Pengontrol dan Studi Dunia Nyata tentang Pengamatan dalam

Mengevaluasi Pertahanan Kardiovaskular Terapi Inhalasi Bronkodilator

pada PPOK

Abstrak: Long-acting antagonis muskarinik (LAMA) atau long-acting β2-agonis (LABA)

bronkodilator dan kombinasi keduanya direkomendasikan untuk pengobatan pada penyakit

paru obstruktif kronik (PPOK). Meskipun kerja LAMAs dan LABAs telah teruji melalui uji

coba terkontrol secara acak (RCT), mengenai pertahanan pada kardiovaskular (CV). Untuk

LAMA dan LABA telah dipelajari secara ekstensif, data yang kurang untuk terapi LAMA /

LABA kombinasi, dan sebagian besar penelitian yang telah melaporkan tentang keamanan

CV dari LAMA / LABA terapi kombinasi tidak secara khusus dirancang untuk menilai ini.

Evaluasi keselamatan CV untuk perawatan COPD adalah penting karena banyak pasien

dengan PPOK memiliki komorbiditas CV yang mendasari.

Namun, CV yang kurang bagus dan komorbiditas lainnya sering kriteria eksklusi

untuk RCT, berkontribusi terhadap kurangnya dalam validitas eksternal dan generalisasi.

studi observasional dunia nyata adalah sangat penting untuk mengevaluasi efektivitas dan

keamanan terapi PPOK pada populasi yang lebih luas dari pasien dan dapat memperbaiki

keterbatasan validitas eksternal dari RCT.

Kami meneliti apa yang sudah diketahui mengenai CV dan serebrovaskular

keselamatan LAMA / LABA dalam terapi kombinasi dari RCT dan studi observasional dunia

nyata, kelebihan dan keterbatasan data yang berasal dari masing-masing jenis studi. Kami

juga menggambarkan, mengamati dan membandingan pasca-otorisasi studi keamanan yang

sedang berlangsung dari terapi kombinasi LAMA / LABA (umeclidinium / vilanterol) dan

LAMA monoterapi (umeclidinium) vs tiotropium, pada manfaat relatif dari desain penelitian

ini.

1
Kata kunci: dunia nyata studi observasional, kardiovaskular, serebrovaskular, keselamatan,

umeclidinium, vilanterol

2
 Pendahuluan

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan penyebab utama

morbiditas dan mortalitas, terhitung sekitar tiga juta kematian di seluruh dunia di

tahun 2012. Sebagai PPOK ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang terus-

menerus, long-acting antagonis muskarinik (LAMA) atau long-acting β2- agonis

(LABA). bronkodilator direkomendasikan sebagai pilihan untuk pengobatan.

bronkodilator monoterapi dengan LAMAs untuk meningkatkan fungsi paru-paru, dan

mencegah eksaserbasi, dibandingkan dengan terapi kombinasi placebo.

LAMAs dan LABAs mempunyai efek pada saluran pernafasan

komplementer, sehingga akan terjadi perbaikan fungsi paru-paru dibandingkan

dengan bronkodilator long-acting monotherapies. Kombinasi bronkodilator ganda

juga memperbaiki gejala, keluhan, dan mengurangi risiko eksaserbasi ke tingkat yang

lebih besar daripada monoterapi atau kombinasi inhalasi kortikosteroid / LABA.

Karena mekanisme kerja bronkodilator baik LAMAs dan LABAs memiliki potensi

untuk menyebabkan efek samping pada penyakit jantung (AE). LAMAs bekerja

sebagai pengontrol dan menekan saraf parasimpatis dari denyut jantung (HR) dan

LABAs merangsang pada sistem saraf simpatik dari denyut jantung (HR). Bisa

menyebabkan aritmia jantung, infark miokard (MI), stroke, dan kematian mendadak

pada pasien. LAMAs dan LABAs sering dikombinasikan dengan menggunakan dosis

yang sama sebagai monoterapi.

Percobaan secara terkontrol dan acak (RCT) dianggap pilihan studi standar,

studi observasional dunia nyata sering non-intervensi di alam atau retrospektif dalam

desain. Mereka dilakukan pada populasi pasien yang lebih luas yang memiliki

berbagai demografi dan karakteristik dan penting untuk memantau efek terapi di luar

3
pengaturan terkontrol. Hal ini sangat penting dalam PPOK, di mana komorbiditas CV

yang lazim, namun sering kriteria eksklusi untuk berpartisipasi dalam RCT, 17-20

masalah yang telah menciptakan "COPD sidang paradoks" .

Di sini, kami meninjau bukti yang tersedia dari RCT dan studi observasional

dunia nyata mengenai CV dan keselamatan serebrovaskular dari LAMA / LABA

terapi kombinasi dibandingkan monoterapi pada PPOK. Kami juga menyertakan

fokus khusus pada calon, pengamatan, perbandingan keamanan pasca-otorisasi (PAS)

penelitian yang dilakukan terapi LAMAs / LABAs kombinasi, umeclidinium (UMEC)

/ vilanterol (VI), atau UMEC monoterapi versus monoterapi LAMAs, tiotropium

( TIO).

Bukti dari pengontrol COPD

Meskipun CV beresiko menyebabkan serebrovaskular dari LAMAs dan

monoterapi LABA telah diperiksa secara luas di RCT, sedikit penelitian telah

melaporkan tentang keamanan dari terapi LAMA / LABA kombinasi. Selanjutnya,

studi yang melaporkan CV dan keselamatan serebrovaskular dari kombinasi LAMA /

LABA tidak selalu didukung untuk mempelajari hasil ini, dengan pengecualian Van de

Maele et AL21 hasil utama yang perubahan dari baseline di 24 h berarti HR. Secara

keseluruhan, bukti yang tersedia dari RCT belum menunjukkan peningkatan yang

signifikan secara klinis di CV atau risiko serebrovaskular untuk kombinasi LAMA /

LABA UMEC / VI, TIO / olodaterol, aclidinium / formoterol, atau indacaterol /

glycopyrronium vs monoterapi atau plasebo.

