Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa November 2017

FKIK Universitas Tadulako

Rumah Sakit Daerah Madani

REFERAT

“EFEK SAMPING OBAT ANTI MANIA”

Nama : Ni Putu Mona Aryati

Stambuk : N 111 17 089
Pembimbing Klinik : dr. Fatmawati, M.Kes, SP.KJ

DEPARTEMEN ILMU KEDOKTERAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS TADULAKO
PALU
2017
 BAB I
PENDAHULUAN

Psikiatri adalah salah satu cabang ilmu kedokteran, yang mempelajari

manusia secara utuh (body and mind), tidak hanya masalah fisik, fisiologi, atau
patologi yang terjadi saja, tetapi juga melihat hubungan individu dengan
lingkungannya. Terapi yang dilakukan terhadap penderita gangguan jiwa bersifat
eklektik-holistik, yaitu komprehensif meliputi bidang organobiologik,
psikoedukatid, sosiokultural dan spiritual serta selalu mengikuti kaedah-kaedah
ilmu kedokteran yang mutakhir. Dalam setiap kondisi tidak mudah untuk
menentukan aspek mana yang harus lebih diprioritaskan. Istilah biological
priority and psychological supremacy sebenarnya bukan dimaksudkan untuk
menempatkan satu diatas yang lain, tetapi memperlakukannya sebagai proses
berkesinambungan yang tidak terpisahkan.1
Psikofarmaka atau obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara
selektif pada system saraf pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap
aktivitas mental dan perilaku, digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik yang
berpengaruh terhadap taraf kualitas hidup pasien.
Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan aktivitas
fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara
keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi. Hal ini terjadi
dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat
keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang meningkat ekspresif atau iritabel.
Suatu episode meningkatnya afek seseorang yang jelas, abnormal,
menetap, ekpansif, atau iritabel. Afek yang abnormal ini membuat fungsi
harian pasien menjadi terganggu karena gangguan pada daya pertimbangan
lingkungan. Tugas utama bagi dokter adalah menemukan gangguan episode
mania ini.
Pasien mania yang tidak dirawat seringkali mengkonsumsi alcohol
secara berlebihan (interlokal di pagi hari). Mereka juga suka berjudi secara

1
patologik, buka baju di tempat umum, mengenakan baju atau perhiasan yang
warnanya sangat mencolok.
Tujuan dari penatalaksanaan mania adalah menekan secara menyeluruh
semua gejala-gejala yang muncul dan mengembalikan pasien ke keadaaan dan
status mental sebelumnya (keadaan paling baik). Mood, pikiran, dan kebiasaan
harus dikembalikan ke kondisi normal, meskipun beberapa gejala mempunyai
tingkat keparahan yang berbeda.
Mekanisme kerja obat antipsikotik tipikal seperti haloperidol dan
chlorpromazin adalah memblokade dopamin pada reseptor pasca sinaptik neuron
di otak, khususnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (Dopamin D2
reseptor antagonists). Dengan adanya mekanisme kerja tersebut maka
penggunaan haloperidol mempunyai potensi yang besar untuk menimbulkan efek
samping diantaranya berupa gejala ekstrapiramidal. Gejala ekstrapiramidal ini
dapat berupa parkinsonisme (hipokinesia, kekakuan anggota tubuh, tremor tangan
dan keluar air liur berlebihan, gejala ’rabbit syndrome’), akathisia, dystonia akut,
dyskinesia tardive, sindroma neuroleptika maligne. Efek merugikan
parkinsonisme terjadi pada kira-kira 25% pasien yang diobati dengan antipsikotik
khususnya haloperidol, biasanya dalam 5-90 hari setelah terapi awal.
Setiap obat mempunyai kemungkinan untuk menyebabkan efek samping
(ESO). Seperti halnya efek farmakologi, efek samping obat juga merupakan hasil
interaksi antara molekul obat dengan sistem biologik tubuh. Risiko efek samping
obat tidak dapat dihilangkan sama sekali, tetapi dapat ditekan dan dikurangi
seminimal mungkin dengan mengetahui kondisi yang mendorong terjadinya efek
samping, sifat obat, serta cara pemakaian obat dan aturan dosis yang tepat.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. DEFINISI
Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan
aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang
secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi.
Hal ini terjadi dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir
setiap hari terdapat keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang
meningkat ekspresif atau iritabel.2
Sindroma mania disebabkan oleh tingginya kadar serotonin dalam
celah sinaps neuron, khususnya pada sistem limbik, yang berdampak
terhadap “dopamine receptor supersensitivity”. Lithium karbonat
merupakan obat pilihan utama untuk meredakan sindroma mania akut dan
profilaksis terhadap serangan sindroma mania yang kambuh pada
gangguan afektif bipolar.2
Bentuk mania yang lebih ringan adalah hipomania. Mania
seringkali merupakan bagian dari kelainan bipolar (penyakit manik-
depresif). Beberapa orang yang tampaknya hanya menderita mania,
mungkin sesungguhnya mengalami episode depresi yang ringan atau
singkat. Baik mania maupun hipomania lebih jarang terjadi dibandingkan
dengan depresi. Mania dan hipomania agak sulit dikenali, kesedihan yang
berat dan berkelanjutan akan mendorong seseorang untuk berobat ke
dokter, sedangkan kegembiraan jarang mendorong seseorang untuk
berobat ke dokter karena penderita mania tidak menyadari adanya sesuatu
yang salah dalam keadaan maupun perilaku mentalnya.1

