Fungsi neurologis pada anak-anak yang lahir dari preeklampsia dan

hipertensi
Ernesto A. Figueiró-Filho a,b,c,⇑ , Lauren E. Mak a,c , James N. Reynolds a,c , Patrick W. Stroman
c , Graeme N. Smith a,d , Nils D. Forkert e , Angelina Paolozza f , Matthew T. Rätsep d , B. Anne
Croy a
Journal history: Received 31 March 2017 Received in revised form 14 July 2017 Accepted 21 July
2017

Abstrak
Latar belakang:
Keturunan yang ibunya mengalami preeklampsia (PE-F1) menunjukkan efek perkembangan itu
sekarang sedang diidentifikasi, seperti perbedaan kognitif, perilaku, dan suasana hati dibandingkan
dengan keturunannya dari kehamilan yang tidak rumit. Kami berhipotesis bahwa disregulasi
angiokine progresif yang terkait dengan pengembangan preeklamsia (PE) mencerminkan
disregulasi gen dalam konsepsi pra-implantasi, dan bermanifestasi di semua jaringan janin yang
berkembang, bukan hanya ke plasenta. Hipotesis ini meramalkan bahwa perkembangan
serebrovaskular dan otak janin menyimpang oleh mekanisme intrinsik janin berbasis otak selama
apa yang saat ini dianggap sebagai penyakit ibu yang diinduksi oleh plasenta. Karena inisial kami
hasil dari pencitraan otak dan skrining kognitif dalam kohort pilot anak PE-F1, kami
mengembangkan tinjauan sistematis ini untuk menjawab pertanyaan apakah ada pengukuran
neurologis yang konsisten telah dilakukan. ditemukan mendiskriminasi fungsi otak pada keturunan
ibu yang mengalami hipertensi kehamilan vs keturunan ibu yang tidak.
Metode:
Penelitian yang relevan dicari secara sistematis hingga Juni 2017 di MEDLINE, PsycINFO,
EMBASE dan literatur abu-abu.
Hasil:
Mengikuti kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditentukan, pencarian kami mengidentifikasi 27
dari 464 studi melaporkan fungsi neurologis pada anak yang lahir dari ibu preeklampsia dan
hipertensi.
Kesimpulan:
Literatur saat ini sangat mendukung kesimpulan dari penyimpangan perilaku dan kognitif pada
PE-F1s. Namun, hanya tiga studi yang menghubungkan temuan mereka dengan pengukuran otak
melalui magnetic resonance imaging (MRI) pada populasi anak yang sehat dan berisiko. PE-F1
seharusnya diidentifikasi sebagai populasi anak yang berisiko selama perkembangan otak dan
dipelajari lebih lanjut sebagai yang didefinisikan kelompok, mungkin dikelompokkan berdasarkan
tingkat angiokine plasma ibu.

1. Perkenalan
Preeklampsia (PE) muncul sebagai hipertensi dengan peradangan vaskular sistemik [1] antara
trimester kedua dan aterm kehamilan manusia [2]. PE adalah penyebab utama ibu dan janin
morbiditas dan mortalitas [3-5], sering dikaitkan dengan prodromal
defisiensi plasma maternal dalam faktor pertumbuhan plasenta (PGF), peningkatan bentuk
reseptornya (sFLT1) yang dapat larut, dan gangguan lain pada angiokin yang sebagian besar
merupakan produk dari plasenta [7–9]. Pentingnya jalur anti-angiogenik dalam patogenesis PE
sekarang dihargai [10-13]. Kehamilan PE memiliki mayor dampak kesehatan postpartum pada ibu
dan anak-anak mereka [3,14].
Keturunan yang ibunya mengalami preeklampsia (PE-F1) menunjukkan efek perkembangan
[14,15] yang meliputi kognitif, perilaku, dan defisit suasana hati dibandingkan dengan keturunan
dari kehamilan yang tidak rumit [16].
Sampai saat ini, belum ada investigasi yang menilai apakah perbedaan neurologis terkait PE
berhubungan dengan perubahan morfologi atau fungsi otak yang diukur dengan magnet resonance
imaging (MRI). Ulasan ini menyediakan pembaruan di Internet literatur saat ini dan ringkasan
temuan neuroimaging awal kami di PE-F1s [17-19].
PE-F1s berbeda dari keturunan kehamilan khas dalam banyak tindakan neurologis [14,20,21].
Awalnya dilaporkan, penyimpangan kognitif terkait PE termasuk skor IQ yang lebih rendah
[22,23], verbal yang lebih buruk dan kemampuan non-verbal [24,25], dan mengurangi penalaran
aritmatika [26]. Kami berhipotesis bahwa disregulasi angiokine progresif yang terkait dengan
patogenesis PE mencerminkan disregulasi gen dalam konsepsi pra-implantasi dan terwujud
mengembangkan jaringan janin alih-alih dibatasi plasenta
patologi. Pada manusia, tikus, dan organisme model lainnya, angiokin dan reseptornya
diekspresikan dengan mengembangkan neurologis jaringan [27-29]. Dengan demikian, hipotesis
kami adalah serebrovaskular janin dan perkembangan otak menyimpang oleh janin-intrinsik,
berbasis otak
mekanisme [30] selama apa yang dianggap sebagai induksi plasenta penyakit ibu. Karena hasil
awal kami dari pencitraan otak dan skrining kognitif pada pilot anak kohort PE-F1, [17-19,31]
kami melakukan tinjauan sistematis ini untuk mengintegrasikan literatur yang ada dan bertanya
apakah ada pengukuran neurologis yang konsisten
telah dijelaskan yang mendefinisikan dan mengkarakterisasi otak PE-F1.
