ventral striatum dan penghargaan (Gambar 14-1, 14-2, 14-4, 14-6, 14-7), tetapi dengan
pemberian berulang, seiring dengan berkembangnya perilaku, dopamin meningkatkan
pergeseran dari obat / perilaku ke respon terkondisi / pemicu lingkungan, ketika dopamin
meningkatkan pergeseran dari ventral striatum / nucleus accumbens (Gambar 14-2) ke
dorsal striatum (Gambar 14-3).
Dopamin berkaitan dengan motivasi, dan motivasi untuk mendapatkan obat adalah ciri
utama kecanduan. mencari narkoba dan penggunaan narkoba menjadi dorongan motivasi
utama ketika seseorang kecanduan, dan dengan demikian subjek yang mengalami
kecanduan itu dirangsang dan dimotivasi untuk mencari dan membeli obat, tetapi
mengalami penarikan dan apatis ketika terpapar pada kegiatan yang tidak berkaitan dengan
narkoba (Gambar 14-5 dan 14-8). Apa yang dimulai dengan peningkatan pelepasan DA yang
mengarah ke peningkatan aktivitas ventral striatum dan korteks cingluate anterior (ACC)
dengan penghargaan dapat berakhir sebagai dorongan kompulsif dengan meningkatnya
dosis dalam upaya untuk mendapatkan peningkatan stimulasi hadiah untuk
mengembalikan resultan kekurangan DA. Perbedaan antara ekspektasi terhadap efek obat
dan efek DA yang tumpul mempertahankan penggunaan obat dalam upaya untuk mencapai
penghargaan yang diharapkan. Stimulan dosis tinggi dapat menyebabkan tremor, emosi
labil, gelisah, mudah marah, panik, dan perilaku stereotip berulang. Pada dosis berulang
yang lebih tinggi, stimulan dapat menyebabkan paranoia dan halusinasi, dengan hipertensi,
takikardia, iritabilitas ventrikel, hipertermia, dan depresi pernapasan. Pada overdosis,
stimulan dapat menyebabkan gagal jantung akut, stroke, dan kejang.
Tidak hanya methylphenidate dan amfetamin, tetapi juga kokain adalah semua penghambat
transporter dopamin (DAT) dan transporter norepinefrin (NET) (lihat diskusi pada Bab 12,
dan Gambar 12-25 dan 12-28). Kokain juga menghambat transporter serotonin (SERT) dan
juga merupakan anestesi lokal, yang dieksploitasi sendiri oleh Freud untuk membantu
mengurangi rasa sakit kanker rahang dan mulutnya. Dia mungkin juga telah
mengeksploitasi properti kedua dari obat, yaitu untuk menghasilkan euforia, mengurangi
kelelahan, dan menciptakan rasa ketajaman mental karena penghambatan pengambilan
kembali dopamin di transporter dopamin, setidaknya untuk sementara waktu, sampai
hadiah yang diinduksi oleh obat digantikan oleh kompulsif yang diinduksi oleh obat.
Meskipun tidak ada perawatan yang disetujui untuk pecandu stimulan, di masa depan
mungkin ada vaksin kokain yang menghilangkan obat sebelum mencapai otak sehingga
tidak ada efek yang lebih kuat yang menyertai konsumsi obat. Secara teoritis, dimungkinkan
juga untuk memberikan intravena bentuk enzim kokain esterase intravena jangka panjang
yang menghancurkan kokain sebelum dapat memberikan efek penguatnya, seperti yang
telah ditunjukkan pada model hewan. Naltrexone, antagonis opioid μ yang disetujui untuk
pengobatan kecanduan opioid dan alkohol, juga sedang diselidiki untuk pasien dengan
kecanduan stimulan, khususnya bagi pasien dengan ketergantungan polydrug pada heroin
opioid dan amfetamin stimulan. Buprenorfin, opioid sintetis yang digunakan untuk
pengobatan rasa sakit dan untuk kecanduan opioid, merangsang sebagai agonis parsial baik
reseptor μ dan κ-opioid, dan dapat mengurangi penggunaan kokain pada pecandu opioid.