Salah satu studi melaporkan aritmia atrium adalah serupa antara UMEC / VI

125/25 mg dan plasebo, tetapi memiliki insidensi 2% lebih besar dengan UMEC 125

4
mg dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, insidensi keseluruhan CV AE dengan

UMEC / VI 125/25 ug dibandingkan rendah dengan UMEC 125 mg atau plasebo.

Keuntungan dan keterbatasan COPD RCT

RCT biasanya memiliki validitas internal yang tinggi karena alokasi pasien

untuk kelompok perlakuan, meminimalkan adanya indikasi. Selain itu, kelompok

plasebo / control dapat digunakan untuk mengukur dampak yang ketidakseimbangan

dari efek Hawthorne pasien (fenomena di mana individu mengubah atau

meningkatkan aspek perilaku mereka dalam menanggapi lingkungannya) di dalam

pengobatan .

Penggunaan yang tepat unuk kriteria inklusi dan eksklusi di RCT juga

meminimalkan dampak faktor seperti komorbiditas pasien. Namun, kriteria eksklusi

digunakan untuk mengecualikan pasien yang berisiko tinggi. Sebagai contoh,

penggunaan tiotropium dan Kinerja Dalam Respimat (TIOSPIR) studi keselamatan

menargetkan pasien komorbiditas dikecualikan pasien risiko tertinggi, seperti pada

penyakit MI, New York Heart Association kelas III atau gagal jantung IV, atau aritmia

tidak stabil atau mengancam jiwa.

Validitas internal yang tinggi RCT memungkinkan efek pengobatan yang

ditentukan. Akibatnya, RCT dianggap standar yang bagus untuk mengevaluasi

efektivitas dalam terapi pengobatan.

Namun, hasil uji coba harus di cocokkan untuk ekstrapolasi populasi pasien

yang lebih luas secara klinis yang dipergunakan. Ada beberapa alasan mengapa RCT

pada PPOK sering kekurangan validitas eksternal. Studi COPD sering menegakkan

kriteria eksklusi berdasarkan usia (batas usia atas 70-75 tahun adalah umum), tingkat

5
keparahan penyakit (sering tidak termasuk pasien dengan aliran udara ringan dan

obstruksi sangat parah; volume ekspirasi paksa dalam 1 detik [FEV1] >80%

diprediksi dan <30% diprediksi, masing-masing), kondisi komorbiditas yang

berpotensi menimbulkan risiko yang berlebihan untuk AEs, latar belakang

penggunaan terapi pemeliharaa, atau terapi oksigen dalam jangka waktu yang

panjang. populasi pasien yang dihasilkan homogen tapi kurang digeneralisasikan

untuk populasi pasien heterogen COPD yang lebih luas.

PPOK memiliki asosiasi dengan CV dan komorbiditas lainnya. Misalnya,

98% dari pasien dengan PPOK dalam Penelitian rujukan perawatan sekunder

memiliki >1 kondisi komorbiditas dan lebih dari setengah memiliki > 4. Komorbiditas

pada pasien umum COPD seperti pada kriteria eksklusi di RCTs. Dengan demikian,

ada ketidakcocokan antara kehidupan nyata pasien dengan COPD dan subset dari

pasien yang akan masuk ke dalam kriteria yang digunakan oleh RCTs.

Sebuah survei dilakukan pada 2002-2005 pada pasien dengan PPOK di

Selandia Baru untuk menentukan kelayakan untuk dimasukkan dalam salah satu dari

18 RCT dilakukan sebelumnya dikutip dalam pedoman global Initiative untuk

obstruktif kronis Penyakit Paru (GOLD). Studi ini menemukan bahwa kelayakan

berkisar antara 0% sampai 20% dengan COPD dan dari 0% sampai 9% pada pasien

yang menerima pengobatan untuk COPD dengan inhalasi steroid, atau bronkodilator.

Hasil ini menunjukkan bahwa validitas eksternal dari RCT utama di mana

pedoman pengobatan bagus berbasis rendah. Demikian pula, dua lainnya menganalisa

bahwa hanya 17% dari populasi kehidupan nyata pasien COPD akan sesuai dengan

kriteria yang biasa digunakan dalam RCT pada COPD.

6
 Baru-baru ini, Kruis et al mengevaluasi validitas eksternal dari enam

percobaan yang disponsori industri besar COPD (Isolde, TRISTAN, TORCH,

UPLIFT, ECLIPSE, dan PENYAIR-COPD), di mana pedoman pengobatan untuk

COPD saat ini sebagian besar. Dibandingkan dengan data dari tujuh database

perawatan primer besar Eropa, penduduk termasuk dalam RCT ini lebih muda,

didominasi laki-laki, dengan fungsi paru-paru yang lebih buruk dan kualitas hidup

yang buruk.

Ada juga perbedaan besar dalam tingkat keparahan penyakit (GOLD)

distribusi pasien yang terdaftar dalam RCT dibandingkan database perawatan primer.

Misalnya, ada pasien dengan COPD keparahan ringan (GOLD I) yang termasuk

dalam RCT, sementara pasien dengan PPOK berat (GOLD III) yang menduduki

dalam studi yang disponsori industri versus penduduk perawatan primer( masing-

masing 44,5% vs 21%).

