TINJAUAN PUSTAKA
Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak
Stroke iskemik bisa disebabkan oleh berbagai macam problem yang bisa
__________________________________________________________________
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap :
sebelumnya.2,17
Suatu percobaan pada otak tikus menunjukkan respon metabolik
tertentu pada penurunan aliran darah otak yang progresif. Akibat oklusi
Terjadi bila aliran darah otak menurun hingga 70-80% (kurang dari 50-55
disagregasi ribosom
Terjadi bila aliran darah otak berkurang hingga 50% (hingga 35 ml / 100
Terjadi bila aliran darah otak berkurang hingga 30% ( hingga 20 ml / 100
Pada saat aliran darah otak mencapai hanya 20% dari nilai normal
membran .
Jika jaringan otak mendapat aliran darah kurang dari 10 ml / 100
gr jaringan otak per menit akan terjadi kerusakan neuron yang ireversibel
secara cepat dalam waktu 6-8 menit. Daerah ini disebut “ischemic core”
CBF, ml/100g
Brain tissue per minute
80
70
NORMAL STATE
60
30 Lactic acidosis
Cytotoxic edema
20
Glutamate excitotoxicity
10
Anoxic depoplarization
0 INFARCTION
2.1.4.2. Pengurangan O2
sebagai cerebral metabolic rate for oxygen (CMRO2) normal 3,5 cc / 100
di luar sel saraf (lactic acidosis). Akibatnya fungsi metabolisme sel saraf
terganggu.17
glukosa sebagai sumber energi utama dari otak. Dengan adanya oksigen,
sekitar 125 mg glukosa per harinya). ATP digunakan oleh sel otak untuk
semua proses yang membutuhkan energi. Energi yang berasal dari ATP
serta memacu fungsi motor, kognitif dan daya ingat. Suplai produksi ATP
ATP, sehingga tidak saja terjadi gangguan fungsi seluler, tetapi juga
aktivasi berbagai proses toksik. Bila hal ini tidak dikoreksi pada waktunya,
dilepaskan glutamat dapat ditangkap oleh neuron dan sel glia. Sel glia
langsung dengan saluran ion membran. Reseptor ini terbagi lagi dalam
voltage-gated calsium-channels .
memasukkan ion Ca2+ dan adanya ion Mg2+ ekstraselular yang menutup
mengatakan bahwa saluran ion yang dibentuk oleh reseptor NMDA hanya
terbuka bila Mg2+ yang menutupi saluran lepas karena depolarisasi akibat
dalam sel karena Ca2+ dapat berfungsi sebagai second messenger yang
mitokondria . Bax adalah salah satu anggota Bcl-2 family yang bersifat
membuat radikal bebas ini menjadi sangat reaktif. Suatu radikal bebas
mudah bereaksi dengan molekul / atom lain non radikal bebas, untuk
prostaglandin dan leukotrien. Pada reaksi yang akhir ini akan terbentuk
ini dikatalisis oleh xanthine oxidase (XO), yang dikonversi dari xanthine
manfaat dari ETC berkurang, maka elektron cenderung bocor dari ETC
yang sebagian besar akan diubah menjadi H2O oleh katalase. Namun
seluler seperti protein, double bonds dari fosfolipid, serta nuclear DNA
(iNOS) dan endotelial NOS (eNOS). eNOS dan nNOS merupakan enzim
yang tidak tergantung kalsium dan diinduksi oleh sitokin yang akan
yaitu mitochondrial NOS (mtNOS), tetapi hingga saat ini belum dapat
memberikan efek protektif maupun efek merusak pada sel. Dalam keadaan
didalam sel endotel. NO berdifusi keluar dari sel endotel ke dalam sel otot
1 (VCAM-1)
sel otak. Meskipun penurunan aliran darah serebri pada daerah sentral
kerusakan nekrotik, faktor lain yang juga terlibat adalah derajat metabolik,
2.1.4.7. Apoptosis
organela
mengakibatkan apoptosis dan sel bunuh diri. Ini berupa kondensasi dan
sel dengan memecah protein dan enzim sitoskletal yang penting bagi
perbaikan sel. 10. Terdapat 3 fase pada kejadian apoptosis kematian sel :
1. Fase Induksi : Pada fase ini terdapat pemicu kematian sel seperti: hipoksia
mati pada fase akut dengan nekrosis dan pada bentuk lambat dengan
yang terpisah pada kematian sel. Pada lesi serebri akut seperti pada
sitoplasma dan inti, serta kaskade aktivasi kaspase yang khas. Kaskade
kematian sel setelah iskemik serebri akut dan bahwa gambaran morfologik
gangguan energi yang berat pada inti. Sebaliknya kaskade aktivasi kaspase
mitokondria juga mengatur 2 bentuk kematian sel tadi, yaitu nekrosis dan