Ini juga sedang dipelajari dalam kombinasi dengan naltrexone untuk pecandu kokain yang
tidak memiliki kecanduan opioid. Kombinasi ini menghasilkan stimulasi hanya reseptor κ-
opioid dan bukan reseptor μ-opioid dan dapat mengurangi pemberian sendiri kokain
kompulsif pada hewan tanpa menghasilkan kecanduan opioid - menunjukkan bahwa,
setidaknya dalam kasus ini, tiga obat mungkin lebih baik dari satu!
Nikotin
Seberapa umum merokok dalam praktik psikofarmakologi klinis? Beberapa
perkiraan adalah bahwa lebih dari setengah dari semua rokok dikonsumsi oleh
pasien dengan gangguan kejiwaan bersamaan, dan bahwa merokok adalah
komorbiditas yang paling umum di antara pasien yang mengalami sakit mental.
Diperkirakan sekitar 20% populasi umum (dalam USUS) merokok, sekitar 30%
orang yang secara teratur melihat dokter umum merokok, tetapi 40-50% pasien
dalam praktik psikofarmakologi merokok, termasuk 60-85% pasien dengan ADHD,
skizofrenia, dan gangguan bipolar. Sayangnya, riwayat merokok saat ini sering tidak
diambil dengan hati-hati atau dicatat sebagai salah satu diagnosis perokok dalam
praktik kesehatan mental, dan hanya sekitar 10% perokok melaporkan perawatan
yang ditawarkan secara proaktif oleh psikofarmakologis dan dokter lain.
Gambar 14-9. Aktivitas nikotin. Nikotin secara langsung menyebabkan pelepasan dopamin dalam
nukleus accumbens dengan mengikat reseptor nikotinik nikotinat α4β2 pada neuron dopamin di area
ventral tegmental (VTA). Selain itu, nikotin berikatan dengan reseptor presinaptik α7 nikotinik pada
neuron glutamat di VTA, yang pada gilirannya mengarah pada pelepasan dopamin dalam nukleus
accumbens. Nikotin juga tampaknya menurunkan sensitivitas reseptor postinaptik α4β2 pada
interneuron GABA di VTA; Pengurangan neurotransmisi GABA menghambat neuron dopamin
mesolimbik dan dengan demikian merupakan mekanisme ketiga untuk meningkatkan pelepasan
dopamin dalam nukleus accumbens. PFC, korteks prefrontal; PPT / LDT, nuklei tegmental
pedunculopontine dan laterodorsal.
Gambar 14-10. Penguatan dan reseptor nikotinat α4β2. (A) Dalam keadaan istirahat reseptor nikotinat
α4β2 ditutup (kiri). Pemberian nikotin, seperti dengan merokok, menyebabkan reseptor terbuka, yang
pada gilirannya menyebabkan pelepasan dopamin (tengah). Stimulasi jangka panjang dari reseptor-
reseptor ini menyebabkan desensitisasi mereka, sehingga mereka untuk sementara tidak dapat lagi
bereaksi terhadap nikotin (atau asetilkolin); ini terjadi dalam waktu yang kira-kira sama dengan waktu
yang dibutuhkan untuk menyelesaikan satu batang rokok (kanan). Ketika reseptor resensitize, mereka
memulai keinginan dan penarikan karena kurangnya pelepasan dopamin lebih lanjut. (B) Dengan
desensitisasi kronis, reseptor α4β2 meningkatkan regulasi untuk mengimbangi. (C) Jika seseorang
terus merokok, pemberian nikotin yang diulang terus menyebabkan desensitisasi semua reseptor α4β2
ini, dan dengan demikian upregulasi tidak baik. Bahkan, upregulasi dapat menyebabkan keinginan
meningkat ketika reseptor tambahan resensitize ke keadaan istirahat mereka.