3
B. OBAT ANTI MANIA
PENGGOLONGAN GENERIK NAMA DAGANG
Haldol
haloperidol serenace
Govoli
MANIA AKUT Tegretol
carbamazepin
Bamgetol
Valpoic acid Depakene
Divalproex Na Depakote
PROFILAKSIS MANIA Lithium Carbonate

1. HALOPERIDOL
Haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan mania
pasien psikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi
fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80 % pasien yang
diobati haloperidol.12
Haloperidol memperlihatkan efek antipsikotik yang kuat dan
efektif untuk mania dan skizofrenia. Efek penotiazin piperazin dan
butiropenon berbeda secara kuantitatif karena butiropenon selain
menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn over ratenya. 9
1. Indikasi
Haloperidol diindikasikan pada keadaan
- Psikosis akut dan kronis
- Halusinasi pada skizofrenia
- Kelainan sikap dan tingkah laku pada anak
Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang
yang mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat
dibanding klorpromazin (CPZ), sedangkan efek haloperidol
terhadap EEG menyerupai CPZ yakni memperlambat gelombang
teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan ambang
rangsang konvulsif. Haloperidol menghambat sistem dopamin dan

4
 hipotalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh
apomorfin.9
Efek haloperidol terhadap sistem saraf otonom lebih kecil daripada
antipsikotik lain, walaupun haloperidol dapat menyebabkan
pandangan mata menjadi kabur (Blurring of Vision). Obat ini
menghambat aktivitas reseptor alpa yang disebabkan oleh amin
simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan CPZ.9
Haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan
sehebat hipotensi akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan takikardi
meskipun kelainan EKG belum pernah dilaporkan. Seperti halnya
CPZ, haloperidol menyebabkan galaktore.9
b. Dosis
Sedian haloperidol terdapat dalam bentuk tablet : 0,5 mg,
1,5 mg dan 5 mg, serta dalam bentuk likuor (injeksi) : 2 mg/ml dan
5 mg/ml. Besarnya dosis tergantung kepada umur, keadaan fisik
dan derajat kehebatan gejalanya.11
c. Efek samping
Haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan
insiden tinggi, terutama pada penderita usia muda. Efek samping
ekstrapiramidal akibat penggunaan haloperidol memberikan gejala
Parkinsonisme, akatisia, distonia juga bisa terjadi opistotonus dan
okulogirik krisis. Pengobatan dengan haloperidol harus dimulai
dengan hati-hati. Dapat terjadi depresi akibat reverse keadaan
mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya. Perubahan
hematologik ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya
leukopenia dan agranulositosis yang sering dilaporkan. Frekuensi
kejadian ikterus akibat haloperidol rendah. Haloperidol sebaiknya
tidak diberikan pada wanita hamil sampai obat ini terbukti tidak
teratogenik. 9
Efek samping yang bisa ditimbulkan oleh haloperidol
adalah tardif diskinesia. Gejala ini muncul pada pasien dengan

