glukosa
Transporter satu arah Na Dependent
SGLT 1 Usus halus dan ginjal Uptake aktif glukosa melawan
gradien konsentrasi
Tabel Transporter glukosa utama

Mempertahankan tingkat stabil glukosa dalam darah adalah salah satu mekanisme
homeostatik diregulasi dengan plaing baik, melibatkan liver, jaringan ekstrahepatik, dan
beberapa hormon.Sel liver dapat ditembus oleh glukosa dengan bebas (melalui GLUT2
transporter), sedangkan sel jaringan ekstrahepatik (selain pulau pada pankreas) secara
relatif tidak dapat ditembus, dan transporter glukosanya diatur oleh insulin. Sebagai
hasilnya, uptake dari aliran darah merupakan rate limiting step pada penggunaan glukosa
pada jaringan ekstrahepatik. Peran dari berbagai protein transporter glukosa yang
ditemukan pada membran sel dapat dilihat di tabel.

16. Pengaruh hormon terhadap glukosa darah

Glukagon : Melawan aksi dari insulin

Glukagon adalah hormon yg diproduksi oleh sel alfa pulau pankreas.Sekresinya
dirangsang oleh hipoglikemia. Pada liver ia menstimulasi glikogenolisis dengan
mengaktivasi fosforilase. Berbeda dengan epinefrin, glukagon tidak memiliki efek pada
fosforilase otot.Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan
laktat.
Growth Hormone (GH) :meningkatkan glukosa darah. Gh menurunkan uptake glukosa
pada otot dan merangsang mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa
(menghambat penggunaan glukosa).
ACTH :meningkatkan glukosa darah
Glukokortikoid :meningkatkan glukosa darah. Glukokortikoid meningkatkan
glukoneogenesis, menghambat penggunaan glukosa pada jaringan ekstrahepatik.
Epinefrin :meningkatkan glukosa darah. Epinefrin menyebabkan glikogenolisis pada liver
dan otot. Pada otot glikogenolisis menyebabkan peningkatan glikolisis, dimana pada liver
dapat menyebabkan pelepasan glukosa ke aliran darah.

17. Respon jaringan terhadap insulin dan glukagon

Liver Jaringan adiposa Otot

Ditingkatkan oleh insulin Sintesis asam lemak Uptake glukosa Uptake glukosa
Sintesis glikogen Sintesis asam lemak Sintesis
Sintesis protein glikogen
Sintesis protein
Diturunkan oleh insulin Ketogenesis Lipolisis
Glukoneogenesis
Ditingkatkan oleh Glikogenolisis Lipolisis
glukagon Glukoneogenesis
Ketogenesis
Tabel respon jaringan terhadap insulin dan glikogen

18. Hubungan metabolik antar jaringan pada berbagai kelainan nutrisional, hormonal, dan
penyakit pada Diabetes Melitus Tipe 2
Individual ini resisten terhadap insulin dan ada kekurangan produksi insulin untuk melawan
resistensi tersebut. Mayoritas pasien mengalami obesitas, dan mesikpun jumlah insulinnya
tinggi, tetapi tidak setinggi orang obesitas yang non diabetes. Kegagalan sel ß dan resistensi
insulin adalah penyebab diabetes tipe ini.Insulin eksogen dapat mengurangi hiperglikemia,
dan seringkali harus diberikan pada pasien untuk mengendalikan gula darah.Meskipun
tubuh masih memproduksi insulin pada pasien diabetes tipe 2, insulin tersebut tidak
cukup untuk mengendalikan produksi glukosa oleh liver atau untuk meningkatkan uptake
glukosa oleh otot rangka.Kedua alasan tersebut menyebabkan hiperglikemia.Peningkatan
normal dari fruktosa 2,6 bifosfat dan regulasi kebawah dari fosfoenolpiruvat
karoboksinase tidak terjadi pada pasien ini.Translokasi dari vesikel intrasel yang
membawa GLUT4 ke membran plasma sebagai respon terhadap insulin dikurangi pada
otot polos dan jaringan adiposa dari pasien ini.Ketoasidosis jarang terjadi, kemungkinan
karena insulin yang ada cukup untuk mencegah pelepasan asam lemak yang tidak
terkontrol dari adiposit dan mencegah asam lemak mencapai liver atau yang telah disintesis
secara de novo diarahkan menuju triacylgliserol.Hipertriacylcliserolemia khas dan
biasasnya merupakan hasil dari peningkatan VLDL tanpa hiperchylomicronemia.Hal ini
dijelaskan oleh sintesis asam lemak di hepar dan pengalihan asam lemak yang menuju ke
liver menjadi triacylcliserol dan VLDL.Lipogenesis dan Glukoneogenesis normalnya tidak
boleh terjadi bersamaan, tetapi pada penyakit ini terjadi karenakeadaan resistensi insulin
pada jalur sinyal insulin yang mengendalikan proses ini. Kelainan pada jalur sinyal insulin
yang mengendalikan glukogenesis mencegah supresi produksi hepatik (via PI3 kinase) pada
keadaan jumlah insulin tinggi.Jalur sinyal insulin yang lebih responsif yang mengendalikan
sintesis asam lemak dan esterifikasi menyebabkan overproduksi dari triacylgliserol.
19. Jalur ketogenesis di liver

20. Kapan ketogenesis terjadi dengan laju yang tinggi

Pada keadaan metabolik yang berhubungan dengan leju oksidasi asam lemak yang tinggi,
liver memproduksi asetoasetat dan D-3 hidroksibutirat (ß-hidroksibutirat) dalam jumlah
tinggi.Asetoasetat mengalami dekarboksilasi spontan membentuk aseton secara terus
menerus. Ketiga bahan ini secara keseluruhan dikenal dengan namabadan keton (juga
disebut badan aseton atau ketones).