Nikotin bertindak langsung pada reseptor kolinergik nikotinat di sirkuit imbalan
(Gambar 14-7). Neuron kolinergik dan asetilkolin neurotransmitter dibahas pada
Bab 13 dan diilustrasikan dalam Gambar 13-17 hingga 13-24. Reseptor nikotinat
diilustrasikan dalam Gambar 13-20 hingga 13-22. Ada dua subtipe utama reseptor
nikotinik yang diketahui ada di otak, subtipe α4β2 dan subtipe α7 (dibahas pada
Bab 13 dan diilustrasikan pada Gambar 13-20). Aktivitas nikotin di daerah
tegmental ventral adalah aktivitas yang secara teoritis berkaitan dengan kecanduan,
yaitu pada reseptor postsinaptik α4β2-nikotinik pada neuron dopamin, yang
menyebabkan pelepasan dopamin dalam nukleus accumbens, dan pada α7-nicotinic
presynaptic receptor pada neuron glutamat, yang menyebabkan pelepasan
glutamat, dan pada gilirannya melepaskan dopamin dalam nukleus accumbens
(Gambar 14-9). Tindakan pelepasan dari reseptor α7-nikotinat presinaptik pada
neuron glutamat dibahas pada Bab 13 dan diilustrasikan pada Gambar 13-20.
Nikotin juga tampaknya menurunkan sensitivitas reseptor postinaptik α4β2 pada
interneuron GABAergik penghambat di VTA (Gambar 14-9); ini juga mengarah pada
pelepasan DA dalam nucleus accumbens dengan menghilangkan neuron
mesolimbik dopaminergik. Tindakan nikotin pada reseptor α7-nikotinik postinaptik
di korteks prefrontal dapat dikaitkan dengan tindakan nikotin yang pro-kognitif dan
mengingatkan secara mental, tetapi tidak dengan tindakan adiktif.
Gambar 14-11. Aktivitas molekuler agonis parsial nikotinat (NPA). Agonis penuh pada reseptor α4β2,
seperti asetilkolin dan nikotin, menyebabkan saluran sering terbuka (kiri). Sebaliknya, antagonis pada
reseptor ini menstabilkan mereka dalam keadaan tertutup, sehingga mereka tidak menjadi peka
(kanan). Agonis parsial nikotinat (NPA) menstabilkan saluran dalam keadaan peralihan, menyebabkan
saluran tersebut lebih jarang terbuka daripada agonis penuh tetapi lebih sering daripada antagonis
(tengah).
Gambar 14-12. Aktivitas Varenicline di sirkuit imbalan. Varenicline adalah agonis parsial nikotinat
(NPA) selektif untuk subtipe reseptor α4β2. Tindakannya pada reseptor α4β2-nicotinic - terletak pada
neuron dopamin dan interneuron GABA di VTA semuanya ditunjukkan. PFC, korteks prefrontal; PPT
/ LDT, nuklei tegmental pedunculopontine dan laterodorsal.
Gambar 14-14. Situs berikatan obat hipnotik sedatif. (A) Benzodiazepin (BZ) dan barbiturat keduanya
bekerja pada reseptor GABAA, tetapi pada lokasi pengikatan yang berbeda. Benzodiazepin tidak
bertindak sama sekali pada reseptor GABAA; sebaliknya, mereka selektif untuk subtipe α1, α2, α3, dan
α5 reseptor yang juga mengandung subunit γ tetapi tidak δ. (B) Anestesi umum, alkohol, dan
neurosteroid dapat berikatan dengan reseptor GABAA jenis lain, terutama yang mengandung un
subunit.
Masalah bagi perokok adalah bahwa ketika reseptor tersensitisasi ke keadaan
istirahat dan ini memicu keinginan dan penarikan karena kurangnya pelepasan
dopamin lebih lanjut (Gambar 14-10A). Pertanyaan menarik lainnya adalah: berapa
lama untuk resensitisasi reseptor nikotinik? Jawabannya tampaknya: tentang
lamanya waktu yang dibutuhkan perokok di antara tiap waktu perokok merokok.