5
 terapi jangka panjang atau muncul setelah terapi dihentikan. Risiko
lebih besar terjadi pada orang tua, pada terapi dosis tinggi.
Gambaran klinis yang terjadi adalah gerakan involunter dan
berirama, pergerakan lidah, wajah, rahang atau mulut. Kadang-
kadang bisa muncul gerakan involunter pada kaki. Pengobatan
yang diberikan untuk gejala tardif diskinesia antara lain adalah
pemberian antiparkinson.

2. LITHIUM KARBONAT
Litium karbonat dikenal sebagai antimania atau sebagai mood
stabilizer karena kerjanya terutama mencegah naik turunnya mood
pada pasien dengan gangguan bipolar. Mekanisme kerja yang pasti
dari litium sampai saat ini masih dalam penelitian.12
Lithium adalah ion yang mekanisme kerjanya belum
dimengerti. Barangkali lithium bekerja melalui penghambatan dari
enzim second messenger seperti Inositol Monophosfatase (gambar
bagian kanan), dengan memodulasi Protein G (gambar bagian tengah),
atau dengan penurunan signal tranduksi kaskade, yang melibatkan
penghambatan dari Glycogen Syntase Kinase 3 (GSK-3) dan protein C
kinase (gambar bagian kiri). Semua aktifitas dari lithium ini akan
mempengaruhi terbentuknya proteksi pada saraf dan plastisitas jangka
panjang dari sel saraf yang mampu mengurangi toksisitas dari
hiperglutamat pada skizofrenia.3

6
 Gambar 1. Mekanisme Kerja Lithium

Guideline terbaru mengatakan lithium dipakai sebagai obat

lini pertama pada pasien dengan episode akut bipolar dengan
depresi, yang bisa bekerja sebagai mencegah bunuh diri. Beberapa
orang dengan skizofrenia yang tidak bisa mendapat antipsikotik
mungkin bisa efektif dengan pengobatan lithium tersendiri .Begitu
juga pasien yang agresif, lithium disini berfungsi sebagai
antiagresif yang bisa digunakan untuk menangani agresifitas pada
skizofrenia.4 Sediaan obat lithium ini ada yang 150 mg, 300 mg,
600 mg lithium karbonat (generik), lithium karbonat tablet
(lithotabs) 450 mg Controlled-Release (CR) lithium karbonat
capsul (Eskalith CR dan Lithonat), dan 8 mEq/5 mL lithium sitrat
sirup.
Dosis awal untuk pemakaian lithium untuk dewasa adalah
300 mg yang diminum 3 kali sehari. Jika mengalami gangguan
fungsi ginjal, bisa dimulai dengan 300 mg sekali atau dua kali
sehari. Dosis untuk stabilisasi biasanya 900-1200 mg per hari yang
menghasilkan konsentrasi di plasma darah 0,6-1 mEq/L. Dosis
pemeliharaan bisa diberikan 2-3 kali sehari atau sekali dosis yang
CR. Pemberhentian obat lithium harus secara pelan-pelan untuk
mengurangi kekambuhan gejala mania.4
Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan lithium
hampir serupa dengan efek mengonsumsi banyak garam, yakni
tekanan darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh karena itu,
selama penggunan obat ini harus dilakukan tes darah secara teratur
untuk menentukan kadar lithium mengingat dosis terapeutik
lithium berdekatan dengan dosis toksik. Bagaimana kerja lithium
sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui secara pasti,
diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan
menghambat inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi

7
 satu dari dua ion magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase
merupakan enzim yang diyakini sebagai penyebab beberapa
gangguan bipolar.5
a. Indikasi
Mengatasi episode mania. Gejala hilang dalam jangka
waktu 1-3 minggu setelah minum obat. Lithium juga digunakan
untuk mencegah atau mengurangi intensitas serangan ulang pasien
bipolar dengan riwayat mania.5
b. Dosis
Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien,
umur, berat badan dan fungsi ginjal. Dosis dari lithium berkisar
antara 600-2400 mg per hari, meskipun sebagian besar pasien akan
stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk tablet atau kapsul
immediate release biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari. Sedangkan
tablet controlled release diberikan dua kali sehari, interval 12 jam.
Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual,
yakni berdasarkan kadar dalam serum dan respon klinis.5 Pada
mania akut, pasien biasanya memberikan respon optimal terhadap
lithium karbonat jika diberikan dosis 1800 mg per hari, dengan
dosis terbagi. Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar
lithium serum yang diinginkan berkisar antara 1 dan 1,5 mEq/l.
Kontrol jangka panjang, kadar serum lithium yang diinginkan
adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi biasanya
berkisar 900 - 1200 mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor
serum dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien yang sangat sensitif
biasanya memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum
dibawah 1,0 mEq/l.5
c. Efek Samping
Indeks terapi litium rendah, maka untuk pemberian yang aman
perlu dilakukan pemantauan kadar dalam plasma atau serum.
12
Pemeriksaan ini dilakukan 10-12 jam setelah dosis terakhir.

8
 Efek samping lithium seperti tremor, diare, nausea, dan
sering kencing, bergantung pada dosis yang dikonsumsi. Pada
kadar lithium darah yang tinggi (> 2 mg), pasien akan mengalami
ataksia, kebingungan, bahkan koma. Beberapa pasien dapat
mencapai kadar lithium darah normal (sekitar 1 mg) dengan
mengkonsumsi dua pil perhari sementara pada pasien lainnya perlu
dua belas pil per hari. Jika kita dapat mengukur kadar obat dalam
darah pada semua jenis obat serupa, kemungkinan kita dapat
menemukan perbedaan individual. Ini dapat menjelaskan mengapa
beberapa pasien skizofrenia menunjukkan perbaikan dengan
pemberian 200 mg klorpromazin per hari sementara yang lainnya
memerlukan 2000 mg per hari.5
d. Interaksi obat
Penggunaan diuretik bersama lithium harus dilakukan hati-
hati. Hal ini dikarenakan diuretik yang menginduksi pengeluaran
natrium, bisa mengurangi klirens renal lithium yang akan
menyebabkan kadar lithium serum meningkat dan risiko toksisitas
juga meningkat. Begitu juga pada pemberian bersamaan dengan
beberapa obat lain seperti NSAID dan ACE inhibitor.5
Lithium sebaiknya tidak diberikan pada pasien jantung dan
ginjal. Tapi jika kondisi psikiatri pasien mengancam jiwa dan
pasien tidak berespon dengan obat lain, maka lithium bisa
diberikan dengan pengawasan yang sangat ketat. Pemeriksaan
kadar lithium serum dilakukan tiap hari dan kemudian dilakukan
pengaturan dosis. Lithium sebaiknya tidak diberikan pada wanita
hamil karena diduga bisa mendatangkan efek merugikan bagi
janin. Lithium juga disekresikan melalui air susu ibu, sehingga
tidak dianjurkan diberikan pada wanita yang menyusui.
Penggunaan lithium pada anak usia dibawah 12 tahun sebaiknya
tidak dilakukan mengingat data keamanan dan keefektifan dari

9
 obat ini pada populasi ini belum ada. Pemberian lithium pada
orang tua harus dilakukan perngaturan dosis.5