21. Klasifikasi dari Diabetes Mellitus berdasarkan etiologi

Diabetes Tipe 1 (destruksi sel beta)

Autoimun
Idiopatik
Diabetes Tipe 2 (resisten insulin disertai kelainan sekresi insulin)
Diabetes Tipe lain
Defek genetik pada fungsi sel beta MODY 1,2,3. DNA mitokondria
Defek genetik pada aksi insulin
Penyakit eksokrin pankreas, pankreatitis, Ca pankreas, penkreatektomi
Endokrinopati : Acromegali, sindroma cushing, Feokromositoma, hipertiroidisme
Obat / zat kimia : Vacor, pentamidin, asam nikotinat, glukokortikoid, hormon tiroid,
tiazid, dilantin, interferon alfa
Infeksi : rubella kongenital, CMV
Immunologi : Antibodi anti insulin
Sindroma genetik : Down syndrome, klinefelter, Turner, dll
Diabetes Gestasional

22. Algoritma Diagnosa Diabetes Mellitus

Langkah-langkah diagnostik DM dan gangguan toleransi glukosa
 Bukan DM Belum pasti DM DM

Kadar glukosa Plasma vena < 100 100 - 199 ≥ 200

darah sewaktu
(mg/dl) Darah kapiler < 90 90 - 199 ≥ 200

Kadar glukosa Plasma vena <100 100 - 125 ≥ 126

darah puasa
(mg/dl) Darah kapiler <90 90 - 99 ≥ 100

Tabel glukosa darah sewaktu dan puasa sebagai patokan penyaring dan diagnosis DM
(mg/dl)

Sesi Kedua

3 bulan kemudian, tuan Steven dibawa ke IGD RSAL oleh keluarganya dengan keluhan
utama ketidaksadaran.

Pemeriksaan fisik :

Keadaan umum : somnolen

BP = 90/60 mmHg; t = 37,5°C; denyut = 92 x/min; RR = 24 x/min

Ekstremitas: ulkus pada kaki kiri, diameter sekitar 3 cm, gangren (-)

1. Hipotesa setelah kondisi pasien diatas

- Hipoglikemia Koma
- Hiperglikemia Koma
- Syncope

Riwayat : 5 jam sebelumnya, tuan Steven sering miksi

Lab :gula darah acak = 960 mg/dl, Na = 146 mg/dl; K = 4,0 mg/dl;

Ureum = 30 mg/dl; kreatinin = 1,8 mg/dl, badan keton (-)

2. Menentukan diagnosa
Diabetes Mellitus dengan hiperosmolar Koma non Ketotik (HONK)./ Hiperosmolar
Hiperglikemik state (HHS)

Karakter kondisinya adalah hiperglikemia, hiperosmolaritas, dan dehidrasi tanpa

ketoasidosis signifikan

Osmolaritas darah pada pasien :

 gula darah acak Ureum
2 (Na + K) + +
18 6

(𝑂𝑠𝑚 − 295)
Fluid deficit (Fd) = x 0,6 x BB (liter)
295

Sesuai dengan pernyataan konsensus yang dipublikasikan Asosiasi Diabetes Amerika,

diagnostik HHS termasuk:

 Tingkat glukosa plasma 600 mg/dL atau lebih

 Osmolalitas serum efektif 320 mOsm/kg atau lebih
 Dehidrasi berat sampai 9L
 Serum pH lebih dari 7,30
 Konsentrasi bikarbonat lebih dari 15 mEq/L
 Ketonuria kecil dan absent-to-low ketonuria
 Perubahan kesadaran

3. Faktor predisposisi HONK Koma

Faktor predisposisi tersering:

- usia lanjut,
- Penyakit penyerta : Stroke, Emboli Paru, infark Senyap
- infeksi : Infeksi dapat menyebabkan penurunan fungsi insulin sehingga resiko
terjadinya HHS meningkat
- Efek pengobatan : Diabetes, antipsikotik Aktipikal, Alkohol, total nutrisi parenteral
- Ketidakpatuhan

4. Gejalan, tanda, dan Lab dari HONK Koma (HHS)

Sindrom HHS yaitu dehidrasi, hiperglikemia, hiperosmolar tanpa ketosis dengan faktor
predisposisi infeksi.

Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan tanda-tanda dehidrasi berat seperti turgor
yang buruk, mukosa pipi yang kering, muka cekung, perubahan ekstremitas yang
diingin dan denyut nadi yang cepat dan lemah.

Temuan laboratorium awal pada pasien dengan HHS adalah kadar glukosa darah yang
sangat tinggi (>600 mg per dL) dan osmolaritas serum yang tinggi (>320 mOsm per kg air
[normal = 290 ± 5j] dengan pH lebih besar dari 7,30 dan disertai ketonemia ringan. HHS
menyebabkan tubuh banyak kehilangan berbagai macam elektrolit.