2. Metode
2.1. Strategi pencarian
Studi yang relevan dicari secara sistematis hingga Juni 2017. MEDLINE, PsycINFO, EMBASE,
dan literatur abu-abu. Referensi daftar dari artikel yang diidentifikasi dan ulasan yang relevan
dicari untuk artikel yang tidak ditemukan di database di atas. Kata kunci yang digunakan adalah:
preeklampsia, eklampsia, hipertensi kehamilan, fungsi kognitif, perkembangan anak atau hasil
anak. Istilah pencarian adalah:
pre-eklampsia, kognisi, fungsi kognitif, gangguan perilaku anak, depresi, kesehatan mental, fungsi
eksekutif, atau psikologi perkembangan. Batas ditetapkan untuk memasukkan studi manusia
hanya. Sebanyak 464 judul awalnya diidentifikasi. Mengikuti kriteria inklusi dan eksklusi yang
telah ditentukan, dua pengulas (E.A.F.F.dan L.E.M.) secara independen menentukan bahwa 27
studi cocok untuk dimasukkan dalam ulasan.
2.2. Kriteria seleksi dan penilaian kualitas
Kedua pengulas mengidentifikasi abstrak yang relevan dengan tingkat kesepakatan 100%. Studi
dimasukkan jika mereka (1) diselidiki
Manusia PE-F1 (anak-anak atau orang dewasa); (2) membandingkan PE-F1 dengan
kontrol yang sehat; (3) melihat fungsi kognitif dan / atau fungsi perilaku dan / atau gangguan mood
di PE-F1s; (4) adalah studi cross sectional observasional; dan (5) diterbitkan dalam publikasi yang
ditinjau oleh rekan sejawat. Studi dikeluarkan jika mereka diselidiki spesies bukan manusia; tidak
membandingkan PE-F1 dengan kontrol yang sehat;
mengukur hasil lain yang terkait dengan PE-F1 yang tidak terkait dengan fungsi kognitif atau
fungsi perilaku atau gangguan mood; bersifat intervensi, studi kasus atau ulasan; adalah publikasi
konferensi atau tidak diterbitkan dalam bahasa Inggris. Proses dari inklusi dan eksklusi dirangkum
dalam Pelaporan Pilihan Item-item Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta (PRISMA) mengalir
Diagram

3. Hasil dan Pembahasan

Berdasarkan literatur saat ini, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, PE-F1 menunjukkan
penurunan fungsi kognitif, dan peningkatan tingkat defisit perilaku dan gangguan mood [22-26,31-
48]. Tabel 2 merangkum temuan neuroimaging yang dilaporkan untuk PE-F1s [17-19].
3.1. PE-F1 dan defisit kognitif
Pencarian kami mengidentifikasi 27 studi yang melaporkan fungsi neurologis pada anak yang lahir
dari ibu preeklampsia dan hipertensi. Hanya empat studi yang tidak melaporkan gangguan kognitif
pada PE-F1 dibandingkan dengan kontrol normal [49-52]. Studi tentang Kelahiran Helsinki.
Cohort melaporkan bahwa PE-F1s memiliki gangguan fungsi kognitif di usia yang lebih tua
[26,44,45]. Lainnya melaporkan bahwa sebagai anak-anak, PE-F1
menunjukkan defisit di beberapa domain fungsi kognitif termasuk penalaran verbal [25], kognisi
sosial, dan fungsi eksekutif [47]. PE-F1 juga mendapat skor lebih rendah untuk total intelligence
quotient (IQ) [22,24,38,53], dan indeks perkembangan mental (MDI) [24,33,35-37,39,43].
Studi pertama yang melaporkan bahwa hipertensi ibu dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih
buruk dari keturunan yang dijelaskan pada tahun 1967 oleh Barker dan Edwards dalam studi
berbasis populasi di Australia UK [32], menganalisis penalaran verbal pada siswa berusia 11 tahun.
Pada tahun 1987, Szymonowicz dan Yu [33] menunjukkan bahwa PE-F1 secara signifikan lebih
rendah berarti indeks perkembangan mental (MDI) ketika menyelidiki dan membandingkan PE-
F1 2 tahun dan kontrol sehat yang cocok. Selama 1990-an, Spinillo et al. [36] melaporkan
penurunan nilai MDI pada PE-F1 2 tahun yang lahir antara tahun 1986 dan 1990 di Italia.
