FIBROBLAST GROWTH FACTOR-23 ADALAH PREDIKTOR KUAT

RESISTENSI INSULIN DI ANTARA PASIEN PENYAKIT GINJAL

KRONIS

ABSTRAK
Resistensi insulin / Insulin Resistance (IR) sangat umum di antara pasien penyakit ginjal kronis
/ Chronic Kidney Disease (CKD). Gangguan metabolisme mineral dan tulang/ Disturbance In
Mineral And Bone Metabolism (MBD) tampaknya memainkan peran dalam patogenesis
resistensi insulin. Fibroblast growth factor-23 (FGF23) berkembang sebagai penghubung
terpenting antara MBD dan banyak sekuens patologis CKD. Tujuannya adalah untuk
mengevaluasi IR pada pasien CKD pra-dialisis yang mencari kemungkinan hubungan dengan
metabolisme mineral di antara pasien CKD. Sebanyak 100 pasien CKD stadium 3–5 dipilih di
samping 20 subyek kontrol normal. Penilaian model homeostatik resistensi insulin (HOMA-
IR) digunakan untuk menilai IR dalam kasus-kasus tertentu. Kedua kelompok dibandingkan
untuk glukosa darah puasa (FBG), insulin darah puasa (FBI), HOMA-IR, perkiraan laju filtrasi
glomerulus (eGFR), serum kalsium (Ca), fosfor (P), 25 hidroksi vitamin D (25 OH vit D),
parathormon (PTH), dan asam urat (UA). Studi korelasi antara HOMA_IR dan parameter yang
dipelajari berbeda dilakukan. HOMA-IR secara signifikan lebih tinggi di CKD (8,87 ± 3,48 vs
3,97 ± 0,34 di CKD vs kontrol, masing-masing, p <0,001). Selain itu pasien CKD memiliki
FGF23 yang lebih tinggi secara signifikan (235 ± 22,96 vs 139 ± 12,3pg / mL, p <0,001), PTH
(76,9 ± 15,27 vs 47,9 ± 2,52pg / mL, p <0,001), P (4,3 ± 0,67 vs 3,6 ± 0,23mg / dL, p <0,001),
dan UA (5 ± 1,22 vs 4,85 ± 0,48mg / dL, p <0,001) dan Ca secara signifikan lebih rendah (8,2
± 0,3 vs 8,9 ± 0,33 mg / dL, p <.001), dan 25 (OH) vit D (17 ± 5.63 vs 37 ± 3.43ng / mL, p
<.001). Analisis regresi linier bertahap mengungkapkan bahwa BMI, GFR, Ca, P, dan FGF23
adalah satu-satunya prediktor signifikan HOMA IR. Peningkatan IR pada CKD merupakan
konsekuensi dari status uremik dan berhubungan erat dengan metabolisme fosfat terganggu
dan FGF23. Diperlukan studi lebih lanjut untuk mencari mekanisme yang mendasarinya.
PENGANTAR
Resistensi insulin adalah perubahan metabolisme yang terjadi sangat awal pada pasien CKD,
menjadi lebih jelas dengan perkembangan penyakit menjadi hampir universal ketika pasien
CKD mendekati penyakit ginjal stadium akhir [1]. IR didefinisikan sebagai penurunan
sensitivitas organ target terhadap insulin yang bersirkulasi. Sebagai akibatnya, sel-sel p
pankreas meningkatkan sintesis dan sekresi insulin yang mengarah ke hiperinsulinemia. Pada
pasien CKD, IR berhubungan erat dengan disfungsi endotel [2], stres oksidatif dan peradangan
kronis [3]. IR dianggap sebagai penyakit kardiovaskular pada pasien CKD [4] dan dapat
mempercepat perkembangan CKD [5]. Temuan ini harus memperhatikan IR sebagai target
terapi dalam upaya untuk meningkatkan hasil di CKD. Faktor-faktor tambahan telah
diidentifikasi sebagai kontributor signifikan terhadap IR terkait CKD. Faktor-faktor ini
termasuk peningkatan lemak visceral, retensi senyawa nitrogen, asidosis metabolik, defisiensi