Untuk rata-rata satu bungkus per hari perokok terjaga selama 16 jam, itu akan
menjadi sekitar 45 menit, mungkin menjelaskan mengapa ada 20 batang rokok
dalam satu bungkus (yaitu, cukup bagi perokok rata-rata untuk menjaga reseptor
nikotiniknya sepenuhnya peka sepanjang hari).
Menghilangkan reseptor nikotinik dengan membuat mereka peka menyebabkan
neuron berusaha mengatasi kekurangan reseptor yang berfungsi ini dengan
meningkatkan jumlah reseptor (Gambar 14-10B). Namun, hal tersebut sia-sia,
karena nikotin hanya menurunkan kepekaan mereka pada saat berikutnya rokok
dihisap (Gambar 14-10C). Lebih lanjut, peningkatan regulasi ini merugikan diri
sendiri karena berfungsi untuk memperkuat keinginan yang terjadi ketika reseptor
ekstra tersensitisasi ke keadaan istirahat mereka (Gambar 14-10C).
Dari sudut pandang reseptor, tujuan merokok adalah untuk menurunkan kepekaan
semua reseptor nikotinat α4β2, melepaskan dopamin maksimum pada awalnya,
tetapi pada akhirnya sebagian besar untuk mencegah keinginan. Pemindaian
positron emission tomography (PET) dari reseptor α4β2-nikotinik pada perokok
manusia mengkonfirmasi bahwa reseptor nikotinik terpapar dengan cukup banyak
nikotin untuk waktu yang cukup lama dari setiap rokok untuk mencapai hal ini.
Nafsu keinginan tampaknya dimulai pada tanda pertama resensitisasi reseptor
nikotinik. Dengan demikian, hal buruk tentang resensitisasi reseptor adalah
memunculkan keinginan. Hal yang baik dari sudut pandang perokok adalah bahwa
ketika reseptor resensitisasi, mereka tersedia untuk melepaskan lebih banyak
dopamin dan menyebabkan kesenangan atau menekan keinginan dan penarikan
lagi.
Mengobati ketergantungan nikotin tidak mudah. Ada bukti bahwa kecanduan
nikotin dimulai dengan rokok pertama, dengan dosis pertama menunjukkan tanda-
tanda akan bertahan sebulan pada hewan percobaan (mis., Aktivasi korteks
cingulate anterior selama ini setelah satu dosis tunggal). Nafsu keinginan dimulai
dalam sebulan administrasi berulang. Mungkin yang lebih merepotkan adalah
temuan bahwa “pembelajaran jahat” yang terjadi dari penyalahgunaan zat apa pun
termasuk nikotin mungkin sangat, sangat tahan lama setelah paparan nikotin
dihentikan. Beberapa bukti menunjukkan bahwa perubahan ini bahkan
berlangsung seumur hidup, dengan bentuk "memori molekuler" menjadi nikotin,
bahkan pada mantan perokok berpuasa jangka panjang. Salah satu agen sukses
pertama yang terbukti efektif adalah nikotin itu sendiri, tetapi dalam rute pemberian
selain merokok yaitu: permen karet, permen pelega tenggorokan, semprotan hidung,
inhaler, dan patch transdermal. Memberikan nikotin melalui rute lain ini tidak
mencapai pada akumulasi tingkat tinggi atau ledakan pulsatil yang dikirim ke otak
dibandingkan dengan merokok, sehingga mereka tidak terlalu menguatkan. Namun,
bentuk-bentuk alternatif pengiriman nikotin ini dapat membantu mengurangi
keinginan karena nikotin dalam jumlah yang terus-menerus dikirim, mungkin
mengurangi jumlah sejumlah resensitisasi dan keinginan reseptor nikotinat yang
penting.