Gambar 2. Ringkasan Lithium

3. CARBAMAZEPIN
Carbamazepin adalah antikonvulsan yang pertama kali terbukti
efektif untuk mengatasi gejala mania. Carbamazepin diperkirakan
bekerja dengan memblok Voltage Sensitive Sodium Channels VSSCs,
langsung pada sisi yang membuka kanal ion dari VSSCs sub unit α.
Efek tambahan dari 10arbamazepine dapat mengurangi arus melalui
NMDA glutamate-receptor channels sehingga terjadi efek perbaikan
pada gejala skizofrenia.
Karbamazepin adalah suatu obat iminodibenzyl yang secara
struktural mirip dengan imipramine (tofranil) dan disetujui digunakan
di Amerika Serikat sebagai anti epilepsi. Struktur molekul adalah
serupa dengan struk trisiklik dari imipramin.8 Karbamazepin sering
digunakan sebagai terapi alternatif pengganti lithium walaupun
efeknya tidak sekuat lithium. Cara kerja karbamazepin belum
diketahui dengan pasti, dapat digunakan sebagai antimania akut dan

10
terapi profilaksis. Efek sampingnya jauh lebih sedikit dibandingkan
dengan lithium.4
Carbamazepin dimetabolisme pada enzim sitokrom P-450 dan
meningkatkan mekanisme kerja dari enzim hati CYP tipe 3A4.
Peningkatan dosis boleh diberikan setelah pengobatan dilakukan
beberapa. Metabolism dari 11arbamazepine mungkin dipengaruhi oleh
gangguan fungsi hati. Dosis terapi pada darah untuk pengobatan akut
mania atau episode campuran diperlukan sekitar 4-12 ug.ml.
Konsentasi dalam plasma tercapai setelah 4-8 jam dan waktu paruh di
dalam plasma 18-55 jam.3

Gambar 5. Mekanisme Kerja Carbamazepin

Target dosis untuk mengatasi mania dari carbamazepin ini

adalah 1200 mg per hari, walaupun ada variasinya di setiap
Negara. Carbamazepin biasa diperlukan dosis 3-4 kali sehari dan
obat yang Extended-Release (XR) lebih di utamakan karena cukup
diminum 1-2 kali sehari. Salah satu sediaan carbamazepin generik
adalah 100 mg, 200 mg, 400 mg, tegretol 100 mg dan 200 mg dan
bentuk carbamazepin lepas lambat adalah Extended-Release (XR)
carbatrol yang tersedia dalam kemasan 100, 200, 300 mg tablet.
Carbamazepin memiliki efek samping yang paling sering
adalah ganguan gastrointestinal yang ringan seperti mual, muntah,
konstipasi, diare, dan tidak ingin makan dan gangguan pada saraf

11
 pusat (diplopia, lemas, pusing, tremor, ataxia, penglihatan kabur).
Efek yang berat bisa saja terjadi, seperti kelainan darah seperti
anemia aplastik dan agranulositosis, hepatitis dan reaksi kulit yang
serius. 4
Berlawanan dengan lithium dan asam valproat,
carbamazepin tidak menyebabkan kenaikan berat badan.
Kebanyakan efek samping penggunaan carbamazepin ini terjadi
jika plasma level diatas 9 ug/mL. Efek yang sangat berat sering
juga terjadi seperti agranulositosis, anemia aplastik, gangguan
fungsi hepar, hipersensitifitas sistemik, gangguan ginjal, gangguan
konduksi jantung, psikosis, Steven-Johnson syndrome,
trombositopenia dan pankreatitis. Efek samping ini diatasi dengan
pemeriksaan test fungsi hepar, ginjal dan elektrolit.3
a. Indikasi
Karbamazepin pertama-tama digunakan untuk pengobatan
trigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif
terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik
(antikonvulsan) dan sebagai mood modulator. Saat ini
karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat
untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena.
Karbamazepin juga dapat digunakan sebagai antimania dan terapi
profilaksis.9
b. Dosis
Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg
per hari dalam 3 atau 4 dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000
mg per hari pada akhir minggu pertama pengobatan. Bila kemajuan
terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2 pengobatan dan
pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis
karbamazepin dapat ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis
Anjuran untuk karbamazepin adalah 400-600 mg per hari 2-3 kali
pemberian.2