vitamin D, anemia, dan kurangnya aktivitas fisik [6]. Dalam sebuah penelitian yang lebih tua,
produk CaP dan iPTH diakui sebagai prediktor signifikan dari IR dalam pra-dialisis CKD non-
diabetes [7]. Tiga tahun yang lalu, hubungan potensial antara IR dan homeostasis P disarankan
dalam studi tujuh puluh dua pasien CKD tahap 3-5. Dalam penelitian ini, resistensi insulin
berkorelasi secara signifikan dan independen dengan kadar FGF-23 serum carboxylterminal
(C-terminal) [8].
FGF23 adalah anggota keluarga besar faktor pertumbuhan. Fungsi utamanya adalah untuk
mengatur level serum P [9]. FGF23 secara signifikan terkait dengan kalsifikasi vaskular [10],
peradangan [11], hipertrofi ventrikel kiri [12], perkembangan penyakit ginjal [13], dan
hiperparatiroidisme sekunder [14] di antara pasien CKD. Sebagian besar studi klinis lama pada
konsentrasi serum FGF23 telah menggunakan uji C-terminal. Pengujian ini mendeteksi FGF23
utuh dan fragmen terminal C yang tidak aktif. Tes FGF23 utuh sekarang tersedia. Uji ini
mendeteksi FGF23 utuh yang aktif secara biologis secara eksklusif [15]. Kinerja uji C-terminal
tidak sesuai [16] dan uji ini dapat menghasilkan hasil yang benar-benar tidak konsisten dalam
beberapa kasus tertentu [17]. Akibatnya, pembacaan yang diperoleh dengan satu pengujian
mungkin tidak selalu dapat direproduksi oleh pengujian lain [18].
Dalam studi ini, kami mencoba untuk mengevaluasi IR pada pasien CKD pra-dialisis non-
diabetes non-diabetes yang telah diketahui penyebab penyakit ginjalnya. Kami mencari
kemungkinan hubungan IR untuk FGF23 utuh, serum UA, serum Ca, P, 25 OH vit D, dan kadar
PTH selain eGFR dan rasio albumin / kreatinin urin (ACR).
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini termasuk 100 kasus CKD (57 pria dan 43 wanita) dan 20 subjek kontrol normal
(11 pria dan 9 wanita). Untuk menghindari dampak dari beberapa penyebab CKD pada IR,
pasien diabetes, dan hipertensi dikeluarkan, selain pasien dengan indeks massa tubuh (BMI)>
28kg / m2, mereka yang sebelumnya atau masih diobati dengan steroid, agen imunosupresif
lainnya , vitamin D, atau pengikat fosfat apa pun. Untuk tujuan yang sama, pasien dengan
penyebab CKD yang tidak diketahui dikeluarkan. Sebagian besar kasus yang diteliti berada
pada stadium 4 (eGFR¼15–29 mL / mnt / 1.73m2, 78 kasus), sementara 20 kasus berada pada
stadium 3 (eGFR¼30–59mL / min / 1.73m2) dan hanya dua kasus yang berada pada stadium
5 (eGFR <15mL / mnt / 1.73m2) [19]. Etiologi yang mendasari penyakit ginjal pada kelompok
pasien dirangkum dalam Tabel 1.
Estimasi IR dilakukan dengan menggunakan HOMA-IR yang dihitung sebagai glukosa puasa
(mmol / L) xinsulin puasa (mU / mL) / 22,5 [20]. Tingkat serum FGF23 utuh ditentukan dengan
menggunakan uji imunosorben terkait-enzim dua-situs (NH2-terminal / C-terminal)
(Immutopics, San Clemente, CA). Menurut instruksi dari pabriknya, sampel dikumpulkan pada
pagi hari setelah puasa 12 jam. Sampel yang dikumpulkan disentrifugasi dan plasma dipisahkan
dari sel.