ATAU

Perhatikan pasien untuk bukti dari hiperosmolar hiperglikemik state (HHS), fokus terhadap
status hidrasi, mentasi, dan tanda dari kemungkinan penyebab utama, seperti sumber
dari infeksi.

 Vital signs
o Glukosa fingerstick harus diperiksa segera dan biasanya lebih dari 600 mg/dL.
 o Takikardia adalah tanda awal dehidrasi; hipotensi adalah tanda sugestif
belakangan dari dehidrasi berat yang disebabkan kehilangan volume sekunder
karena diuresis osmotik.
o Vital signs Orthostatik merupakan status volume sensitif maupun spesifik.
o Tachypnea dapat terjadi karena kompensasi respiratori untuk metabolisme
asidosis dalam kasus overlap.
o Menilai temperatur dalam secara rektal.
 Temperatur abnormal tinggi atau rendah mensugestikan sepsis sebagai
penyebab utama.
 Kurangnya demam tidak mengesampingkan infeksi.
 Hipothermia adalah faktor prognostik yang buruk.
o Hipoxemia dapat menjadi masalah bersamaan yang mempengaruhi mentasi.
 Penampilan umum dan kebersihan dapat menyediakan petunjuk keadaan dari
hidrasi, kehadiran penyakit kronis, dan pengurangan level mentasi.
 Melakukan pemeriksaan kulit secara seksama.
o Skin turgor adalah petunjuk lain tentang status hidrasi.
Memeriksa kepala, mata, telinga, hidung, dan tenggorokan (HEENT).

o Pemeriksaan mungkin menunjukkan perubahan status hidrasi (mata sunken,

mulut kering).
o Neuropathi cranial, kehilangan lapangan pandang, dan nystagmus mungkin
terjadi, yang merupakan gejala HHS. Biasanya reversibel dengan terapi.
Ekstremitas mungkin menunjukkan bukti dari pengecilan volume periferal atau dari
dehidrasi.

5. Patogenesis dan patofisiologi coma HONK

Hiperosmolar Hiperglikemik State (HHS) terjadi sebagai akibat dari kombinasi
penurunan fungsi insulin dan peningkatan kontra-regulatori hormon, seperti glukagon,
cathecolamin, kortisol, dan growth hormonyang ditandai dengan sindrom HHS yaitu
dehidrasi, hiperglikemi, hiperosmolar yanpa disertai adanya ketosis.
Hal ini menyebabkan peningkatan glukoneogenesis di hati dan produksi insulin di ginjal
serta gangguan penggunaan insulin pada jaringan perifer, yang pada akhirnya dapat
menyebabkan hiperglikemi dan hiperosmolar pada ruang ekstraseluler yanpa ketosis
karena pada HHS, insulin plasma tidak adekuat untuk memfasilitasi penggunaan glukosa
oleh jaringan akan tetapi sangat adekuat untuk mencegah lipolisis dan ketogenesis
lewat mekanisme yang belum diketahui.
HHS biasanya terjadi pada orang tua dengan DM, penyakit penyerta, infeksi, efek
pengobatan, penyalahgunaan obat, dan noncompliance

Hyperosmolar hyperglycemic state (HHS) paling sering terjadi ada pasien dengan DM
tipe 2 yang memiliki beberapa penyakit yang terjadi bersama-sama yang mengakibaykan
penurunan intake cairan. Infeksi adalah penyebab yang paling umum, tapi banyak
kondisi lain dapat menyebabkan perubahan mentation, dehidrasi, atau keduanya.
Penyakit yang terjadi bersama-sama bisa saja tak dapat diidentifikasi.
 ATAU

Pada pasien dengan keadaan kekurangan atau resistan insulin yang telah ada
sebelumnya, stres fisiologi seperti penyakit akut dapat menyebabkan pengurangan lebih
jauh dr insulin yang bersirkulasi. Mekanisme yang mendasari dari HHS adalah reduksi
insulin efektif di sirkulasi dibarengi dengan peningkatan counter-regulatory hormone
(hormon regulasi yang berlawanan) seperti glukagon, catecholamine, cortisol, dan
growth hormone. Penurunan renal clearace (pembersihan oleh ginjal) dan penurunan
penggunaan glukosa di perifer mengakibatkan hyperglikemia. Hyperglycemia dan
hyperosmolarity menghasilkan osmotic diuresis dan perpindahan osmotic dari cairan
menuju ruangan intravascular, mrngakibatkan dehidrasi intraseluler lebih lanjut. Diuresis
ini juga mengakibatkan kehilangan elektrolit, seperti sodium dan potasium.

Tidak seperti pasien dengan DKA, pasien dengan HHS tidak menunjukan ketoasidosis
yang signifikan, tapi penyebabnya masih belum diketahui. Faktor yang berkontribusi
sepertinya mencakup avaibiklitas jumlah insulin yang mampu menghambat ketogenesis
tapi tidak mampu untuk mencegah hyperglikemia. Sebagai tambahan, hiperosmolaritas
juga dapat menurunkan lipolisis, membatasi jumlah dari free fatty acid (asam lemak
bebas) untuk ketogenesis. Juga penurunan dari counter-regulatory hormones
didapatklan pada hhs dibandingkan dengan penderita DKA.