McCowan et al. [37] menunjukkan MDI yang lebih rendah pada usia 18 bulan PE-F1 dibandingkan
dengan anak yang lahir dari ibu yang tidak hipertensi. Banyak et al. [38] melaporkan skor yang
lebih rendah pada tes kecerdasan pada PE-F1 3 tahun dibandingkan dengan kontrol, dan Cheng et
al. [39]
melaporkan skor indeks MDI yang lebih rendah pada PE-F1 2 tahun dibandingkan dengan anak
yang lahir dari kehamilan non-preeklampsia. Kronenberg et al. [40] melaporkan pengurangan
keterampilan kognitif dan motorik pada pertumbuhan intrauterin membatasi PE-F1 yang dinilai
dan dibandingkan dengan kontrol sehat antara 3,5 dan 7 tahun. Lima tahun kemudian, Spinillo et
al. [35], sekali lagi, melaporkan penurunan MDI pada usia 2 tahun
PE-F1 lahir di Italia dari tahun 1990 hingga 2004. Hasil yang sama adalah dilaporkan oleh
Schlapbach et al. [43] dibandingkan dengan PE-F1 2 tahun yang dibandingkan untuk kontrol
normal, lahir di Swiss dari 2002 hingga 2005. Ehrenstein et al. [42], dalam studi tindak lanjut
Cohort di Denmark, dilaporkan

Nilai IQ rata-rata yang lebih rendah, 8 poin di bawah populasi normal kisaran, dilaporkan oleh van
Wassenaer et al. [22] pada usia 4,5 tahun
PE-F1. Whitehouse et al. [25] menggambarkan berkurangnya kemampuan verbal pada PE-F1 10
tahun dibandingkan dengan kontrol sehat sedangkan Heikura et al. [23] menunjukkan risiko lebih
tinggi dari keterbatasan kognitif ringan di antara PE-F1s 11,5 tahun dibandingkan dengan kontrol
normotensif. Morsing & Maršál [24] juga melaporkan IQ verbal yang lebih rendah pada PE-F1
berusia 5-8 tahun dibandingkan dengan kontrol. Baru-baru ini, Wade & Jenkins [47] memeriksa
asosiasi tersebut antara preeklampsia dan fungsi eksekutif pada anak-anak
secara prospektif diikuti selama 18 bulan, 3 tahun dan 4,5 tahun. Warshafsky et al. [48]
menjelaskan bahwa setelah mengendalikan kehamilan dan kovariat demografis, PE-F1s
menunjukkan perkembangan fungsi kognitif dan eksekutif yang lebih rendah anak-anak yang lahir
dari kehamilan normal. Rätsep et al. [31] dilaporkan defisit dalam memori kerja dan pemrosesan
visuospatial dalam 7–PE-F1 10 tahun dibandingkan dengan kontrol sehat dinilai menggunakan
tugas kontrol gerakan mata.
3.2. PE-F1 dan defisit perilaku
Hanya tiga studi yang melaporkan defisit perilaku pada PE-F1. Yang pertama diterbitkan pada
tahun 1988 oleh Martikainen et al. [34], dan melaporkan bahwa PE prematur telah mengubah
status perilaku
bayi baru lahir terutama menurunkan tonus otot, gerakan, dan orientasi pendengaran. Pada 2008,
van Schie et al. [41] melaporkan angka tinggi Prevalensi gerakan umum yang agak abnormal pada
tiga bulan usia di kecil untuk usia kehamilan preterm PE-F1s. Pada 2013, Robinson et al. [46]
melaporkan bahwa kemungkinan besar balita PE-F1 ndiklasifikasikan sebagai memiliki perilaku
Sulit / Menengah menggunakan Skala Temperamen Balita yang telah mapan.
3.3. PE-F1 dan gangguan mood
Studi dari Helsinki Cohort menunjukkan bahwa selama dewasa sampai usia tua, PE-F1s
menampilkan gejala yang lebih depresi [45] dan tingkat penurunan kognitif yang lebih tinggi
[26,44]. 3.4. PE-F1 dan pencitraan otak
Studi kembali dari tinjauan literatur kami yang membahas Pencitraan Otak PEF1 berasal dari
laboratorium kami [17-19]. Kami melakukan sebuah studi percontohan kecil dengan 7-10 tahun
anak-anak yang mengidentifikasi novel MRI dan hasil fungsi kognitif pada PE-F1. Dua puluh 7-
10 anak-anak direkrut (Juli 2014 hingga Februari 2015) dari kelompok kelahiran yang
dikembangkan di Rumah Sakit Umum Kingston [54]. Sepuluh anak telah mengalami kehamilan
dengan komplikasi PE (rata-rata) usia kehamilan 37,16 ± 3,34SD) dan sepuluh tahun, tipikal
kehamilan (39,47 ± 1,38SD; p = 0,055). Anak-anak dilahirkan sebagai lajang dan cocok untuk usia
kehamilan, jenis kelamin, dan saat ini (5M / 5F / -kelompok). Kelompok PE-F1 memiliki berat
lahir rata-rata yang lebih rendah dan kadar PGF plasma ibu yang lebih rendah [17,31]. Dalam
setengah studi harian yang disetujui oleh Dewan Riset Etika Manusia, Queen's Universitas, setiap
anak melakukan multi-parametrik magnetic resonance imaging (MRI) tanpa sedasi atau media
kontras peningkatan [17]. Anatomi (MP-RAGE berbobot T1), mikrostruktur, (pencitraan tensor
difusi - DTI), dan MR angiografi (MRA)
data dikumpulkan. Fungsi otak dinilai dengan kondisi istirahat konektivitas fungsional MRI (rs-
FC), tes kontrol gerakan mata, dan beberapa tes fungsi kognitif klinis. Detail kohort, metodologis,
dan analitis ini sepenuhnya dijelaskan di tempat lain [17–19,31].