Sampel diuji segera atau disimpan pada -70 oC atau di bawah.

Kadar PTH utuh ditentukan oleh immunoassay yang diperkuat oleh enzim (Roche Diagnostics,
Indianapolis, IN). Kemudian, 25 OH vitamin D dinilai Menggunakan HPLC [21]. eGFR diukur
menggunakan persamaan MDRD [22].
Paket statistik komputer Microsoft (SPSS Inc., Chicago, IL) digunakan untuk analisis data.
Data diringkas sebagai mean dan standar deviasi. Perbandingan antara kelompok dievaluasi
menggunakan uji Mann Whitney. Koefisien korelasi peringkat Spearman antara HOMA IR
dan berbagai variabel yang diteliti dihitung. Model regresi linier bertahap mundur dilakukan
untuk mengeksplorasi prediktor HOMA (IR) setelah transformasi logaritmik dari dependen dan
semua variabel independen.
HASIL
Hasil dirangkum dalam Tabel 1-4 dan Gambar 1 dan 2. Tingkat insulin puasa secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok CKD dibandingkan dengan kontrol normal (38 ± 15,55 vs 18 ±
1,07mU / L di CKD vs kontrol masing-masing, p <. 001) meskipun tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam glukosa darah puasa antara kedua kelompok (90 ± 5,36 vs 90 ± 4,73mg / dL
dalam CKD vs kontrol, masing-masing, p> 0,05). HOMA-IR secara signifikan lebih tinggi di
CKD (8,87 ± 3,48 vs 3,97 ± 0,34 di CKD vs kontrol masing-masing, p <0,001) (Tabel 2).
Dengan menggunakan peringkat korelasi Spearman, satu-satunya parameter yang dipelajari
yang menunjukkan korelasi signifikan dengan HOMA IR adalah serum P dan FGF23, semua
parameter lain yang dipelajari termasuk usia, BMI, serum UA, Ca, PTH, 25 OH vitamin D,
ACR, atau eGFR gagal untuk menunjukkan korelasi signifikan yang serupa (Tabel 3). Model
regresi linier bertahap mundur dilakukan untuk mengeksplorasi prediktor HOMA (IR) setelah
transformasi logaritmik dari dependen dan semua variabel independen. Semua variabel
kuantitatif yang dimasukkan korelasi dimasukkan dalam langkah pertama model. Langkah
terakhir mengungkapkan bahwa hanya BMI, GFR, Ca, P, dan FGF23 adalah satu-satunya
prediktor signifikan HOMA IR (Tabel 4).
Diskusi Peningkatan IR adalah fitur metabolisme universal yang terbukti sebagai prediktor
independen mortalitas pada tahap awal dan akhir CKD [4,23]. Tidak jelas apakah IR pada CKD
merupakan konsekuensi dari status uremik atau sekunder dari penyebab CKD yang
mendasarinya.
Tes Mann-Whitney.
# Tes Chi-square.
eGFR: perkiraan laju filtrasi glomerulus; FGF-23: faktor pertumbuhan fibroblast23; IR:
resistensi insulin; ACR: rasio albumin / kreatinin.
nilai p <0,05 signifikan.
nilai p <0,001 sangat signifikan.

r: Koefisien korelasi Spearman; IR: resistensi insulin; BMI: indeks massa tubuh; eGFR:
perkiraan laju filtrasi glomerulus; Ca: kalsium serum; PO4: serum fosfor; PTH: serum
parathormon; Alb / cr: rasio albumin / kreatinin; FGF23: faktor pertumbuhan fibroblast-23.
nilai p <0,05 signifikan.
nilai p <0,001 sangat signifikan.
β: koefisien beta; CI: interval kepercayaan; Log: transformasi logaritmik; IR: resistensi insulin;
BMI: indeks massa tubuh; Alb: serum albumin; eGFR: perkiraan laju filtrasi glomerulus; Ca:
kalsium serum; PO4: serum fosfor; FGF23: faktor pertumbuhan fibroblast-23.
nilai p <0,05 signifikan.
nilai p <0,001 sangat signifikan.