6. Penjelasan singkat patofisiologi DKA dan HHS

 DKA : hasil dari defisiensi insulin relatif atau absolut dikombinasikan
dengan peningkatan counter-reguilatory hormones (glukagon, catecholamin,
cortisol, growth hormone) gluconeogenesis, glycogenolysis, pembentukan
badan keton
 HHS : defisiensi insulin relatif dan intake cairan inadekuat tanpa
ketogenesis dan peningkatan glukagon, defisiensi insulin relatif, dan sufficient
insulin relatif, dan suffient insulin untuk menghambat lypolisis

7. Bagaimana penatalaksanaan pasien dengan coma HONK

Penatalaksanaan HHS melipuiti lima pendekatan yaitu :
1) Rehidrasi intravena agresif
2) Penggantian elektrolit
3) Baru kemudian dilakukan pemberian insulin intravena untuk
mewnghindari cairan akan berpindah ke intrasel dan berpotensi
menyebabkan perburukan hipotensi serrta kolaps vaskular
4) Diagnopsis dan meanajemen faktor pencetus dan penyakit penyerta dan
5) Pencegahan terhadap faktor pencetus (resiko)
 Pada pasien ini harus segera diatasi kegawatan dengan memberikan rehidrasi adekuat
cairan dan elektrolit dengan infus Nacl ½ salin 1.5 liter dalam 1 jam, dilanjutkan 40 tetes
per menit. Setelah rehidrasi adekuat dilakukan injeksi insulin 15 unit. Dan lakukan
pemantauan elektrolit danGDS setiap jam. Juka telah didapatkan GDS 200 maka infus
D5% + RI 10 unit

Fase 1 1) Rehidrasi : NaCl 0,9% atau RL 2L/2jam pertyama lalu 80

tetes/menitselama 4 jam, lalu 30-50 tetes/menit selama 18 jm (4-
6l/2jam)
2) Insulin : 4-8 unit/jam sampai fase 2
3) Infus kalium
4) Infus bikarbonat
5) Antibiotik
Batas GDA = 250 mg/dL
Fase 2 1) Pemeliharaan
2) Kalium
3) Insulin regular
4) Makanan lunak karbohidrat kompleks

8. Bagaimana prognosis Coma HONK

Koma HONK mempunyai prognosis yang buruk, uaitu dengan mortalitas +- 10-20%
9. Jelaskan tentang komplikasi akut diabetes melitus
 Hypoglycemia
 Hyperglycemia : diabetic ketoacidosis (DKA), hyperglycemic hyperosmolar State
(HHS), lactoacidosis diabetic

Sesi Ketiga

JUDUL KASUS: Mr. Steven

7 tahun kemudian Mr. Steven dibawa ke RSAL dengan keluhan utama malaise dan
penglihatan yang kabur

Pemeriksaan fisik:

BP: 140/90 mmHg, T = 36,5; pulse: 92x/min, RR = 24 x/min.

Ekstremitas: dingin. Terkadang hiperaesthesia. Refleks neurologis: normal.

Laboratory:

Hb = 9,2 mg/dL, Leukosit = 8.600/mL, Trombosit = 275.000/mL

Urine = protein (++), reduksi (++), sedimen = leukosit 2-4, eritrosit 0-1
Glukosa darah acak = 245 mg/dL

1. Hipotesis
Pasien mengalami komplikasi kronis Diabetes Mellitus: Suspect Retinopathy (=
penglihtan menurun), Nephropathy (= proteinuria), dan Neuropathy (= gangguan
sensibilitas)

2. Komplikasi kronis Diabetes Mellitus

 Microvascular: Neuropathy, Retinopathy, Nephropathy
 Macrovascular: coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral
vascular disease
 Lain: infeksi, katarak, glaukoma

3. Mekanisme komplikasi kronis Diabetes Mellitus

Mekanismenya tidak diketahui. Terdapat 4 teori (hipotesis):
 Meningkatan AGEs (advanced glycosylation end products)
 Meningkatan metabolisme glukosa melalui jalur sorbitol
 Meningkatan diacyglicerol (DAG) untuk mengaktifkan protein kinase C (PKC)
 Meningkatan fruktosa 6-fosfat -> meningkatkan aliran dalam jalur
hexosamine

4. Pencegahan komplikasi kronis Diabetes Mellitus

Mengontrol glycemic secara intensif dalam segala bentuk DM, diagnosa lebih awal
dan mengontrol tekanan darah secara ketat pada DM tipe 2

5. Pengobatan Diabetes Mellitus tipe 2

- Non medis: gaya hidup (diet dan olahraga)
- Medis: Antidabetes oral: Sulfonil urea, Biguanid, dll.
Antidiabetes injeksi: Insulin

6. Kategori agen antidiabetes oral

Tujuh kategori agen antidiabetes oral sekarang tersedia di USA untuk pengobatan
pasien dengan DM tipe 2: insulin secretagogues (sulfonylureas, meglitinides,
turunan D-phenylalanine), biguanida, thiazolidinediones, α – glucosidase inhibitor,
dan bile acid sequestrant.