Selanjutnya, pada pasien eksaserbasi disarankan overrepresentation di RCT

dibandingkan dengan populasi perawatan primer. Secara keseluruhan, itu

menunjukkan bahwa proporsi pasien dari populasi perawatan primer yang akan

memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam RCT yang di industri berkisar antara 17%

(TRISTAN) ke 42% (ECLIPSE dan UPLIFT)

Faktor-faktor lain yang mempengaruhi validitas eksternal dari RCT

berhubungan dengan pengaturan percobaan (primer, sekunder, atau tersier), sistem

perawatan kesehatan, dan di negara yang dilakukan percobaaan. Di mana sistem

perawatan kesehatan yang mirip, perbedaan lainnya seperti demografi ras, kerentanan

penyakit, dan sejarah dari penyakit dapat mempengaruhi validitas. eksternal

Selanjutnya, perbedaan antara sistem perawatan kesehatan dapat mempengaruhi

7
pelayanan rumah sakit, faktor yang memperparah yang bisa menyebabkan PPOK

eksaserbasi. Namun, ambang batas untuk rawat inap berbeda antara negara-negara.

Misalnya, perbedaan 10 kali lipat disesuaikan pada penyakit pernapasan dan

penerimaan rumah sakit terkait penyakit telah dilaporkan di 31 negara Eropa, yang

tertinggi di Eropa Timur dan Jerman, dan terendah di Perancis, Portugal, Inggris, dan

Skandinavia

Evidence dari COPD studi observasional dunia nyata

Data dari studi observasional dunia nyata melaporkan LAMA / LABA terapi

kombinasi pada COPD saat ini sangat kurang. Baru-baru ini, sebuah studi dunia nyata

dari pasien dimasukkan dalam database Registre de Données en Santé Pulmonaire,

yang mencatat informasi pada pasien Kanada dengan asma atau PPOK, AE

dibandingkan terkait dengan LAMA atau LABA monoterapi penggunaan dan LAMA/

LABA penggunaan kombinasi pada pasien dengan COPD .

Namun, studi ini tidak secara khusus melaporkan CV dan serebrovaskular

AEs. Sampai saat ini, kami tidak mengetahui adanya studi observasional dunia nyata

yang secara khusus menilai CV dan risiko serebrovaskular dari LAMA / LABA terapi

kombinasi pada COPD.

Keuntungan dan Keterbatasan Studi observasional dunia nyata pada COPD

Studi observasional dunia nyata dirancang untuk lebih mencerminkan praktek

klinis rutin dan dengan demikian tidak mengecualikan pasien dengan komorbiditas

terkait dengan COPD atau memiliki keterbatasan lebih lanjut dengan kriteria inklusi

seperti batas usia atas atau riwayat merokok. Berbeda dengan RCT, studi

observasional termasuk pilihan yang lebih luas dari pasien dan fokus pada

8
keseimbangan risiko dan manfaat dari treatments. Berbeda dengan validitas internal

dicapai dalam RCT, keuntungan utama dari studi observasional dunia nyata adalah

validitas eksternal mereka lebih tinggi, umumnya mendaftarkan berbagai pasien di

seluruh Data dunia nyata perlakuan yang berbeda settings.

Dari studi-studi juga dapat memberikan bukti efektivitas untuk mendukung

decisions perawatan kesehatan dan membantu kebijakan perawatan kesehatan dalam

menangani cakupan dan penggantian keputusan ketika mengevaluasi biaya efektivitas

dari treatment. Studi observasional dunia nyata juga memastikan bahwa keamanan

obat dipantau pada populasi yang luas dari pasien.

Studi non-intervensi, seperti registry DACCORD, atau sidang pragmatis open-

label yang disebut Salford Paru Studi adalah contoh studi COPD observasional besar

menghasilkan dunia nyata evidence. DACCORD adalah berkelanjutan 2 sampai 4

tahun nyata penelitian -World sedang dilakukan di lebih dari 6.000 pasien di ~ 500

praktek perawatan primer dan sekunder di Jerman. Pasien jatuh ke dalam dua

kelompok, satu diperlakukan sesuai dengan standar perawatan dengan rejimen

mengandung glycopyrronium dan kelompok lain diperlakukan sesuai dengan standar

perawatan tanpa glycopyrronium.

Studi ini berfokus pada hasil yang berhubungan dengan pasien, waktu untuk

eksaserbasi pertama, frekuensi eksaserbasi, dan variabel fungsi paru-paru. Kekuatan

utama dari studi DACCORD adalah ukuran besar populasi penelitian, periode follow-

up jangka panjang, kriteria inklusi luas, dan pelaksanaan kriteria program manajemen

penyakit, yang bertujuan untuk memastikan bahwa hanya pasien dengan diagnosis

PPOK yang terdaftar. The Salford Paru Studi terdiri dari dua RCT pragmatis open-

label Tahap III pada asma dan PPOK. Ini dirancang untuk membandingkan efektivitas

dunia nyata dari flutikason furoat / VI melalui inhaler (ditambah perawatan standar)

9
dibandingkan terapi rutin pemeliharaan (ditambah perawatan standar) untuk COPD

dan asma dalam perawatan primer rutin. Berikut pengacakan, pasien menerima

perawatan standar oleh dokter mereka selama 12 bulan dan efektivitas dan keamanan

data dikumpulkan dengan menggunakan catatan kesehatan elektronik.