yang mengaktifkan kaskade reaksi kematian sel. Ion kalsium yang diambil
jaringan . Pada daerah inti infark neuron mati dengan cepat lebih banyak
perawatan khusus
tekanan darah, gula darah dan rehabilitasi pasif. Setelah fase akut
oleh karena (1) hilangnya edema serebri, (2) perbaikan sel saraf yang
berat.37
pertama.5
Gambaran demografis
Peningkatan umur
Gambaran klinis
Umum Neurologis
Atrial fibrilasi Penurunan tingkat kesadaran
Gagal jantung Gangguan motorik berat
Serangan jantung iskemik Gangguan proprioseptif
Diabetes mellitus Disfungsi visuospasial
Panas Gangguan kognitif
Inkontinensia urine Total anterior circulation
syndrome
Riwayat stroke sebelumnya Rendahnya skala ADL
Pemeriksaan sederhana Pemeriksaan canggih (CT / MRI)
Hiperglikemia Lesi yang besar
Tingginya hematokrit Adanya efek massa
Abnormalitas EKG Darah intraventrikular
Hidrocephalus
2.2.1. Leukosit
sel dan langkah diferensiasi, menjadi urutan sel progenitor untuk tiga jalur
progenitor terpisah untuk tiga garis sel tersebut juga telah diperlihatkan
oleh tehnik biakan diluar tubuh (in-vitro). Prekursor mieloid yang paling
dan diberi istilah CFU GEMM (CFU = colony forming unit in culture
progenitor eritroid yang lebih dini daripada CFUe. Sel asal ( stem sel )
walaupun sumsum tulang adalah tempat utama produksi sel baru, jumlah
sel keseluruhan tetap konstan pada keadaan seimbang dan normal. Akan
tetapi, sel prekursor sanggup memberi respon terhadap berbagai rangsang
dan pesan hormonal dengan meningkatnya satu atau lain garis sel bila
kebutuhan meningkat.39
Jenis leukosit yang dikerahkan pada peradangan akut ini adalah PMN
sampai lima lobus dan sitoplasma yang pucat dengan garis batas tidak
muramidase (lisozim)
aminopeptidase
Gambar 4. Dua buah inti batang netrofil dan dua buah inti segmen
netrofil 43
Tabel 3. Granula neutrofil manusia
normal tetapi terdapat dalam sumsum tulang. Prekursor yang paling awal
yang dapat dikenali adalah mieloblas yaitu suatu sel dalam berbagai
ukuran dengan inti yang besar berkromatin halus dan biasanya memiliki
Kromatin inti sekarang lebih padat dan anak inti tidak tampak.43
benar matur disebut “batang”( band ,stab ) atau neutrofil muda ( juvenile ).
Sel-sel ini dapat ditemukan dalam darah tepi normal. Neutrofil batang
tidak mengandung pemisahan berupa filamen tipis yang jelas antara lobus-
asam menghasilkan granula “netral” atau ungu muda pada pewarnaan yang
“PMN” dan “poli”. Nilai neutrofil 2,5 –7,5 x 109 /L ( dewasa ) neonatus
sirkulasi sel darah putih dan menjadi perantara fase yang paling awal dari
respon inflamasi.39
pertama pertahanan tubuh apabila jaringan rusak atau benda asing masuk
ke dalam tubuh. Fungsi sel-sel ini berkaitan erat dengan fungsi sistem
pertahanan tubuh yang lain, termasuk pembentukan antibodi
sel baru memasuki darah dari sumsum tulang setara dengan kecepatan sel
neutrofil matang tetap berada didalam aliran darah selama sekitar 7 sampai
neutrofil di golongkan kedalam dua pool. Satu pool di sirkulasi bebas dan
yang kedua adalah pool di tepi dinding pembuluh darah. Ketika ada
stimulasi oleh infeksi, inflamasi, obat atau toksin metabolik pool sel yang
lokasi inflamasi oleh zat kemotaktik yang dilepaskan dari jaringan yang
rusak atau oleh komponen komplemen dan juga oleh interaksi molekul
dan C3b. Opsonisasi sel tubuh normal ( misal eritrosit atau trombosit) juga
juga dapat mematikan sel-sel yang terikat antibodi melalui suatu proses
3. Kemokin adalah sitokin kemotaktik yang terdiri atas dua kelas utama-
kemokin CXC ( ) yaitu sitokin pro inflamasi kecil (8-10000 MW) yang
RANTES yang bekerja pada monosit, basofil, eosinofil dan sel natural
killer. Kemokin dapat dihasilkan secara konsitutif mengatur aktivitas
dengan dan mengaktifkan sel lalui reseptor kemokin dan berperan penting
suatu protein pengikat besi yang terdapat dalam granula neutrofil bersifat
dari banyak fungsi selular. Reseptor adesi merupakan kunci dari salah satu
proses. Migrasi transendotelial diawali oleh rollingnya neutrofil yang