7. Sulfonylurea
Mekanisme aksi
Aksi major dari sulfonylurea adalah untuk meningkatkan pelepasan insulin dari
pankreas. 2 mekanisme tambahannya yaitu – mereduksi tingkat glukagon serum
 dan penutupan channel potasssium dalam jaringan ekstrapankreas (yang tidak
diketahui tapi mungkin cukup signifikan).
Generasi pertama sulfonylurea
- Tolbutamide adalah obat yang dapat diabsorbsi dengan baik tapi
dimetabolisme cepat di hepar. Durasi efeknya relatif pendek, dengan eliminasi
waktu paruh 4-5 jam, dan dapat diadministrasi dengan baik dalam dosis terpisah.
Karena waktu paruhnya pendek, obat ini adalah sulfonylurea paling aman untuk
penderita diabetes yang lebih tua.
- Chlorpropamide memiliki waktu paruh 32 jam dan dimetabolisme lambat di
hepar untuk menahan beberapa aktivitas biologis; kurang lebih 20-30%
diekskresi tanpa perubahan dalam urine. Chlorpropamide juga berinteraksi
dengan obat yang disebutkan diatas tergantung katabolisme oksidatif hepar, dan
obat ini merupakan kontraindikasi pada pasien dengan insufisiensi renal atau
hepar dan pasien dengan usia lebih tua.
- Tolazamide adalah obat yang diabsorbsi lebih lambat daripada obat sulfonylurea
lain.

Generasi kedua sulfonylurea

- Glyburide dimetabolisme dalam hepar menjadi produk dengan aktivitas

hypoglycemic sangat rendah. Efek sampingnya lebih rendah jika dibandingkan
obat lain yang memiliki efek hypoglicemia. Kontraindikasinya yaitu untuk pasien
dengan kerusakan hepar dan insufisiensi renal.
- Glipizide memiliki waktu paruh paling pendek (2-4 jam) dibandingkan obat yang
lain. Untuk efek maksimal dalam menurunkan postprandial hyperglycemia, obat
ini harus diminum 30 menit sebelum sarapan karena absorbsinya bisa terlambat
jika ditelan bersama makanan. Setidaknya 90% dari glipizide dimetabolisme
dalam hepar untuk menginaktifkan produk, dan 10% dieksresi tanpa perubahan
dalam urine. Terapi glipizide kontraindikasinya yaitu pasien dengan kerusakan
ginjal dan hepar yang parah, yang akan meningkatkan resiko hypoglycemia.
- Glimepiride diminum sekali sehari dan digunakan sebagai monoterapi atau
dalam kombinasi dengan insulin. Glimepiride memiliki durasi efek yang panjang
dengan waktu paruh 5 jam, memungkinkan dosis sekali sehari dan
meningkatkan kepatuhan pasien. Obat ini seluruhnya dimetabolisme di hepar
untuk metabolit dengan aktivitas yang lemah atau rendah.

8. Meglitinide
Repaglinide adalah anggota pertama kelompok meglitinide dari insulin
secretagogues. Obat ini mengatur pelepasan selbeta insulin melalui pengaturan
efflux potassium pada potassium channel.
Obat ini dibersihkan di hepar melalui CYP3A4 dengan waktu paruh plasma 1 jam.
Karena onset yang cepat, obat ini indikasi yaitu untuk mengontrol postpranidal
 glukosa. Obat harus diminum tepat sebelum makan dalam dosis 0.25-4 mg
(maksimum 16 mg/d); hypoglycemia adalah resiko jika makanan tertunda atau
terlewati atau mengandung karbohidrat inadequate. Obat ini harus digunakan secara
hati-hati pada individu dengan kerusakan renal dan hepar. Repaglinide digunakan
sebagai monotherapy atau atau dalam kombinasi dengan binguanides. Tidak ada
sulfur dalam strukturnya, jadi repagilinide dapat digunakan pada DM tipe 2 dengan
alergi sulfur atau sulfonylurea.

9. D-phenylalanine
Nateglinide, sebuah turunan D-phenylalanine, adalah insulin secretagogue tebaru
yang telah teesedia secara klinis. Netaglinide merangsang pelepasan insulin dari sel
beta melalui penutupan ATP-sensitive K+ Channel dengan sangat cepat dan bersifat
sementara. Netaglinide dapat memiliki peran khusus dalam pengobatan individu
dengan postpranidal hyperglicemia, tapi memiliki efek yang minimal pada tingkat
glukosa malam atau saat puasa. Nateglinide ini manjur ketika diberikan sendiri atau
dalam kombinasi dengan obat oral nonsecretagogue (seperti metformin). Sebagai
kontras dengan insulin secretagogues lain, dosis titrasi tidak dianjurkan.
Nateglinide diminum tepat sebelum makan. Obat ini diabsorbsi dalam 20 menit
setelah administrasi oral dengan waktu untuk konsentrasi puncak kurang dari 1 jam
dan dimetabolisme dalam hepar oleh CYP2C9 dan CYP3A4 dengan waktu paruh
sekitar 1 jam. Insidensi hypoglycemia dengan nateglinide merupakan yang paling
rendah dari secretagogues lain, dan nateglinide memiliki keuntungan yaitu lebih
aman digunakan pada pasien dengan fungsi renal yang sangat menurun.