Kelompok studi kami memperluas temuan ini untuk menyelidiki apakah ukuran kognitif juga
terkait dengan perbedaan aktivitas otak dan fungsi. Penelitian dibatasi oleh ukuran sampel dan ras
homogenitas, tetapi penyelidikan anak-anak memungkinkan pengurangan dalam variasi karena
gaya hidup dan pubertas. Setiap metode penelitian mengidentifikasi perbedaan antara PE-F1s dan
anak-anak pada umumnya [17-19].
Beberapa tetapi tidak semua perbedaan tumpang tindih. Perbedaan dalam morfologi dan fungsi
otak diidentifikasi dengan tindakan volumetrik, difusi tensor imaging (DTI), konektivitas
fungsional keadaan istirahat (rs-FC), kontrol gerakan mata, dan pengujian fungsi kognitif klinis.
Pengujian fungsi kognitif memiliki diskriminasi terendah kekuatan dan perbedaan hanya
diidentifikasi ketika kelompok yang lebih besar anak-anak kontrol yang cocok usia tersedia dari
studi nasional kelompok dimasukkan dalam kelompok anak yang khas [30]. Perbandingan antara
temuan neuro imaging tumpang tindih di PE-F1 dijelaskan pada Tabel 2.

Lima wilayah otak lebih besar pada PE-F1 daripada pada anak-anak pada umumnya. Ini termasuk
otak kecil, lobus temporal, batang otak, kiri dan amigdala kanan, hippocampus, thalamus, dan
hipotalamus. DTI mengidentifikasi difusi paralel yang lebih tinggi di cingulate gyrus dan
anisotropi fraksional lebih tinggi dan volume materi putih lebih tinggi bundel saluran dalam
nukleus kaudat, komponen limbik sistem [31]. DTI juga mengungkapkan peningkatan volume
materi putih bundel dari traktus yang melewati fasciculus longitudinal superior [18], komponen
lobus temporal yang dapat berkontribusi pada hipertrofi lobus pada data pemindaian anatomi dari
anak-anak yang sama ini [17]. MRA mengidentifikasi penurunan jari-jari pembuluh darah di
oksipital dan lobus parietal, menunjukkan studi MRA lebih lanjut cenderung memberikan
pemahaman tentang peningkatan risiko stroke yang telah terjadi
dilaporkan dalam PE-F1s [29].Untuk rs-FC, Mak et al. (2017, sedang ditinjau) [19] wilayah benih
di bunga (ROI) dipilih berdasarkan temuan dari data anatomi (amigdala kanan dan kiri;
hippocampus kanan dan kiri). Korteks prefrontal medial dipilih sebagai benih karena itu adalah
komponen jaringan keadaan istirahat yang menonjol. PE-F1 menunjukkan konektivitas yang lebih
tinggi antara amigdala kiri dan frontal bilateral kutub (p-FDR = 0,00007), amigdala kanan dan
kutub frontal kiri (p-FDR = 0,0258) dan antara medial prefrontal cortex dan precuneus (p-FDR =
0,00862) dibandingkan dengan anak-anak dari tipikal kehamilan. Selain itu, PE-F1 mengalami
penurunan konektivitas antara korteks prefrontal medial dan fusiform oksipital kiri gyrus (p-FDR
= 0,00901) [19]. Perbedaan fungsional ini tumpang tindih dengan perbedaan anatomi yang
diidentifikasi pada anak-anak ini di daerah limbik, lobus parietal, dan lobus oksipital [17] (Tabel
2) dan miliki implikasi signifikan terutama ketika dikaitkan dengan hasil tugas kontrol gerakan
mata yang dilakukan pada peserta penelitian ini [31]. Meski bukan metodologi pencitraan otak,
gerakan mata
penilaian pada anak kami pilot PE-F1 defisit diidentifikasi dimemori yang bekerja dan pemrosesan
visuospatial [30]. Memori kerja adalah sistem neurologis kapasitas terbatas yang memungkinkan
penyimpanan sementara dan manipulasi informasi, sedangkan pemrosesan visuospatial
memberikan persepsi objek dan penilaian hubungan spasial antara objek [43]. Keduanya bekerja
memori dan pemrosesan visuospatial berlangsung di bagian punggung aliran yang melibatkan
koneksi parieto-occiptal, khususnya jalur parieto-prefrontal. Jalur ini melibatkan lateral daerah
temporal superior, temporal tengah, dan medial superior yang menghubungkan sirkuit parieto-
oksipital dengan bagian ekor korteks prefrontal [43]. Yang penting, ini adalah dua area (lobus
parietal dan oksipital) yang diidentifikasi dengan sempit kapal dalam seri MRA kami [17], dan
dengan penurunan rs-FC antara meninggalkan gyrus fusiform oksipital dan korteks prefrontal
medial [19] (Meja 2). Patut dicatat, hasil serupa telah dilaporkan untuk anak-anak dengan
gangguan spektrum alkohol janin (FASD), yang melakukan lebih buruk daripada kontrol pada
penilaian kontrol gerakan mata memori kerja dan keterampilan visuospasial [43].