Kekuatan desain Salford Lung Studi adalah bahwa itu adalah besar,

prospektif, studi acak dengan kriteria inklusi luas, yang memungkinkan untuk RCT

validitas eksternal rendah dan validitas internal yang rendah non-acak di dalam studi

pengamatan . Satu potensi keterbatasan penelitian ini adalah tingkat yang relatif tinggi

intervensi yang diperlukan oleh pihak berwenang karena sifat acak persidangan,

karena ini merusak desain dunia nyata penelitian, berdampak pada efek Hawthorne.

Keterbatasan utama dengan studi dunia nyata, khususnya studi observasional

(yaitu, tanpa alokasi subjek random), adalah efek dari potensi pembaur oleh indikasi

bias di mana pasien yang paling parah mungkin istimewa menerima treatments

tertentu. Selain itu, kurangnya di studi dunia nyata umumnya dianggap pembatasan.

Namun, ini mencerminkan praktek klinis di mana pasien, baik menerima perawatan

atau tidak sama sekali.

Dengan demikian, efektivitas pengobatan dibandingkan dengan plasebo,

sudah terbukti di RCT selesai, bukan hasil target studi observasional. Jika intervensi

pembanding sudah ada, maka standar perawatan biasa mungkin studi observasional

comparator. lebih tepat yang retrospektif di alam menggunakan catatan elektronik dan

studi ini dapat dibatasi oleh ketahanan dan kelengkapan sumber data mereka, seperti

tidak konsisten pelaporan data pada tingkat keparahan penyakit. sumber penting lain

dari bias dalam studi observasional dunia nyata adalah gesekan Bias. Misalnya, dalam

studi DACCORD, dari 6.000 pasien awalnya termasuk dalam penelitian ini, hanya

4.123 pasien tetap setelah 1 tahun.

10
SEBUAH STUDI TERAPI KOMBINASI UMEC / VI

Ada beberapa studi dengan populasi pasien besar yang secara khusus menilai

CV dan serebrovaskular keselamatan Lamas dan LABAs, seperti SUMMIT, TORCH,

UPLIFT, dan TIOSPIR. Namun, banyak yang menilai data CV dan risiko

serebrovaskular dari non-prespecified AE analisis di RCTs, yang mungkin tidak

didukung untuk CV AEs.

The 201.038 studi PAS adalah calon penelitian kohort observasional yang

bertujuan untuk mencerminkan pengalaman pasien dengan COPD diobati dengan

UMEC / VI atau UMEC dalam pengaturan pasca-persetujuan. Tujuan utama dari

penelitian ini adalah untuk menunjukkan non-inferioritas UMEC / VI dan UMEC

sendiri dibandingkan TIO untuk risiko MI, stroke, atau gagal jantung, masing-masing

berdasarkan analisis waktu. Penelitian ini juga akan mengukur tingkat kejadian dan

frekuensi MI, stroke, dan gagal jantung bagi pengguna baru dari UMEC / VI, UMEC,

dan TIO. Primer dan sekunder hasil keselamatan disajikan pada Tabel 2.

DESAIN PENELITIAN

penelitian ini adalah, observasional studi non-acak dilakukan di beberapa Uni

Eropa (UE) dan non-Uni Eropa negara yang memiliki UMEC / VI, UMEC, dan TIO

tersedia di resep. Pasien yang terdaftar dalam penelitian pada saat menerima resep

baru untuk UMEC / VI, UMEC, atau TIO. Keputusan untuk memulai pengobatan

dengan UMEC / VI, UMEC, atau TIO dibuat secara independen oleh pasien dan

dokter mereka dan tidak dianjurkan oleh desain studi atau protokol.

Semua pasien diikuti dari awal pengobatan sampai Jumlah yang dibutuhkan

peristiwa CV telah diamati dalam penelitian. Semua pasien diamati selama minimal

24 bulan, atau sampai penarikan izin, mangkir-up, atau kematian (Gambar 1).

11
perkiraan durasi maksimum tindak lanjut adalah antara 2 dan 5 tahun. Data pada

pasien dikumpulkan pada kunjungan rutin setidaknya dua kali setahun, serta di

kunjungan tak terjadwal sesuai standar normal perawatan. Semua data akan

dikumpulkan melalui formulir laporan kasus elektronik (eCRFs) dari informasi rutin

dicatat di laporan medis atau melalui laporan dari pasien sendiri. Ringkasan daftar

rawat inap pasien akan diminta oleh peneliti atau situs staf.

Data dari ringkasan ini akan dikumpulkan pada eCRF dan juga digunakan

untuk ajudikasi dari CV dan peristiwa serebrovaskular. Informed consent akan

diperoleh dari semua pasien yang berpartisipasi dalam penelitian ini secara tertulis.

Studi ini disetujui oleh Sächsische Landesärztekammer, Dresden, Jerman dan,

Regional, atau pusat nasional yang relevan lainnya yang diteliti Komite Etika /

Institutional Review Board, dan akan dilakukan sesuai dengan International

Konferensi Harmonisasi Persyaratan Teknis Pendaftaran Farmasi untuk Penggunaan

Baik Praktik Klinis

Tabel 2 hasil keselamatan studi primer dan sekunder di 201.038 Post-otorisasi

Keselamatan Studi UMEC / VI terapi kombinasi

hasil keselamatan studi primer Hasil keselamatan studi sekunder

-Waktu untuk acara pertama dari -Waktu untuk pertama komposit keselamatan

masing-masing MI, stroke, dan gagal endpoint (MI, stroke, gagal jantung,

jantung (baru atau akut memburuk) atau kematian jantung mendadak)

-Insiden ratea dari masing-masing MI, -Insiden ratea komposit titik akhir keamanan

stroke, dan gagal jantung (baru atau (MI, stroke, gagal jantung, atau kematian

akut memburuk) jantung mendadak)