10. Biguanides (Metformin & Phenformin)

Mekanisme aksi
Penjelasan lengkap dari mekanisme aksi biguanides tetap sulit dipahami, tapi efek
primernya yaitu untuk mereduksi produksi glukosa hepar melalui aktivasi enzim
AMP-activated Protein Kinase (AMPK). Obat ini maka dari itu lebih dikenal sebagai
agen “euglycemic”.
Metformin memiliki waktu paruh 1.5-3 jam, tidak terikat protein plasma, tidak
dimetabolisme, dan diekskresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif. Sebagai
konsekuensi karena penghambatan gluconeogenesis oleh metformin, obat ini dapat
mengganggu metabolisme asam laktat di hepar. Pada pasien dengan insufisiensi
ginjal, biguanide terakumulasi dan menyebabkan peningkatan resiko acidosis laktat,
yang muncul sebagai komplikasi yang berhubungan dengan dosis.
Biguanide direkomendasikan sebagai first-line therapy untuk diabetes tipe 2.. karena
metformin adalah agen penghemat insulin dan tidak meningkatkan berat badan
atau menimbulkan hypoglycemia, obat ini menawarkan keuntungan lebih dari
insulin atau sulfonylurea dalam pengobatan hyperglycemia pada banyak orang.
 Efek toksik paling umum dari metformin adalah pada gastrointestinal (anorexia,
mual, muntah, tidak nyaman pada abdomen, diarrhea), yang terjadi pada sampai
20% pasien. Absorpsi vitamin B12 akan menurun selama terapi metformin jangka
panjang, dan pengamatan tahunan parameter tingkat serum vitamin B12 dan sel
darah merah dianjurkan untuk menentukan kebutuhan akan injeksi vitamin B12.

11. Thiazolidinedione
Tzds adalah ligand peroxisome proliferator-activated reseptor-gamma (PPAR-ϒ),
bagian dari steroid dan superfamily thyroid dari nuclear receptor. Reseptor PPAR-ϒ
mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa, transduksi
sinyal insulin, dan adiposit dan perbedaan jaringan lain.
Dua thiazolidinedione yang tersedia, yaitu: pioglitazone dan rosiglitazone.

Pioglitazone memiliki PPAR-α yang aktivitasnya seperti PPAR-ϒ. Obat ini diabsorbsi
dalam 2 jam setelah diminum, walaupun makanan dapat menghambat uptake,
bioavailabilitas total tidak terpengaruh. Pioglitazone dimetabolisme oleh CYP2C8
dan CYP3A4 untuk mengaktifkan metabolit. Bioavailabilitas banyak obat lain yang
didegradasi oleh enzim tersebut dapat memengaruhi terapi pioglitazone, termasuk
kontrasepsi oral yang mengandung estrogen; metode tambahan untuk kontrasepsi
dianjurkan. Efek menurunkan trygliserida pada pioglitazone lebih signifikan daripada
rosiglitazone, dikarenakan karakteristik PPAR-α binding. Pioglitazone digunakan
sebagai monotherapy dan dalam kombinasi dengan metformin, sulfonylurea, dan
insulin untuk pengobatan diabetes tipe 2. Resiko kanker bladder (vesica urinaria)
dapat muncul karena dosis yang tinggi.

Rosiglitazone diabsorbsi dengan cepat dan merupakan pengikat protein yang tinggi.
Obat ini dimetabolisme dalam hepar untuk meminimalisir metabolit yang aktif ,
secara dominan oleh CYP2C8 dan lebih sedikit oleh CYP2C9. Rosiglitazone memiliki
efek samping Tzds yang umum tapi lebih menyebabkan resiko cardiovascular
daripada pioglitazone. Administrasi yang bersamaan dari nitrat dan insulin
meningkatkan resiko infark myocardial dan merupakan kontraindikasinya; sistem
penghambat renin-angiotensin dapat menyebabkan resiko yang mirip namun tidak
dilarang secara spesifik.
Walaupun pengobatan ini sangat manjur, efek sampingnya yaitu peningkatan berat
badan, gagal jantung kongestif, demineralisasi dan peningkatan patah tulang pada
perempuan; mampu (untuk rosiglitazone) memperburuk status cardiovascular; dan
resiko onkogenik yang tidak diketahui dan berpotensi membatasi penggunaannya di
masa depan.
 12. α-glucosidase
Acarbose dan miglitol adalah inhibitor kompetitif untuk α-glucosidase intenstinal
dan menurunkan perjalanan postmeal glukosa dengan menghambat pencernaan
dan absorpsi dari pati dan disakarida.

13. Sekuestran Asam Empedu

Colesevelam hydrochloride sekarang digunakan sebagai terapi antigyperglicemic
untuk pasien dengan diabetes tipe 2 yang melakukan pengobatan lain atau tidak
mendapat kontrol yang adequate dalam diet dan olahraga. Mekanisme pasti obat ini
tidak diketahui, tapi diduga terlibat dalam gangguan sirkulasi enterohepatic dan
penurunan aktivasi reseptor farnesoid X (FXR). FXR adalah nuclear receptor dengan
efek ganda pada metabolisme kolesterol, glukosa, dan asam empedu. Asam empedu
adalah ligand alami dari FXR. Sebagai tambahan, obat ini dapat mengganggu
absorpsi glukosa. Efek sampingnya termasuk gangguan gastrointestinal (konstipasi,
indigestion, flatulence). Pengobatannya dapat mengganggu absorpsi banyak
pengobatan lain termasuk vitamin larut lemak, glyburide, levothyroxine, dan
kontrasepsi oral, dan seharusnya tidak digunakan pada individu dengan
hypertrygliceridemia, riwayat pankreatitis sekunder pada hypertrygliceridemia, atau
kelainan esophagus, gaster, dan intenstinal.

