TOKSIKOLOGI

MOLEKULER
Yulia Yusrini Djabir
Fakultas Farmasi
Universitas Hasanuddin
 PENDAHULUAN

• Toksikologi: ilmu mengenai zat racun

• Mencakup semua zat atau senyawa yang
memberikan efek berbahaya ketika
terpapar atau digunakan oleh mahluk
hidup
 TOKSISITAS OBAT
• Fokus pada efek toksik obat terhadap
tubuh hewan dan manusia
 MEKANISME TOKSISITAS OBAT

Aktivasi atau penghambatan reseptor/enzim target:

• secara berlebihan (over dosis)
• jaringan berbeda  efek berbeda

Aktivasi atau penghambatan reseptor/enzim non-target

Produksi metabolit toksik

Stimulasi respon imun

Respon idiosinkrasi
Aktivasi atau penghambatan reseptor/
enzim target dan non target pada
jaringan
Toksisitas akibat aktivasi reseptor/enzim target
berlebihan
• contoh:
– Digitalis (e.g Digoxin) - kardiotoksik
– Antikoagulan (e.g. wafarin, heparin) – pendarahan
– Antihipertensi (e.g. α1-antagonis) – hipotensi
– Antidiabetik (e.g. insulin) – hipoglikemia

Toksisitas akibat aktivasi atau penghambatan reseptor/

enzim target secara kronik
• contoh:
– Pemakaian terapi hormon pada wanita menopause  peningkatan
aktivitas reseptor estrogen  kanker uterus
– Penggunaan dopamin reseptor inhibitor pada schizoprenia dyskinesia
– Supresi kelenjar pitutary akibat pemakaian glukokortikoid
(dexametason)
Toksisitas akibat aktivasi atau penghambatan reseptor/
enzim target pada jaringan berbeda
• contoh:
– HMG-CoA reduktase inhibitor (e.g: statin) – menghambat
pembentukan kolesterol di hati, tetapi pada otot dapat
menghambat pembentukan protein otot
Toksisitas akibat aktivasi reseptor/enzim non-target
pada jaringan yang tepat
• contoh:
– Penghambat COX non selektif (e.g: ketorolac, diklofenak) 
ulkus peptikum

Toksisitas akibat aktivasi atau penghambatan reseptor/

enzim non target pada jaringan berbeda
• contoh:
– B-bloker non selektif (e.g propanolol)  menghambat B1 di
jantung menyebabkan inotropik dan kronotropik negatif, tetapi
penghambatan B2 di paru-paru menyebabkan bronkokonstriksi
 Produksi metabolit toksik
• Contoh:
– Acetaminofen (paracetamol)  N-acetyl-p-benzoquinon
imine (NAPQI)  hepatotoksisitas
– Siklofosfamid (prodrug)  aldofosfamid  fosforamid
mustard (metaboli aktif) dan akrolein (toksik pada
kandung kemih)
– Doxorubicin tereduksi menjadi semiquinone  radikal
bebas yang mudah mengoksidasi lipid
 Metabolisme asetaminofen

Dosis Lazim Dosis Toksik

 Stimulasi respon imun
(hipersensitivitas)
• Sejumlah obat dapat berikatan dengan protein (albumin)
(hapten) sehingga dapat memicu reaksi imunologi
• Reaksi imunologi (alergi) terjadi setelah kontak pertama
(proses sensitisasi)
• Kemungkinan besar terjadi setelah pemberian
parenteral dan topikal, lebih jarang melalui peroral
HIPERSENSITIVITAS TIPE I. Dimediasi oleh
IgE
• Tahap sensitisasi  obat menstimulasi
produksi antibodi IgE yang menempatkan diri
ke permukaan sel mast dan basofil
• Paparan selanjutnya  obat berikatan dgn
IgE di permukaan sel Mast dan basofil
• Menstimulasi pelepasan histamin, leukotrin,
prostaglandin
 reaksi inflamasi
• Manifestasi: urtikaria (gatal), inflamasi, udem,
bronkospasma, reaksi anafilaksis
• Contoh obat: penisilin, sefalosporin, quinolon,
makrolida, streptokinase, anastesi lokal
HIPERSENSITIVITAS TIPE II. Reaksi
Sitotoksik