-Total jumlah kejadian dari masing- -Kejadian rate dan peristiwa total jumlah

masing MI, stroke, dan gagal jantung stroke hemoragik, stroke iskemik, stroke

12
(baru atau akut memburuk) undefined, dan rawat inap untuk gagal

jantung Insiden rate serius pneumonia / LRTI

-Total jumlah kejadian dan tingkat kejadian

dari semua pneumonia / LRTI AE

angka kematian (semua penyebab, CV

terkait, dan-non-CV terkait)

CV AE dari interestb khusus, AE terkait obat,

semua SAEsc, dan semua kematian

Catatan: orang pertahun; including serangan transient ischemic, angina,

aritmia jantung, diperoleh selang lama-QT, iskemia jantung dan hipertensi;

Caccording untuk MedDRA SOC dan PT; Semua perbandingan pengobatan hasil

keselamatan primer dan sekunder akan dianalisis menggunakan rasio hazard waktu

untuk acara pertama.

Singkatan: AE, acara yang merugikan; CV, kardiovaskular; LRTI, infeksi

saluran pernapasan bawah; MedDRA, kamus medis untuk kegiatan peraturan; MI,

infark miokard; PT, istilah yang lebih disukai; SAE, efek samping yang serius; SOC,

kelas organ sistem; UMEC, umeclidinium; VI, vilanterol.

(ICH-GCP) pedoman dan semua yang berlaku persyaratan privasi pasien dan

prinsip-prinsip etika yang digariskan dalam Deklarasi Helsinki, 2013.

POPULASI PENELITIAN

13
 Penelitian ini mendaftarkan ~ 7.800 pasien dari 700 studi pusat dipilih negara

anggota Uni Eropa dan non-Uni Eropa negara di mana UMEC / VI, UMEC, dan TIO

tersedia resep. Pendaftaran di negara-negara non-Uni Eropa dibatasi pada ~ 50%.

pasien yang memenuhi syarat terdaftar oleh perawatan primer dokter dan

pulmonologists dan berusia ≥18 tahun, dengan diagnosis klinis PPOK diverifikasi

oleh spirometri (Didefinisikan sebagai FEV1 pasca-bronkodilator / Kapasitas vital

paksa rasio <0.7) dan pengobatan memulai dengan baik UMEC / VI, UMEC, atau

TIO. Kriteria eksklusi utama meliputi saat partisipasi dalam setiap uji klinis

intervensi; hipersensitivitas untuk UMEC, VI, TIO, atau eksipien; dan pemeliharaan

pengobatan

ADA GAMBAR DOKTER ???????

Gambar 1 desain Studi 201.038 Post-otorisasi Keselamatan Studi baru dari UMEC /

VI terapi kombinasi.

Catatan: * Periode follow-up akan didefinisikan sebagai periode antara tanggal indeks

resep sampai awal: tanggal ketika jumlah direncanakan peristiwa telah tercapai, 14

hari setelah tanggal penghentian obat PPOK dimulai, penarikan dari penelitian ,

kesimpulan dari studi tindak lanjut atau kematian.

Singkatan: COPD, penyakit paru obstruktif kronik; HCP, praktisi kesehatan;

TIO, tiotropium; VI, vilanterol; UMEC, umeclidinium.

Didefinisikan sebagai ≥60 hari terus digunakan dengan obat LAMA selama

12 bulan sebelum pendaftaran. Pada saat pendaftaran, data rinci tentang pasien

demografi, karakteristik awal, dimodifikasi Medis Dewan Riset dan COPD tes

penilaian kuesioner skor, komorbiditas penyakit, dan obat-obatan secara bersamaan

14
dikumpulkan menggunakan eCRF. Informasi yang diberikan oleh dokter yang

merawat berdasarkan kombinasi yang dilaporkan sendiri informasi dari pasien yang

terdaftar dan di mana tersedia, dilengkapi dengan catatan medis elektronik pasien.

Penelitian ini-event, membutuhkan setidaknya 98 acara untuk masing-masing MI,

stroke, dan gagal jantung untuk setiap pasangan perawatan (UMEC / VI vs TIO;

UMEC vs TIO). Oleh karena itu, Jumlah pasien yang perlu didaftarkan akan

diperbarui yang diperlukan selama penelitian. Penelitian ini memiliki 90% kekuatan

untuk menolak margin non-inferioritas rasio hazard 2.0 untuk setiap pasangan

pengobatan untuk setiap hasil (MI, stroke, dan gagal jantung). Hal ini didasarkan pada

persyaratan bahwa 95% interval kepercayaan untuk rasio hazard mengecualikan 2.0.

KEUNTUNGAN DAN KETERBATASAN PENELITIAN.

Desain Studi ini menggabungkan beberapa fitur desain penting yang bertujuan

untuk meminimalkan potensi keterbatasan studi observasional, studi observasional

sering retrospektif; Namun, pendaftaran dalam penelitian ini adalah prospektif,

memungkinkan untuk pengumpulan data yang kuat melalui eCRFs. Pembelajaran

bertujuan untuk merekrut populasi pasien dengan COPD dari perawatan yang

berbeda. pasien yang memenuhi syarat terdaftar oleh kedua perawatan primer dokter

dan pulmonologists, yang membantu untuk memastikan representasi dari perawatan

yang berbeda.