14. Indikasi Insulin Kecuali Untuk DM Tipe 1

- DM Gestasional
- DM dengan infeksi
- DM dengan malnutrisi
- DM yang tidak terkontrol dengan gaya hidup dan antidiabetik oral
- DM dengan kegawatan hiperglikemi (DKA dan HHS)
- DM dengan kontraindikasi terhadap antidiabetik oral

FAAL REVISI

13. Insulin: transport, sekresi, aksi, aksi fisiologi

A. Biosintesis dan Sekresi Insulin

Insulin disintesis dalam retikulum endoplasma kasar dari sel B. Kemudian ditranspor
ke apparatus Golgi untuk dikemas menjadi granula terikat membran. Granula ini
pindah ke membran plasma melalui proses yang melibatkan mikrotubulus, dan
kandungan di dalamnya dikeluarkan melalui exocytosis. Insulin kemudian melewati
lamina basal sel B dan kapiler yang berdekatan dan endothel fenestrated (berpori)
dari kapiler untuk mencapai aliran darah. Seperti hromon polipeptida lain dan
protein yang berhubungan yang memasuki retikulum endoplasma, insulin disintesis
sebagai bagian dari preprohormon yang lebih besar. Gen insulin terdapat pada
lengan pendek kromosom 11 pada manusia. Insulin memiliki dua intron dan tiga
exon. Preproinsulin berasal dari retikulum endoplasma. Sisa dari molekul kemudian
berlipat, dan ikatan disulfida dibentuk untuk membuat proinsulin. Segmen peptida
menghubungkan rantai A dan B, peptida penghubung (peptida C) memfasilitasi
pelipatan dan kemudian terpisah di dalam granula sebelum sekresi. Dua protease
terlibat dalam proses proinsulin. Normalnya, 90-97% produk dilepaskan dari sel B
adalah insulin dengan jumlah equimolar dari peptida C. Sisanya kebanyakan
proinsulin. Peptida C dapat dihitung melalui radioimmunoassay, dan tingkatannya
dalam darah mendukung indeks fungsi sel B pada pasien yang mendapat insulin
eksogen.
B. Pelepasan Insulin dari Sel Beta Pankreas

Mekanisme sel dasar untuk sekresi insulin oleh sel beta pankreas sebagai respon
untuk peningkatan kadar gula darah, yang merupakan pengendali utama untuk
sekresi insulin. Sel beta dapat mentranspor insulin melalui jumlah besar dari
transporter glukosa yang memungkinkan influx glukosa yang proporsional untuk
konsentrasi darah dalam tingkatan fisiologis. Ketika didalam sel, glukosa mengalami
fosforilasimenjadi glukosa-6-fosfat oleh glucokinase. Fosforilasi ini muncul untuk
menjadi ratelimiting step metabolisme glukosa dalam sel beta dan dianggap
mekanisme major...
C. Kerja Insulin
 Insulin bekerja pada hepar, jaringan adipose, dan otot.
a. Insulin menurunkan glukosa darah melalui beberapa mekanisme:
1. Meningkatkan uptake glukosa menuju sel target dengan mengatur
penempatan glukosa.
2. Sebagai transporter kedalam membran sel. Ketika glukosa memasuki sel,
maka glukosa darah akan menurun.
3. Mendorong pembentukan glikogen dari glukosa dalam otot dan hepar, dan
secara bersamaan juga menghambat glycogenolysis.
4. Menurunkan glukoneogenesis. Insulin meningkatkan produksi fruktosa 2,6-
bifosfat, meningkatkan kerja fosfofruktokinase. Sehingga efeknya, substrat
dijauhkan dari pembentukan glukosa.
b. Insulin menurunkan konsentrasi asam lemak dan asam keton darah.
 Dalam jaringan adipose, insulin merangsang deposisi lemak dan
menghambat lipolysis.
  Insulin menghambat pembentukan asam keton dalam hepar karena
menurunkan degradasi asam lemak sehingga mengurangi substrat acetyl
CoA untuk pembentukan asam keton.
c. Insulin menurunkan konsentrasi asam amino darah.
 Insulin merangsang uptake asam amino kedalam sel, meningkatan
sintesis protein, dan menghambat degradasi protein. Jadi, insulin adalah
anabolik.
d. Insulin menurunkan konsentrasi K+ darah.
 Insulin meningkatkan uptake K+ ke dalam sel, sehingga menurunkan K+
darah.