Gambar 14-15. Aktivitas alkohol di area ventral tegmental (VTA). Neuron opioid bersinaps di VTA
dengan interneuron GABAergik dan dengan terminal saraf presinaptik dari neuron glutamat. Tindakan
penghambatan opioid pada reseptor μ-opioid di sana menyebabkan pelepasan dopamin dalam nukleus
accumbens. Alkohol baik secara langsung bekerja pada reseptor μ atau menyebabkan pelepasan opioid
endogen seperti enkephalin. Alkohol juga bekerja pada reseptor metabotropik glutamat presinaptik
(mGluR) dan saluran kalsium peka-tegangan presinaptik (VSCC) untuk menghambat pelepasan
glutamat. Akhirnya, alkohol meningkatkan pelepasan GABA dengan memblokir reseptor GABAB
presinaptik dan melalui tindakan langsung atau tidak langsung pada reseptor GABAA.
Pengobatan lain untuk ketergantungan nikotin adalah varenicline, selektif agonis
parsial reseptor α4β-nicotinic acetylcholine (Gambar 14-11 dan 14-12). Gambar 14-
11 kontras efek agonis parsial nikotinat (NPA) dengan agonis penuh nikotinat dan
antagonis nikotinat pada saluran kation yang terkait dengan reseptor kolinergik
nikotinik. Agonis penuh nikotinat meliputi asetilkolin, agonis penuh kerja pendek,
dan nikotin, agonis penuh kerja panjang. Mereka membuka saluran secara penuh
dan sering (Gambar 14-11, kiri). Sebaliknya, antagonis nikotinat menstabilkan
saluran dalam keadaan tertutup, tetapi tidak menurunkan kepekaan reseptor ini
(Gambar 14-11, kanan). NPA menstabilkan reseptor nikotinik dalam keadaan
menengah yang tidak peka dan di mana saluran terbuka lebih jarang daripada
dengan agonis penuh, tetapi lebih sering daripada dengan antagonis (Gambar 14-
11, tengah).
Seberapa kecanduan tembakau, dan seberapa baik NPA bekerja untuk mencapai
penghentian merokok? Sekitar dua pertiga dari perokok ingin berhenti, sepertiga
mencoba, tetapi hanya 2-3% yang berhasil dalam jangka panjang. Dari semua
substansi penyalahgunaan, beberapa survei menunjukkan bahwa tembakau
memiliki kemungkinan tertinggi membuat Anda menjadi tergantung ketika Anda
telah mencoba suatu zat setidaknya satu kali (Tabel 14-3). Oleh karena itu, dapat
dikatakan bahwa nikotin mungkin merupakan zat yang paling menyebabkan
ketagihan. Berita baiknya adalah bahwa NPA varenicline meningkat tiga kali lipat
atau empat kali lipat dari angka berhenti 1 bulan, 6 bulan, dan 1 tahun
dibandingkan dengan plasebo; berita buruknya adalah ini berarti hanya sekitar 10%
perokok yang telah menggunakan varenicline yang masih berpantang setahun
kemudian. Banyak dari pasien ini yang diresepkan varenicline hanya selama 12
minggu, yang mungkin terlalu singkat untuk memberikan efektivitas maksimal.
Hipnotik Sedatif
Hipnotik sedatif meliputi barbiturat dan agen terkait seperti ethclorvynol dan
ethinamate, chloral hydrate and derivatives, dan turunan piperidinedione seperti
glutethimide dan methyprylon. Para ahli sering memasukkan alkohol, benzodiazepin
(dibahas pada Bab 9), dan hipnotik obat-Z (dibahas pada Bab 11) di kelas ini juga.