4. Kesimpulan
Sampai saat ini, 27 artikel tersedia tentang efek neurologis di keturunan dari kehamilan yang
memiliki gangguan hipertensi [22-26,31-48] dan tiga melaporkan pencitraan otak pada PE-F1s
[17–19]. Sejak 1967, ketika makalah pertama diterbitkan [32] menunjukkan PE mengubah
perkembangan saraf janin, sebagian besar penelitian lain telah menguatkan kesimpulan bahwa
preeklampsia dan hipertensi selama kehamilan dapat secara negatif mempengaruhi kognisi anak,
perilaku, dan suasana hati [22-26,31-48].
kelompok interdisipliner untuk menyelidiki morfologi dan fungsi otak menggunakan teknik MRI
untuk mengukur secara kuantitatif konsekuensi PE pada keturunan [17-19]. Studi percontohan
neuroimaging kami menunjukkan struktur otak yang lebih besar dan konektivitas yang berubah
(DTI dan rs-FC) di daerah yang merupakan komponen dari sistem limbik [18,19]. Ini penting
karena sistem limbik memainkan peran penting dalam ingatan dan emosional kesejahteraan.
Temuan kami terintegrasi dengan baik dengan laporan orang miskin kinerja dalam tugas-tugas
kognitif, defisit perilaku dan suasana hati yang rendah dilaporkan oleh orang lain [22-26,31-48]
dan menyarankan penjelasan yang masuk akal bagi mereka. Namun, masih banyak pekerjaan yang
diperlukan untuk menyelidiki hubungan antara mengembangkan gangguan kejiwaan dan
neuroimaging data. Diperlukan studi longitudinal untuk menentukan arah - studi ini akan
membantu menilai apakah defisit neurologis terjadi dalam morfologi dan konektivitas otak yang
menyimpang, atau apakah morfologi dan konektivitas otak yang menyimpang mendasari
neurologis defisit.
Tinjauan sistematis ini mengidentifikasi hanya tiga studi yang merangkum efek kehamilan
hipertensi pada defisit neurologis di PE-F1 dalam kaitannya dengan ukuran otak yang diperoleh
oleh MRI [17- 19]. Lebih banyak penelitian diperlukan untuk menentukan arah, kausalitas, dan
penanda molekuler yang mungkin bertanggung jawab atas diamati pada PE-F1. Minimal kami
merasa bahwa PE-F1s harus diidentifikasi sebagai populasi anak yang berisiko selama
perkembangan otak dan belajar lebih lanjut sebagai kelompok tertentu, mungkin dengan
stratifikasi oleh plasma ibu atau tingkat angiokin darah tali pusat.
 Referensi
[1] A. Ahmed, W. Ramma, Unravelling the theories of pre-eclampsia: are the
protective pathways the new paradigm?, Br J. Pharmacol. 172 (6) (2015) 1574– 1586.
[2] S.A. Karumanchi, J.P. Granger, Preeclampsia and pregnancy-related hypertensive disorders,
Hypertension 67 (2) (2016) 238–242.
[3] A.C.O.O.A. Gynecologists, T.F.O.H.I. Pregnancy, Hypertension in pregnancy. Report of the
American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy,
Obstet. Gynecol. 122(5) (2013) 1122–1131.
[4] L.C. Kenny, M.A. Black, L. Poston, R. Taylor, J.E. Myers, P.N. Baker, L.M. McCowan, N.A.
Simpson, G.A. Dekker, C.T. Roberts, K. Rodems, B. Noland, M. Raymundo, J.J. Walker, R.A.
North, Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk
and biomarkers: the screening for pregnancy endpoints (SCOPE) international cohort study,
Hypertension 64
(3) (2014) 644–652.
[5] J.O. Lo, J.F. Mission, A.B. Caughey, Hypertensive disease of pregnancy and
maternal mortality, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 25 (2) (2013) 124–132.
[6] R.J. Levine, S.E. Maynard, C. Qian, K.H. Lim, L.J. England, K.F. Yu, E.F.
Schisterman, R. Thadhani, B.P. Sachs, F.H. Epstein, B.M. Sibai, V.P. Sukhatme,
S.A. Karumanchi, Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia,
N. Engl. J. Med. 350 (7) (2004) 672–683.
[7] I. Cetin, M.I. Mazzocco, V. Giardini, M. Cardellicchio, S. Calabrese, P. Algeri, A.