D. Transpor insulin

Insulin adalah satu satunya hormon yang bekerja menurunkan kadar gula darah.
Setelah makan makanan berkarbohidrat atau minuman manis, kadar glukosa plasma
akan meningkat. Peningkatan glukosa plasma ini menstimulasi sel beta pulau
langerhans untuk mensekresi insulin lebih banyak.Insulin kemudian mengikat ke
reseptornya pada membran plasma sel target, dan, melalui aksi dari molekul
pengirim sinyal, menyebabkan translokasi dari vesikel intrasel yang mengandung
GLUT4 ke membran plasma.Protein carier ini menyebabkan terjadinya difusi
terfasilitasi dari glukosa kedalam sel dari organ target insulin — terutama otot
rangka, liver, dan jaringan adipsoa.Selain itu, insulin juga secara tidak langsung
mensimulasi aktivitas enzim glikogen sintetase pada otot rangka dan liver, yang
menyebabkan pengubahan glukosa intrasel menjadi glikogen untuk simpanan. Jadi
insulin menyebabkan glukosa keluar dari plasma dan memasuki sel target, dimana ia
diubah menjadi molekul simpanan energi yaitu glikogen (pada otot rangka dan liver)
dan lemak (pada jaringan adiposa). Melalui efek ini, insulin menurunkan kadar
glukosa darah dengan meningkatkan anabolisme. Kemampuan sel beta untuk
mensekresi insulin, dan aksi dari insulin untuk menurunkan kadar glukosa plasma,
dapat dites dengan tes toleransi glukosa oral (TTGO) pada pasien diabetes mellitus.
Glukagon yang disekresi oleh sel alfa pulau langerhans pankreas bertindak antagonis
dengan insulin — ia menyebabkan peningkatan kadar glukosa plasma. Sekresi
glukagon dirangsang oleh penurunan kadar glukosa plasma dan penurunan sekresi
insulin yang terjadi saat orang berpuasa. Pada kondisi ini, glukagon merangsang liver
untuk menhidrolisis glikogen menjadi glukosa (proses yang disebut glikogenolisis),
menyebabkan liver mensekresi glukosa kedalam darah. Glukagon, bersamaan
dengan hormon glukokortikoid, juga merangsang terjadinya glukoneogenesis —
pengubahan molekul nonkarbohidrat menjadi glukosa — untuk membantu
meningkatkan kadar glukosa plasma selama masa puasa. Sebagai tambahan,
glukagon dan hormon lain juga meningkatkan efek katabolik, termasuk lipolisis
(hidrolisis simpanan lemak) dan ketogenesis (pembentukan badan keton dari asam
lemak bebas pada liver). Asam lemak bebas dan badan keton ini bertindak sebagai
sumber energi untuk respirasi sel selama masa berpuasa.

Peningkatan Glukosa Darah Merangsang Sekresi Insulin.

Saat puasa normal tingkat glukosa darah antara 80-90 mg/100 ml, kadar sekresi
insulin berada pada minimal dari 25 ng/min/kg dari berat tubuh, tingkatan dimana
hanya memiliki aktivitas psikologis yang sedikit. Jika konsentrasi glukosa darah
meningkat mendadak ke tingkat 2-3 kali lebih dari normal dan tetap di tingkat tinggi,
sekresi insulin meningkat di 2 tahap, seperti yang ditunjukkan oleh perubahan di
konsentrasi plasma insulin pada

a. Konsentrasi insulin pada plasma meningkat hampir 10-kali lipat dalam 3-5
menit setelah peningkatan glukosa darah akut. Ini meningkatkan hasil
pembuangan segera insulin preformed dari sel beta pulau Langerhans.
Tetapi, awal kadar tinggi dari sekresi tidak diatur; namun, konsentrasi insulin
berkurang sekitar setengah dari normal dalam 5-10 menit.
b. Awal permulaan sekitar 15 menit, sekresi insulin meningkat pada waktu
kedua dan mencapai plateau baru dalam 2-3 jam, biasanya pada kadar
sekresi lebih tinggi daripada saat fase awal. Hasil sekresi ini berasal dari
pelepasan tambahan insulin preformed dan dari aktivasi sistem enzim yang
mensintesis serta melepas insulin baru dari sel.

1. Sekresi dan aksi glukagon

 Glukagon, sebuah hormon yang disekresi dari sel alpha pulau Langerhans saat
konsentrasi glukosa darah turun, dan memiliki beberapa fungsi yang
bertentangan dengan insulin. Fungsi yang paling penting adalah untuk
meningkatkan konsentrasi glukosa darah, sebuah efek yang berlawanan dengan
insulin. Seperti insulin, glukagon adalah polipeptida besar. Memiliki berat
molekul 3845 dan terdiri dari 29 rantai asam amino. Injeksi glukagon murni pada
hewan, terjadi efek hiperglikemia yang besar. Hanya 1 μg/kg glukagon dapat
meningkatkan konsentrasi glukosa darah sekitar 20 mg/100 ml darah
(peningkatan 25%) dalam 20 menit. Karena itu, glukagon disebut hormon
hiperglikemia.

Efek utama glukagon pada metabolisme glukosa:

(1) pemecahan glikogen liver (glikogenolisis) dan

(2) peningkatan glukoneogenesis di liver.
Efek keduanya meningkatkan ketersediaan glukosa pada organ tubuh lain.

Gambar 3.

Homeostasis glukosa diatur oleh insulin dan glukagon. (a) konsentrasi plasma
glukosa meningkat setelah makan, sel beta mensekresi peningkatan insulin (dan sel
alpha dihambat dari sekresi glukagon). Insulin meningkatkan uptake sel dari glukosa
darah, menurunkan konsentrasi plasma glukosa supaya homeostasis glukosa darah
terjaga. (b) konsentrasi plasma glukosa menurun, sekresi insulin dihambat dan
sekresi glukagon distimulasi.

Glukagon meningkatkan glikogenolisis dan glukoneogenesis, supaya liver dapat

mensekresi glukosa ke dalam darah dan menjaga homeostasis dari konsentrasi
glukosa darah.