Mekanisme kerja hipnotik sedatif pada dasarnya sama dengan yang dijelaskan pada
Bab 9 dan diilustrasikan pada Gambar 9-23 untuk aksi benzodiazepin: yaitu,
mereka adalah modulator alosterik positif (PAM) untuk reseptor GABAA. Tindakan
hipnotik sedatif berada di lokasi reseptor GABAA di sirkuit penghargaan (Gambar
14-7). Tindakan molekuler dari semua hipnotik sedatif serupa, tetapi benzodiazepin
dan barbiturat tampaknya bekerja di lokasi yang berbeda satu sama lain, dan juga
hanya pada beberapa subtipe reseptor GABAA, yaitu subunit dengan α1, α2, α3,
atau α5 (Gambar 14-14). Barbiturat jauh lebih berbahaya dalam hal overdosis
daripada benzodiazepine, menyebabkan ketergantungan lebih sering dan
disalahgunakan lebih sering, serta menghasilkan reaksi penarikan yang jauh lebih
berbahaya. Rupanya, situs reseptor pada reseptor GABAA yang memediasi aksi
farmakologis barbiturat bahkan lebih mudah peka dengan konsekuensi yang
bahkan lebih berbahaya daripada reseptor benzodiazepine (Gambar 14-14). Situs
barbiturat juga harus menengahi euforia yang lebih intens dan rasa ketenangan
yang lebih diinginkan daripada situs reseptor benzodiazepine. Karena
benzodiazepines umumnya merupakan alternatif yang memadai untuk barbiturat,
psikofarmakolog dapat membantu meminimalkan penyalahgunaan barbiturat
dengan meresepkannya jarang jika pernah. Dalam kasus reaksi penarikan,
memasang kembali dan kemudian menempelkan barbiturat yang menyinggung di
bawah pengawasan klinis yang ketat dapat membantu proses detoksifikasi.
Opioid
Opioid bertindak sebagai neurotransmitter yang dilepaskan dari neuron yang
muncul di nukleus arkuata dan diproyeksikan baik ke VTA dan ke nukleus
accumbens, dan melepaskan enkephalin (Gambar 14-18). Opioid endogen yang
terjadi secara alami bertindak berdasarkan berbagai subtipe reseptor. Tiga subtipe
reseptor yang paling penting adalah reseptor μ-, δ-, dan κ-opioid (Gambar 14-18).
Otak membuat berbagai zat seperti opioid endogennya sendiri, kadang-kadang
disebut sebagai "morfin otak sendiri." Ini semua adalah peptida yang berasal dari
protein prekursor yang disebut pro-opiomelanocortin (POMC), proenkephalin, dan
prodynorphin (Gambar 14-18). Bagian dari prekursor protein ini dibelah untuk
membentuk endorfin, enkephalin, atau dinorfin, yang disimpan dalam neuron
opioid, dan mungkin dilepaskan selama pengiriman neurot untuk memediasi aksi
seperti opioid endogen, termasuk peran dalam memediasi penguatan dan
kesenangan dalam sirkuit hadiah (Gambar 14-7).
Opioid eksogen dalam bentuk penghilang rasa sakit (seperti oksikodon, hidrokodon,
dan banyak lainnya) atau obat pelecehan (seperti heroin) juga dianggap bertindak
sebagai agonis pada reseptor μ-, δ-, dan κ-opioid, terutama pada situs μ. Pada dosis
dan di atas dosis penghilang rasa sakit, opioid menginduksi euforia, yang
merupakan properti penguat utama opioid. Opioid juga dapat menyebabkan euforia
yang sangat intens namun singkat, kadang-kadang disebut rush, diikuti oleh rasa
ketenangan yang mendalam yang dapat berlangsung beberapa jam, diikuti oleh rasa
kantuk ("mengangguk"), perubahan suasana hati, kekeruhan mental, kekesalan,
dan perlambatan gerakan motor. Dalam overdosis, agen yang sama ini bertindak
sebagai depresan sistem respirasi, dan juga dapat menyebabkan koma. Tindakan
akut opioid dapat dibalik dengan antagonis opioid sintetik, seperti nalokson dan
naltrekson, yang bersifat antagonis pada reseptor opioid.