Pasien "Baru" untuk terapi didefinisikan sebagai LAMA tidak setelah

menerima terapi pemeliharaan untuk ≥60 hari berturut-turut selama sebelumnya 12

bulan. Ini harus meminimalkan pasien yang terdaftar "Survival" Bias, di mana

pengguna umum dari Lama yang memiliki selamat secara tidak proporsional terwakili

dalam pengobatan groups.58 Hal ini sangat penting untuk menilai apakah risiko

kematian dipengaruhi oleh pengobatan. Secara khusus, meminimalkan bias resep dari

15
dua Lamas (misalnya, UMEC / VI ditambahkan ke TIO), yang mungkin terjadi

kesalahan. Namun, ini juga keterbatasan potensi penelitian seperti itu tidak termasuk

banyak pasien, terutama karena pemeliharaan LAMA adalah pengobatan yang paling

sering diresepkan untuk COPD di beberapa negara, seperti Germany.

Persyaratan bahwa pasien tidak harus menerima terapi LAMA untuk ≥60 hari

berturut-turut selama 12 bulan sebelumnya juga membatasi pasien termasuk, yang

berarti bahwa penduduk terdaftar akan tidak sepenuhnya mewakili lebih luas populasi

pasien PPOK. Namun, pasien dapat melanjutkan perawatan yang membantu untuk

mengurangi potensi tidak termasuk pasien dengan penyakit yang lebih parah. Juga

faktor-faktor yang mungkin dikaitkan dengan pilihan pengobatan (dan dengan risiko

utama Peristiwa) didokumentasikan untuk memperhitungkan potensi pembaur dalam

kecenderungan skor analisis.

Selain itu, sebagai tindak lanjut tidak memerlukan pasien untuk kembali ke

pusat studi mereka kecuali untuk perawatan rutin, tindak lanjut Bias dimana pasien

dengan AE lebih atau kurang mungkin untuk kembali melihat dokter studi mereka

diminimalkan dengan mempertahankan hilang rendah untuk menindaklanjuti tingkat

(Tingkat <5% diantisipasi). Selanjutnya, untuk standarisasi pelaporan peristiwa CV

primer (MI, stroke, atau jantung Kegagalan) antara pusat (yang mungkin mengadopsi

interpretasi yang berbeda dan acara definisi), hanya peristiwa dikonfirmasi oleh

panitia ajudikasi yang dibutakan. Itu tarif acara yang diharapkan untuk MI, stroke,

dan gagal jantung adalah 98, 108, dan 168,60 meskipun sebagai penelitian ini adalah

event-driven, perekrutan tarif akan disesuaikan setelah tingkat acara yang sebenarnya

dalam hal ini populasi diketahui.

KESIMPULAN

16
 Kedua RCT dan studi observasional dunia nyata berkontribusi data penting

tentang kemanjuran, keamanan, dan efektivitas perawatan COPD. Ketika mengevaluasi efek

pengobatan penting bagi praktisi kesehatan untuk mempertimbangkan generalisasi temuan

studi untuk pasien mereka. karena kedua jenis penelitian memiliki keterbatasan yang melekat,

data penting dari RCT COPD dilengkapi dengan pengamatan dunia nyata Data studi, yang

keduanya harus dievaluasi untuk menjelaskan bukti manfaat pengobatan dan masalah

keamanan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek dari COPD perawatan

pada pasien yang telah terwakili dalam RCT, seperti perempuan dan pasien dengan ringan

dan sangat parah penyakit.

Selain itu, keselamatan CV perawatan COPD di pasien kehidupan nyata, termasuk

orang-orang dengan penyakit penyerta, harus diteliti lebih lanjut, baik dalam studi

observasional dan RCT pragmatis lebih inklusif. Karena ada hipotetis potensi risiko CV lebih

tinggi dengan bronkodilator ganda pengobatan, studi 201.038 PAS baru didokumentasikan di

sini akan memberikan data pada CV dan risiko serebrovaskular dari yang LAMA / LABA

kombinasi UMEC / VI, dan LAMA yang monoterapi UMEC dan TIO dalam pengaturan

dunia nyata. Desain penelitian bertujuan untuk mengurangi beberapa keterbatasan umum

studi observasional dan untuk menyediakan data keamanan untuk dual Terapi bronkodilator

pada populasi COPD lebih rentan dari yang tersedia dalam RCT.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada anggota 201.038 Pasca-otorisasi

Keselamatan Studi (PAS) Steering Ilmiah Komite untuk kontribusi mereka terhadap

rancangan penelitian. Mereka juga ingin mengucapkan terima kasih Alex Lowe, PhD, dari

Fishawack Indicia Ltd, yang memberikan bantuan editorial dengan mengembangkan naskah

ini (dalam bentuk tulisan bantuan, termasuk pengembangan draft awal, perakitan meja dan

17
angka, menyusun penulis komentar, editing tata bahasa, dan referensi), yang didanai oleh

GSK. Penelitian ini didanai oleh GSK (GSK studi: 201.038).

Author kontribusi

PK, SW, DS, MR-R, HM, dan DEN kontribusi terhadap Konsep studi dan desain.

Semua penulis yang terlibat dalam persiapan dan naskah, disetujui final Versi disampaikan

dan setuju untuk bertanggung jawab untuk semua aspek pekerjaan.

PENYINGKAPAN

DEN telah menerima sponsorship untuk menghadiri pertemuan internasional,

honorarium untuk mengajar atau menghadiri dewan penasihat dan hibah penelitian dari

berbagai perusahaan farmasi termasuk AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, GSK,

Novartis, dan Pfizer.

DS telah menerima sponsor untuk menghadiri internasional pertemuan, honor

ceramah atau menghadiri penasehat papan dan hibah penelitian dari berbagai farmasi

perusahaan termasuk Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Genentech, GSK,

Glenmark, Johnson & Johnson, Merck, NAPP, Novartis, Pfizer, Skyepharma, Takeda, Teva,

Theravance, dan Verona.