berhenti pada endotelium menjalani adesi, formasi dari adesi fokal seperti
(CD11). Integrin 2 sangat penting untuk adesi dari rolling neutrofil pada
ini bersama ICAM-1 sebagai ligan, regulasi dari ekspresi permukaan daan
LFA-1. Meskipun kedua reseptor integrin ini penting pada adesi dari
Stoll dkk (1998) melaporkan bahwa iskemik otak juga akan diikuti
menginfiltrasi pusat infark pada hari 1-3 dan makrofag yang akan
akut merupakan salah satu hasil dari reaksi iskemik SSP, leukosit muncul
beberapa tahap yaitu migrasi leukosit dari darah ke otak dimulai dengan
Sejak aktivasi ini leukosit melekat pada tepi endotel melalui reseptor
disebut sebagai CD-18) dan yang membedakan satu dengan lainnya adalah
subunit . Tiga subunit ini (LFA-1 atau CD-11a, ada pada semua
leukosit), MAC-1 (CD-11b, ada pada kebanyakan PMN dan monosit), dan
P150 (CD-11c, ada pada neutrophil dan monosit).6,45,49 Reseptor-reseptor
yang sesuai untuk CD-18 integrin complex adalah golongan molekul adesi
seperti ICAM. ICAM-1 secara luas terdapat pada banyak sel dan berikatan
dengan LFA-1 dan MAC-1, ICAM-2 hanya terdapat pada sel endotel dan
leukosit dan hanya berikatan dengan LFA-1 saja. Tidak seperti ICAM-2
yang ada pada keadaan normal, ICAM-1 muncul dengan adanya induksi
oleh sitokin peradangan seperti IL-1 dan TNF Seperti yang disampaikan
setelah stroke.6,45,49
kemudian.
memfagositosis debris .
glikoprotein yang dikeluarkan oleh suatu sel dan mempengaruhi sel lain
dalam suatu proses inflamasi. Respon inflamasi yang timbul segera setelah
inflamasi tidak berubah seperti IL4 atau justru malah menurun seperti TGF
segera setelah iskemik dan setelahnya sitokin ini ditemukan juga pada
tidak melakukan aktifitas, namun secara struktural masih intak dan masih
jaringan otak yang membatasi daerah yang mati dan daerah yang masih
sehingga masih cukup energi untuk hidup dalam waktu pendek, tetapi
sudah tidak cukup untuk melakukan fungsi dan komunikasi. Umur harapan
iskemik atau daerah misery perfusion adalah kondisi otak iskemik antara
dua batas dimana beberapa neuron yang secara fungsional inaktif tetapi
secara struktural masih intak dan potensial dapat diperbaiki.4 Pada daerah
oleh daerah yang hiperemis dibagian luar yaitu daerah yang disebut
iskemik. Didaerah sentral dari fokus iskemik terdapat inti yang terdiri atas
otak.
kerusakan pada jaringan otak yang rentan, adalah akibat penurunan yang
cepat dari ATP dan supresi jangka lama sintesa protein. Penurunan ATP
lama selain juga pada iskemik yang disebabkan obstruksi dari vena yang
jaringan iskemik
Normal state
ISCHEMIA
-0 CBF recovery
-2 min
Hyperemia
Hypoperfusion
NO-reflow phenomenon
respon dari penyembuhan jaringan dan luka yang mengikuti nekrosis dan
selama reperfusi. 46
regresi penumbra akibat reperfusi, terlihat ada perbaikan klinis. Pada saat
yang sama kerusakan neuron yang irreversible pada inti nekrotik makin
sel tetangga, dan hal ini menyebabkan terjadinya pengerahan neutrofil dan
reaksi primer terhadap stimulasi dari luar dan tidak ada pada hemostasis
yang normal.6,45
lesi iskemik otak yang memacu dilepaskannya asam amino bebas dan pro
inflamasi .49 Pada kaskade sitokin pro inflamasi yang pertama dikeluarkan
sel mikroglia, astrosit, leukosit . Sitokin ini memacu sel sistem saraf pusat
maksimal pada 12 jam tetap ada samapai 5 hari dan konsentrasi TNF
mulai muncul setelah 3-6 jam, maksimal pada 12 jam tetap ada sampai 5
dan IL- . Jean dkk (1998) Pengaturan fungsi sitokin inflamatori tersebut
Kadar enzim :
Infeksi
protease, Lipase,
Jumlah neutrofil (suhu
kinase, calmodulin Di SSP tubuh,
dalam serum
jumlah
leukosit
Penggunaan
kortikoteroid
Status Neurologis Lithium,beta
Skor NIHSS agonis
Stress Fisik :
Kerja
berlebihan,
Pemberian
Anastesi,
Frekuensi &
lama periode
Kejang
2.5. KERANGKA KONSEP
2.6. HIPOTESIS
Pada stroke iskemik akut terjadi reaksi inflamasi dimana jumlah neutrofil
absolut darah tepi dapat digunakan sebagai indikator keluarannya