12
 Dosis untuk anak di bawah 6 tahun adalah 100 mg per hari,
anak usia 6-12 tahun adalah 2 kali 100 mg per hari. Dosis awal
untuk dewasa 2 kali 200 mg hari pertama, selanjutnya dosis
ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara 800-
1200 mg per hari untuk dewasa dan 20-30 mg per KgBB untuk
anak. Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam
serum 6-8 µg/ml.12
c. Efek Samping
Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami
efek samping. Gejala intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa
stupor atau koma, kejang dan depresi nafas. Karena potensinya
untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada
pengobatan dengan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilai
basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulangan selama
pengobatan.9
d. Interaksi Obat
Pemberian bersama lithium, obat anti psikotik, verapamil
atau nifedipin dapat mencetuskan efek merugikan sistem saraf
pusat akibat karbamazepin. Karbamazepin dapat menurunkan
kadar kontrasepsi oral dalam darah, dan menyebabkan perdarahan
banyak. Karbamazepin tidak boleh digunakan bersama monoamin
oksidase inhibitor (MOAI) dan MOAI harus dihentikan
sekurangkurangnya dua minggu sebelum terapi karbamzepin
dimulai.9

13
 Gambar 6. Ringkasan Carbamazepin

4. NATRIUM DIVALPROEX
Natrium divalproex adalah obat antikonvulsan, namun juga
digunakan dalam terapi mania dan untuk membantu mencegah sakit
kepala migrain. Di Amerika Serikat dijual dengan berbagai nama
dagang seperti Depacon, Depakene, Depakote dan Depakote
sprinkle.10
Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan antara natrium
valproat dan asam valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama kali
ditemukan pada tahun 1963 mempunyai efek sebagai antikonvulsan
dan pada tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika Serikat.
Melalui penelitian yang dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa
natrium divalproex juga efektif sebagai antimania.10
a. Indikasi
Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan
sederhana, kompleks, absen, campuran dan tonik klonik (grand
mall). Natrium divalproex ini juga digunakan untuk penanganan
gangguan bipolar episode manik pada dewasa, dan mencegah sakit
kepala migrain.10
Natrium divalproex juga merupakan alternatif terapi yang
penting sebagai pengganti lithium dalam penggunaan dengan
tujuan pemeliharaan untuk kasuskasus gangguan bipolar (terutama
pada pasien dengan siklus berulang), penderita dengan riwayat
disforia atau mania campuran, gangguan anxietas, atau penyakit
otak organik.4
b. Dosis

14
 Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg,
250 mg, 500 mg, bentuk kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg
per 5 ml. Untuk penanganan mania, terapi diawali dengan dosis
harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis harus ditingkatkan
sampai 1000 mg per hari.10
c. Efek Samping
- Diare
- Allopesia
- Tremor pada Ekstremitas
d. Interaksi Obat
Natrium divalproex dimetabolisme di hati. Konsentrasi obat
lain dalam tubuh yang dimetabolisme di hati dapat sangat menurun
atau sangat meningkat bila dikombinasikan dengan natrium
divalproex. Tingkat konsentrasi natrium divalproex dapat
meningkat apabila dikombinasikan dengan felbamat, isoniazid,
asam salisilat (aspirin), klaritomisin, eritromisin dan
troleandomisin.12

5. ASAM VALPROAT
Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini
dengan cepat diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama
kali diperkenalkan sebagai obat anti epileptik yang efektif di tahun
1963. Di samping itu valproat dan karbamazepin telah terbukti efektif
dalam terapi gangguan bipolar.8
Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal
serum tercapai setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam
kadar dalam darah stabil setelah 48 jam terapi.. Dari suatu uji klinik
terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantuk,
ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat
ini aman untuk digunakan karena penggunaannya masih terbatas.8