MR-R telah menerima sponsor untuk menghadiri internasional pertemuan, honor

ceramah atau menghadiri penasehat papan dan hibah penelitian dari berbagai farmasi

perusahaan termasuk Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK,

Mundipharma, Novartis, Pfizer, Rovi, dan Teva.

PK menerima honor untuk perkuliahan dan penasehat papan dari perusahaan farmasi

berikut: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Menarini, Mundipharma, Novartis,

18
Roche, Takeda, dan Teva; dan sponsor untuk konferensi nasional dan internasional Jerman

dari AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Menarini, dan Novartis.

SW dan HM adalah karyawan dari GSK dan tahan saham / saham di GSK. Para

penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan lain di pekerjaan ini.

19
References
1. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. Available from: http://www.goldcopd.com/. Accessed August
12, 2015.
2. WHO. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/. Accessed November, 2015.
3. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Inhaled tiotropium for stable chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005(2):CD002876.
4. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Mehta R, Kalberg C, Church A. Efficacy and
safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med.
2013;107(10):1538–1546.
5. Celli B, Crater G, Kilbride S, et al. Once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg in
COPD: a randomized, controlled study. Chest. 2014;145(5):981–991.
6. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus
single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013;42(6):1484–1494.
7. Decramer M, Anzueto A, Kerwin E, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus
vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded,
randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2(6):472–486.
8. Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, O’Dell D, Church A. Safety and tolerability of
once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with
chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Respir Res. 2014;15:78.
9. Farne HA, Cates CJ. Long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus either
tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2015;10:
CD008989.
10. Maleki-Yazdi MR, Kaelin T, Richard N, Zvarich M, Church A. Efficacy and safety of
umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive
pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med.
2014;108(12):1752–1760.
11. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus
Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;
374(23):2222–2234.
12. Lahousse L, Verhamme KM, Stricker BH, Brusselle GG. Cardiac effects of current
treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2016;4(2):149–164.
13. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting
bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern
Med. 2013;173(13):1175–1185.
14. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in
patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest. 2004;125(6):2309–2321.
15. Singh S, Loke YK, Enright P, Furberg CD. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of
inhaled anticholinergic medications. Thorax. 2013;
68(1):114–116.
16. Chen W, Thomas J, Sadatsafavi M, FitzGerald JM. Risk of cardiovascular comorbidity in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Respir Med. 2015;
3(8):631–639.
17. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination
versus mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J. 2015;45(4):969–979.

20
18. Chapman KR, Beeh KM, Beier J, et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of
glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in
patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulm Med. 2014;14:4.
19. Fukuchi Y, Samoro R, Fassakhov R, et al. Budesonide/formoterol via Turbuhaler® versus
formoterol via Turbuhaler® in patients with moderate to severe chronic obstructive
pulmonary disease: phase III multinational study results. Respirology. 2013;18(5):866–873.
20. Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Caracta C; LAS-MD-35 study
investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients
with COPD. Respir Med. 2013;107(12):1957–1965.
21. Van de Maele B, Fabbri LM, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T.
Cardiovascular safety of QVA149, a combination of Indacaterol and NVA237, in COPD
patients. COPD. 2010;7(6):418–427.
22. Hu C, Jia J, Dong K, et al. Pharmacokinetics and tolerability of inhaled umeclidinium and
vilanterol alone and in combination in healthy Chinese subjects: a randomized, open-label,
crossover trial. PLoS One. 2015;10(3):e0121264.
23. Maltais F, Singh S, Donald AC, et al. Effects of a combination of umeclidinium/vilanterol
on exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two
randomized, double-blind clinical trials. Ther Adv Respir Dis. 2014;8(6):169–181.
24. Naccarelli G, Finkle J, Chopra B, Brooks J, Harris S, Chruch A. Cardiovascular safety of
Umeclidinium/Vilanterol in COPD: Results from eight randomized clinical trials. Presented
at: San Diego, California: ATS Conference; May 16–21;2014.
25. Siler TM, Kerwin E, Sousa AR, Donald A, Ali R, Church A. Efficacy and safety of
umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstructive pulmonary
disease: Results of two randomized studies. Respir Med. 2015;109(9):1155–1163.
26. Donohue JF, Singh D, Munzu C, Kilbride S, Church A. Magnitude of
umeclidinium/vilanterol lung function effect depends on monotherapy responses: Results
from two randomised controlled trials. Respir Med. 2016;112:65–74.
27. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium olodaterol shows clinically
meaningful improvements in quality of life. Respir Med. 2015;109(10):1312–1319.
28. ZuWallack R, Allen L, Hernandez G, Ting N, Abrahams R. Efficacy and safety of
combining olodaterol Respimat(®) and tiotropium HandiHaler(®) in patients with COPD:
results of two randomized, double-blind, active-controlled studies. Int J Chron Obstruct
Pulmon Dis. 2014;9:1133–1144.
29. D’Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, Mergel V, Leselbaum AR, Caracta CF;
AUGMENT COPD study investigators. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of
aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled
AUGMENT COPD study. Respir Res. 2014;15:123.
30. Singh D, Jones PW, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of aclidinium
bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components
and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study.
BMC Pulm Med. 2014;14:178.
31. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces
patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014;43(6):1599–1609.
32. Wedzicha JA, Dahl R, Buhl R, et al. Pooled safety analysis of the fixed-dose combination
of indacaterol and glycopyrronium (QVA149), its monocomponents, and tiotropium versus
placebo in COPD patients. Respir Med. 2014;108(10):1498–1507.
33. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and safety of
QVA149 (Indacaterol/glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1068–
1079.