Martinelli, L. Todyrenchuk, P. Vergani, PLGF in a clinical setting of pregnancies
at risk of preeclampsia and/or intrauterine growth restriction, J. Matern. Fetal
Neonatal. Med. (2016) 1–21.
[8] K. Verdonk, L. Saleh, S. Lankhorst, J.E. Smilde, M.M. van Ingen, I.M. Garrelds, E.C.
Friesema, H. Russcher, A.H. van den Meiracker, W. Visser, A.H. Danser,
Association studies suggest a key role for endothelin-1 in the pathogenesis
of preeclampsia and the accompanying renin-angiotensin-aldosterone system
suppression, Hypertension 65 (6) (2015) 1316–1323.
[9] H. Zeisler, E. Llurba, F. Chantraine, M. Vatish, A.C. Staff, M. Sennström, M.
Olovsson, S.P. Brennecke, H. Stepan, D. Allegranza, P. Dilba, M. Schoedl, M.
Hund, S. Verlohren, Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with
suspected preeclampsia, N. Engl. J. Med. 374 (1) (2016) 13–22.
[10] D.S. Torry, H.S. Wang, T.H. Wang, M.R. Caudle, R.J. Torry, Preeclampsia is
associated with reduced serum levels of placenta growth factor, Am. J. Obstet.
Gynecol. 179 (6 Pt 1) (1998) 1539–1544.
[11] S.E. Maynard, J.Y. Min, J. Merchan, K.H. Lim, J. Li, S. Mondal, T.A. Libermann, J.P.
Morgan, F.W. Sellke, I.E. Stillman, F.H. Epstein, V.P. Sukhatme, S.A. Karumanchi,
Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to
endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia, J. Clin.
Invest. 111 (5) (2003) 649–658.
[12] R.J. Levine, C. Lam, C. Qian, K.F. Yu, S.E. Maynard, B.P. Sachs, B.M. Sibai, F.H.
Epstein, R. Romero, R. Thadhani, S.A. Karumanchi, C.S. Group, Soluble endoglin
and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia, N. Engl. J. Med.
355 (10) (2006) 992–1005.
[13] R. Thadhani, T. Kisner, H. Hagmann, V. Bossung, S. Noack, W. Schaarschmidt, A.
Jank, A. Kribs, O.A. Cornely, C. Kreyssig, L. Hemphill, A.C. Rigby, S. Khedkar, T.H.
Lindner, P. Mallmann, H. Stepan, S.A. Karumanchi, T. Benzing, Pilot study of
extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia,
Circulation 124 (8) (2011) 940–950.
E.A. Figueiró-Filho et al. / Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s
Cardiovascular Health 10 (2017) 1–6 5
[14] J. Hakim, M.K. Senterman, A.M. Hakim, Preeclampsia is a biomarker for
vascular disease in both mother and child: the need for a medical alert system,
Int. J. Pediatr. 2013 (2013) 953150.
[15] E.F. Davis, L. Newton, A.J. Lewandowski, M. Lazdam, B.A. Kelly, T. Kyriakou, P.
Leeson, Pre-eclampsia and offspring cardiovascular health: mechanistic
insights from experimental studies, Clin. Sci. (Lond) 123 (2) (2012) 53–72.
[16] S. Tuovinen, J.G. Eriksson, E. Kajantie, K. Räikkönen, Maternal hypertensive
pregnancy disorders and cognitive functioning of the offspring: a systematic
review, J. Am. Soc. Hypertens 8 (11) (2014). 832-47.e1.
[17] M.T. Rätsep, A. Paolozza, A.F. Hickman, B. Maser, V.R. Kay, S. Mohammad, J.
Pudwell, G.N. Smith, D. Brien, P.W. Stroman, M.A. Adams, J.N. Reynolds, B.A.
Croy, N.D. Forkert, Brain structural and vascular anatomy is altered in offspring
of pre-eclamptic pregnancies: a pilot study, AJNR Am. J. Neuroradiol. 37 (5)
(2016) 939–945.
[18] E.A. Figueiró-Filho, B.A. Croy, J.N. Reynolds, F. Dang, D. Piro, M.T. Rätsep, N.D.
Forkert, A. Paolozza, G.N. Smith, P.W. Stroman, Diffusion tensor imaging of
white matter in children born from preeclamptic gestations, AJNR Am. J.
Neuroradiol. (2017).
[19] L.E. Mak, B.A. Croy, J. Reynolds, M. Rätsep, N.D. Forkert, G. Smith, A. Paolozza, P.
Stroman, E.A. Figueiró-Filho, Resting-state functional connectivity in children
born from gestations complicated by preeclampsia: a pilot study cohort,
Pregnancy Hypertension (2017). UNDER REVIEW.
[20] T.V. Pinheiro, S. Brunetto, J.G. Ramos, J.R. Bernardi, M.Z. Goldani, Hypertensive
disorders during pregnancy and health outcomes in the offspring: a systematic
review, J. Dev. Orig. Health Dis. (2016) 1–17.
[21] C.S. Wu, E.A. Nohr, B.H. Bech, M. Vestergaard, J.M. Catov, J. Olsen, Health of
children born to mothers who had preeclampsia: a population-based cohort
study, Am. J. Obstet. Gynecol. 201 (3) (2009). 269.e1-269.e10.