• Obat (hapten) menempati permukaan sel 

menstimulasi produksi antibodi IgG atau IgM
• Komplemen dan sel NK teraktivasi  sel lisis
• Target: eritrosit, leukosit, trombosit
• Manifestasi: anemia, trombositopenia,
leukositopenia
• Contoh obat: quinidin, heparin, sulfonamid,
sefalosporin, penisilin, antikonvulsan
  HIPERSENSITIVITAS TIPE III. Reaksi
Immunokompleks

• Obat atau pembawa obat menstimulasi produksi

antibodi IgG
• Membentuk kompleks IgG-obat, bila tidak
dihilangkan oleh makrofag, dapat masuk ke sela-sela
sendi, dinding pembuluh darah, glomerulus dan
mengaktifkan komplemen
 inflamasi
• Manifestasi: vaskulitis, artritis, glomerulonefritis,
limfadenopati
• Contoh obat: infliximab, sefalosforin, amoksisilin,
sulfametoksazol, trimetoprim, NSAIDs, amiodaron
HIPERSENSITIVITAS TIPE IV. Reaksi tertunda
(delayed) yang dimediasi oleh sel

• Obat (hapten) difagositosis oleh makrofag 

antigen
• Antigen berikatan dengan permukaan sel T.
• Sel T melepaskan limfokin dan mengaktifasi
lebih banyak makrofag  inflamasi
• Reaksi berjalan lambat (24-72 jam)
• Manifestasi: dermatitis, pruritus, reaksi
tuberkulin, hepatitis
• Contoh obat: aminoglikosida, penisilin,
sulfametoksazole
Respon idiosinkrasi

• Reaksi yang tidak diprediksi dan tidak diketahui

mekanismenya
• Tidak berhubungan langsung dengan dosis obat
maupun mekanisme obat  tidak dapat ditebak
(unpredictable)
• Frekuensi sangat jarang (0,1-0,01% populasi)
• Bersifat genetik  tidak memerlukan proses
sensitisasi
• Sering menimbulkan kematian
Respon idiosinkrasi

Contoh: Steven Johnson’s syndrome

– Dapat disebabkan oleh:
• Alupurinol
• NSAID: Ibuprofen, naproxen
• Antibiotik: Penisilin, Sulfa
• Antikonvulsan: lamotrigine, asam valproat, fenitoin,
carbamazepine, barbiturat
• Penanganan:
• Terminasi penggunaan obat
• Mengobati gejala  antihistamin, adrenalin, glukokortikoid
PATOLOGI TOKSISITAS OBAT
 Mekanisme toksisitas obat
secara molekuler
• Produksi ROS (reactive oxygen species)
• Kelebihan Ca2+ intrasel (Calcium overload)
• Produksi ATP menurun
• Ekpresi gen terganggu
• Aktivasi mekanisme proteolitik
• Aktivasi apoptosis dan nekrosis
Pembentukan ROS oleh siklofosfamid
 DRUGS AND ORGAN TOXICITY

• Nefrotoksik: aminoglikosida,
siklosporin, ACE-inhibitors,
NSAIDs, cisplatin,
paracetamol
• Hepatotoksik: Parasetamol,
isoniazid, pyrazinamid,
metotreksat
 DRUGS AND ORGAN TOXICITY

• Neurotoksik: gentamisin,
furosemid, isoniazid
• Kardiotoksik: katekolamin,
digoksin, antiaritmia,
doxorubicin
• GIT-toksik: NSAIDs,
sitostatika
• Fototoksik: piroksikam,
diklofenak, sulfonamid,
hidroklortiazid