21
34. Bartlett SJ, Barnes T, McIvor RA. Integrating patients into meaningful real-world
research. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(Suppl 2): S112–S117.
35. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: “to whom do the results
of this trial apply?” Lancet. 2005;365(9453):82–93.
36. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death
in COPD. N Engl J Med. 2013;369(16):1491–1501.
37. Freemantle N, Strack T. Real-world effectiveness of new medicines should be evaluated
by appropriately designed clinical trials. J Clin Epidemiol. 2010;63(10):1053–1058.
38. Halpin DM. Lessons from the major studies in COPD: problems and pitfalls in translating
research evidence into practice. Prim Care Respir J. 2010;19(2):170–179.
39. Albert RK. “Lies, damned lies …” and observational studies in comparative effectiveness
research. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(11): 1173–1177.
40. Carolan BJ, Sutherland ER. Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease
and asthma: recent advances. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):627–634; quiz 635.
41. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, et al. Clusters of comorbidities based on
validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):728–735.
42. Herland K, Akselsen JP, Skjonsberg OH, Bjermer L. How representative are clinical study
patients with asthma or COPD for a larger “real life” population of patients with obstructive
lung disease? Respir Med. 2005;99(1):11–19.
43. Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of randomised controlled trials in
asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax. 2007;62(3):219–223.
44. Scichilone N, Basile M, Battaglia S, Bellia V. What proportion of chronic obstructive
pulmonary disease outpatients is eligible for inclusion in randomized clinical trials?
Respiration. 2014;87(1):11–17.
45. Kruis AL, Stallberg B, Jones RC, et al. Primary care COPD patients compared with large
pharmaceutically-sponsored COPD studies: an UNLOCK validation study. PLoS One.
2014;9(3):e90145.
46. Travers J, Marsh S, Caldwell B, et al. External validity of randomized controlled trials in
COPD. Respir Med. 2007;101(6):1313–1320.
47. Society ER. The European Lung White Book: Respiratory Health and Disease in Europe.
2nd ed. Sheffield, UK: European Respiratory Society; 2013.
48. Rodrigue C, Beauchesne MF, Savaria F, et al. Adverse events among COPD patients
treated with long-acting anticholinergics and beta2-agonists in an outpatient respiratory
clinic. Respir Med. 2016; 113:65–73.
49. New JP, Bakerly ND, Leather D, Woodcock A. Obtaining real-world evidence: the
Salford Lung Study. Thorax. 2014;69(12):1152–1154.
50. Garrison LP Jr, Neumann PJ, Erickson P, Marshall D, Mullins CD. Using real-world data
for coverage and payment decisions: the ISPOR Real-World Data Task Force report. Value
Health. 2007;10(5):326–335.
51. van Boven JF, Roman-Rodriguez M, Kocks JW, Soriano JB, Postma MJ, van der Molen
T. Predictors of cost-effectiveness of selected COPD treatments in primary care: UNLOCK
study protocol. NPJ Prim Care Respir Med. 2015;25:15051.
52. Kardos P, Vogelmeier C, Buhl R, Criee CP, Worth H. The prospective non-interventional
DACCORD study in the national COPD registry in Germany: design and methods. BMC
Pulm Med. 2015;15:2.
53. Bakerly ND, Woodcock A, New JP, et al. The Salford Lung Study protocol: a pragmatic,
randomised phase III real-world effectiveness trial in chronic obstructive pulmonary disease.
Respir Res. 2015;16:101.

22
54. Kardos P, Buhl R, Criée C-P, Vogelmeier C, Mailaender C, Worth H. P46 Frequency of
COPD exacerbations in the German DACCORD Registry. Thorax. 2015;70:A98–A99.
55. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and
survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.
56. Tashkin DP, Leimer I, Metzdorf N, Decramer M. Cardiac safety of tiotropium in patients
with cardiac events: a retrospective analysis of the UPLIFT® trial. Respir Res. 2015;16:65.
57. Vestbo J, Anderson J, Brook RD, et al. The study to understand mortality and morbidity in
COPD (SUMMIT) study protocol. Eur Respir J. 2013;41(5):1017–1022.
58. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs. Am J
Epidemiol. 2003;158(9):915–920.
59. Worth H, Buhl R, Criee CP, Kardos P, Mailander C, Vogelmeier C. The ‘real-life’ COPD
patient in Germany: the DACCORD study. Respir Med. 2016;111:64–71.
60. Jara M, Wentworth C 3rd, Lanes S. A new user cohort study comparing the safety of long-
acting inhaled bronchodilators in COPD. BMJ Open. 2012;2(3):pii:e000841.

International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease downloaded from

https://www.dovepress.com/ by 125.162.46.55 on 12-Mar-2017
For personal use only.
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
International Journal of COPD
Publish your work in this journal
Submit your manuscript here: http://www.dovepress.com/international-journal-of-chronic-
obstructive-pulmonary-disease-journal
The International Journal of COPD is an international, peer-reviewed journal of therapeutics
and pharmacology focusing on concise rapid reporting of clinical studies and reviews in
COPD. Special focus is given to the pathophysiological processes underlying the disease,
intervention programs, patient focused education, and self management protocols. This
journal is indexed on PubMed Central, MedLine and CAS. The manuscript management
system is completely online and includes a very quick and fair peer-review system, which is
all easy to use. Visit http://www.dovepress.com/testimonials.php to read real quotes from
published authors.
International Journal of COPD 2016:11 submit your manuscript | www.dovepress.com
Dovepress
Dovepress
Dovepress
2895
Cardiovascular safety of LAMA/LABA combination therapy in COPD

23