[22] A.G. van Wassenaer, J. Westera, P.E. van Schie, B.A. Houtzager, A. Cranendonk,
L. de Groot, W. Ganzevoort, H. Wolf, J.I. de Vries, Outcome at 4.5 years of
children born after expectant management of early-onset hypertensive
disorders of pregnancy, Am. J. Obstet. Gynecol. 204 (6) (2011). 510.e1-9.
[23] U. Heikura, A.L. Hartikainen, T. Nordström, A. Pouta, A. Taanila, M.R. Järvelin,
Maternal hypertensive disorders during pregnancy and mild cognitive
limitations in the offspring, Paediatr. Perinat. Epidemiol. 27 (2) (2013) 188–
198.
[24] E. Morsing, K. Maršál, Pre-eclampsia- an additional risk factor for cognitive
impairment at school age after intrauterine growth restriction and very
preterm birth, Early Hum. Dev. 90 (2) (2014) 99–101.
[25] A.J. Whitehouse, M. Robinson, J.P. Newnham, C.E. Pennell, Do hypertensive
diseases of pregnancy disrupt neurocognitive development in offspring?,
Paediatr Perinat. Epidemiol. 26 (2) (2012) 101–108.
[26] S. Tuovinen, K. Räikkönen, E. Kajantie, M. Henriksson, J.T. Leskinen, A.K.
Pesonen, K. Heinonen, J. Lahti, R. Pyhälä, H. Alastalo, M. Lahti, C. Osmond, D.J.
Barker, J.G. Eriksson, Hypertensive disorders in pregnancy and cognitive
decline in the offspring up to old age, Neurology 79 (15) (2012) 1578–1582.
[27] R.L. Luna, V.R. Kay, M.T. Rätsep, K. Khalaj, M. Bidarimath, N. Peterson, P.
Carmeliet, A. Jin, B.A. Croy, Placental growth factor deficiency is associated
with impaired cerebral vascular development in mice, Mol. Hum. Reprod. 22
(2) (2016) 130–142.
[28] L. Chaballe, P. Close, M. Sempels, S. Delstanche, J. Fanielle, L. Moons, P.
Carmeliet, J. Schoenen, A. Chariot, R. Franzen, Involvement of placental growth
factor in Wallerian degeneration, Glia 59 (3) (2011) 379–396.
[29] R.L. Luna, V.R. Kay, M.T. Rätsep, K. Khalaj, M. Bidarimath, N. Peterson, P.
Carmeliet, A. Jin, B. Anne Croy, Placental growth factor deficiency is associated
with impaired cerebral vascular development in mice, Mol. Hum. Reprod.
(2015).
[30] F. Dang, B.A. Croy, P.W. Stroman, E.A. Figueiró-Filho, Impacts of preeclampsia
on the brain of the offspring, Rev. Bras. Ginecol. Obstet. (2016).
[31] M.T. Rätsep, A.F. Hickman, B. Maser, J. Pudwell, G.N. Smith, D. Brien, P.W.
Stroman, M.A. Adams, J.N. Reynolds, B.A. Croy, A. Paolozza, Impact of
preeclampsia on cognitive function in the offspring, Behav. Brain Res. 302
(2016) 175–181.
[32] D.J. Barker, J.H. Edwards, Obstetric complications and school performance, Br.
Med. J. 3 (5567) (1967) 695–699.
[33] W. Szymonowicz, V.Y. Yu, Severe pre-eclampsia and infants of very low birth
weight, Arch. Dis. Child. 62 (7) (1987) 712–716.
[34] M.A. Martikainen, E.M. Airaksinen, K.M. Heinonen, M.L. Castren, The
neurological condition of the newborn infant with maternal hypertension,
examined at term, Early Hum. Dev. 16 (2–3) (1988) 107–118.
[35] A. Spinillo, L. Montanari, B. Gardella, M. Roccio, M. Stronati, E. Fazzi, Infant sex,
obstetric risk factors, and 2-year neurodevelopmental outcome among
preterm infants, Dev. Med. Child Neurol. 51 (7) (2009) 518–525.
[36] A. Spinillo, A. Iasci, E. Capuzzo, T.O. Egbe, L. Colonna, E. Fazzi, Two-year infant
neurodevelopmental outcome after expectant management and indicated
preterm delivery in hypertensive pregnancies, Acta Obstet. Gynecol. Scand. 73
(8) (1994) 625–629.
[37] L.M. McCowan, J. Pryor, J.E. Harding, Perinatal predictors of
neurodevelopmental outcome in small-for-gestational-age children at
18 months of age, Am. J. Obstet. Gynecol. 186 (5) (2002) 1069–1075.
[38] A. Many, A. Fattal, Y. Leitner, M.J. Kupferminc, S. Harel, A. Jaffa,
Neurodevelopmental and cognitive assessment of children born growth
restricted to mothers with and without preeclampsia, Hypertens Pregnancy
22 (1) (2003) 25–29.