Untuk mengkonfirmasi apakah peningkatan resistensi insulin di antara pasien CKD terkait
dengan lingkungan uremik, kami mencoba untuk mengecualikan pasien yang memiliki
penyakit yang mendasari dengan peningkatan yang ditetapkan dalam IR. Di sebagian besar
komunitas dewasa di seluruh dunia, diabetes mellitus (DM) dan hipertensi sistemik
bertanggung jawab atas lebih dari dua pertiga kasus CKD. Sementara peningkatan IR adalah
fitur umum tipe 2DM, hipertensi esensial dianggap sebagai kondisi IR [24,25]. Demikian pula,
pasien obesitas dan mereka yang menggunakan steroid atau obat imunosupresif lainnya dapat
meningkatkan IR. Berdasarkan fakta-fakta ini, kami telah mengecualikan pasien diabetes,
hipertensi, dan obesitas dalam penelitian ini selain mereka yang sudah diobati atau memiliki
riwayat steroid atau pengobatan imunosupresif lainnya. Pembatasan ini telah menjadi beban
berat bagi para peneliti sambil memilih pasien CKD yang direkrut untuk penelitian ini.
Terlepas dari semua pertimbangan ini, HOMA-IR ditemukan meningkat secara signifikan
dibandingkan dengan subyek kontrol normal. Temuan ini menegaskan bahwa peningkatan IR
pada CKD adalah konsekuensi dari status uremik.
Selama Januari 2014, Garland dan rekan-rekannya mengumumkan untuk pertama kalinya
hubungan kuat antara IR dan FGF23 pada pasien tipe 2DM yang menderita CKD. FGF 23
diukur dalam penelitian itu menggunakan uji C-terminal (ctFGF-23). Pada pasien CKD, uji ini
mengukur kedua terminal c tidak aktif di samping molekul utuh yang aktif secara biologis,
membuat penilaian sulit ditafsirkan. Mereka menyimpulkan bahwa peningkatan level HOMA-
IR adalah faktor risiko untuk kenaikan level ctFGF-23 [8].
Kesimpulan ini sepertinya tidak tepat. Jika IR merangsang FGF23, peningkatan IR ini
seharusnya menghasilkan korelasi negatif antara IR dan serum P. FGF23 menstimulasi
peningkatan eliminasi ginjal P. Dalam penelitian ini, HOMA-IR berkorelasi positif dengan P.
Dalam penelitian ini, HOMA-IR berkorelasi positif dengan P. Temuan ini menentukan bahwa
kenaikan FGF23 yang terjadi sebagai respons terhadap retensi P (di antara faktor-faktor lain)
adalah faktor risiko peningkatan HOMA-IR. Asosiasi FGF23 dan IR dapat dikaitkan dengan
peran FGF 23 dalam keadaan inflamasi kronis yang ditemukan pada pasien CKD. Singh et al.
menunjukkan bahwa FGF23 merangsang sekresi hepatik penanda inflamasi IL-6 dan protein
reaktif C. Temuan ini menunjukkan kontribusi FGF23 terhadap status inflamasi kronis pasien
CKD [26].
Untuk pengetahuan kami, penelitian ini adalah yang pertama untuk mengevaluasi IR pada
pasien CKD normotensif non-diabetes. Pengungkapan serum P dan FGF23, di samping faktor-
faktor lain yang terdeteksi oleh regresi multivariat, karena faktor risiko peningkatan IR dapat
menambah penjelasan baru untuk hubungan yang kuat antara faktor-faktor risiko ini dan
peningkatan mortalitas kardiovaskular dan keseluruhan di antara pasien CKD.
PERSETUJUAN ETIS
Komite etik lokal dari Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Kairo,
menyetujui pekerjaan ini.
Hak Asasi Manusia dan Hewan: Semua prosedur yang dilakukan dalam penelitian ini yang
melibatkan peserta manusia sesuai dengan standar etika dari institusi dan / atau komite
penelitian nasional dan dengan deklarasi Helsinki 1964 dan amandemen selanjutnya atau
standar etika yang sebanding.
Informed consent: consent Informed consent diperoleh dari semua peserta individu yang
termasuk dalam penelitian '.
UCAPAN TERIMA KASIH
Prof. Usama dan Dr. Ahmed Fayed menyarankan hipotesis dan tujuan dari penelitian ini, Dr.
Dina mengumpulkan literatur yang diperlukan, Dr. Mahmoud El Nokeety dan Dr. Ahmed
Heikal mengumpulkan subjek penelitian, Dr. Ahmed Fayed mengumpulkan sampel dan
membuat statistik prof. Usama menulis naskah, dan Dr. Dina membuat revisi terakhir.