[39] S.W. Cheng, H.C. Chou, K.I. Tsou, L.J. Fang, P.N. Tsao, Delivery before 32 weeks
of gestation for maternal pre-eclampsia: neonatal outcome and 2-year
developmental outcome, Early Hum. Dev. 76 (1) (2004) 39–46.
[40] M.E. Kronenberg, S. Raz, C.J. Sander, Neurodevelopmental outcome in children
born to mothers with hypertension in pregnancy: the significance of
suboptimal intrauterine growth, Dev. Med. Child Neurol. 48 (3) (2006) 200–
206.
[41] P. van Schie, A. Rep, W. Ganzevoort, L. de Groot, H. Wolf, A. van Wassenaer, J.
de Vries, General movements in infants born from mothers with early-onset
hypertensive disorders of pregnancy in relation to one year’s
neurodevelopmental outcome, Early Hum. Dev. 84 (9) (2008) 605–611.
[42] V. Ehrenstein, K.J. Rothman, L. Pedersen, E.E. Hatch, H.T. Sørensen, Pregnancyassociated
hypertensive disorders and adult cognitive function among Danish
conscripts, Am. J. Epidemiol. 170 (8) (2009) 1025–1031.
[43] L.J. Schlapbach, J. Ersch, M. Adams, V. Bernet, H.U. Bucher, B. Latal, Impact of
chorioamnionitis and preeclampsia on neurodevelopmental outcome in
preterm infants below 32 weeks gestational age, Acta Paediatr. 99 (10)
(2010) 1504–1509.
[44] S. Tuovinen, J.G. Eriksson, E. Kajantie, J. Lahti, A.K. Pesonen, K. Heinonen, C.
Osmond, D.J. Barker, K. Räikkönen, Maternal hypertensive disorders in
pregnancy and self-reported cognitive impairment of the offspring 70 years
later: the Helsinki Birth Cohort Study, Am. J. Obstet. Gynecol. 208 (3) (2013).
200.e1-9.
[45] S. Tuovinen, K. Räikkönen, E. Kajantie, A.K. Pesonen, K. Heinonen, C. Osmond,
D.J. Barker, J.G. Eriksson, Depressive symptoms in adulthood and intrauterine
exposure to pre-eclampsia: the Helsinki Birth Cohort Study, BJOG 117 (10)
(2010) 1236–1242.
[46] M. Robinson, W.H. Oddy, A.J. Whitehouse, C.E. Pennell, G.E. Kendall, N.J.
McLean, P. Jacoby, S.R. Zubrick, F.J. Stanley, J.P. Newnham, Hypertensive
diseases of pregnancy predict parent-reported difficult temperament in
infancy, J. Dev. Behav. Pediatr. 34 (3) (2013) 174–180.
[47] M. Wade, J.M. Jenkins, Pregnancy hypertension and the risk for
neuropsychological difficulties across early development: a brief report,
Child Neuropsychol. 22 (2) (2016) 247–254.
[48] C. Warshafsky, J. Pudwell, M. Walker, S.W. Wen, G.N. Smith, P.N.E. Team,
Prospective assessment of neurodevelopment in children following a
pregnancy complicated by severe pre-eclampsia, BMJ Open 6 (7) (2016)
e010884.
[49] P.H. Gray, M.J. O’Callaghan, H.A. Mohay, Y.R. Burns, J.F. King, Maternal
hypertension and neurodevelopmental outcome in very preterm infants,
(1998).
[50] D.S. Seidman, A. Laor, R. Gale, D.K. Stevenson, S. Mashiach, Y.L. Danon, Preeclampsia
and offspring’s blood pressure, cognitive ability and physical
development at 17-years-of-age, Br. J. Obstet. Gynaecol. 98 (10) (1991)
1009–1014.
[51] R.C. Silveira, R.S. Procianoy, M.S. Koch, A.C. Benjamin, C.F. Schlindwein, Growth
and neurodevelopment outcome of very low birth weight infants delivered by
preeclamptic mothers, Acta Paediatr. 96 (12) (2007) 1738–1742.
[52] Y. Leitner, S. Harel, R. Geva, R. Eshel, A. Yaffo, A. Many, The neurocognitive
outcome of IUGR children born to mothers with and without preeclampsia, J.
Matern. Fetal Neonatal. Med. 25 (11) (2012) 2206–2208.
[53] K.T. Leversen, K. Sommerfelt, A. Ronnestad, P.I. Kaaresen, T. Farstad, J. Skranes,
R. Stoen, I. Bircow Elgen, S. Rettedal, G. Egil Eide, L.M. Irgens, T. Markestad,
Prediction of neurodevelopmental and sensory outcome at 5 years in
Norwegian children born extremely preterm, Pediatrics 127 (3) (2011)
e630–e638.
[54] G.N. Smith, M.C. Walker, A. Liu, S.W. Wen, M. Swansburg, H. Ramshaw, R.R.
White, M. Roddy, M. Hladunewich, M. P.-E.N.E.T. (PE-NET), A history of
preeclampsia identifies women who have underlying cardiovascular risk
factors, Am. J. Obstet. Gynecol. 200 (1) (2009). 58.e1-8.