15
Sebelum penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukan uji
darah komplit dan pemeriksaan faal hepar.4
Mekanisme kerja dari asam valproat adalah melalui 3 cara
yaitu mengurangi aliran ion kalsium ini dengan langsung menghambat
disaluran Voltage Sensitive Sodium Channels (VSSCs) dan yang kedua
dengan menghambat fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas kanal
ion natrium. Penghambatan pada VSSCs menyebabkan menurunnya
influx natrium ke dalam sel neuron sehingga menyebabkan
berkurangnya eksitasi sel neuron terutama glutamat dan transmisi dari
excitatory neurotransmitter juga berkurang. Cara kerja ini mampu
memperbaiki hiperaktivasi glutamat yang terjadi pada penderita
skizofrenia.4

Gambar 3. Mekanisme Kerja Asam Valproat pada Kanal Voltase

Natrium

a. Indikasi
Pemberian asam valproat adalah :
- Epilepsi
- Gangguan bipolar
- Gangguan skizoafektif

16
 - Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik,
gangguan stres pasca trauma, gangguan bulimia nervosa, putus
alkohol, dan hipnotik atau ansiolitik dan gangguan eksplosif
intermiten. 8
b. Dosis
Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan
bentuk sirup 250 per 5 ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg
diberikan bersama makanan. Dosis dapat dinaikkan sampai 250 mg
per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari. Kadar plasma
teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per
ml bila obat ditoleransi dengan baik. Dosis anak yang disarankan
berkisar antara 20- 30 mg per KgBB per hari.8
c. Efek Samping
Efek Samping Obat Toksisitas asam valproat berupa
gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit dan
allopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan
muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap sistem saraf pusat
berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan
dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-
enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat
fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat
penggunaan obat ini.9
d. Interaksi Obat
Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena
terjadi penghambatan hidroksi fenobarbital. Sedangkan
interaksinya dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih
kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena
biotransformasinya yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari
ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah
mungkin tidak dipengaruhi.9

17
6. LAMOTRIGIN
Lamotrigin ditetapkan sebagai mood stabilizers dengan
mekanisme kerjanya yang saling melengkapi dengan obat
carbamazepin yang sama-sama bekerja pada kanal VSSCs, dan obat
ini yang tidak disarankan untuk gejala mania pada bipolar karena
kemungkinana mekanisme kerjanya tidak kuat untuk memblok kanal
natrium, atau perlu waktu yang panjang untuk memberikan efek dari
obat ini untuk mengatasi gejala mania, sedangkan secara umum
diperlukan respon obat yang bekerja dengan cepat. Lamotrigin
disimpulkan memiliki efek yang unik, yaitu menurunkan pengeluaran
glutamat, yang mampu memperbaiki hiperaktifitas glutamat pada
skizofrenia. Efek ini tidak jelas, apakah karena pemblokkan pada
VSSCs atau beberapa reaksi tambahan dari sinaps sel. Pengurangan
eksitasi glutamat merupakan efek yang unik pada obat lamotrigin ini.4
Pada penelitian klinis, pemberian lamotrigin dianjurkan diatas
200 mg per hari. Kebanyakan pasien mendapat 100 mg dan 200 mg
per hari, namun hasil ini masih belum konsisten. Jika diminum,
konsentrasi puncak diplasma akan terjadi dalam waktu 1-5 jam, dan
waktu paruhnya 24 jam (Semple, 2010). Sediaan obat yang ada
dipasaran mulai dari 25 mg, 100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet. Obat
yang bisa dikunyah juga tersedia dalam dosis 2,5 dan 25 mg. Obat ini
tidak dianjurkan pada umur dibawah 16 tahun.4
Efek samping yang paling sering dari pemberian lamotrigin ini
adalah pusing, ataxia, somnolen, pandangan kabur, mual, namun
ringan. Penurunan kognitif dan nyeri sendi dan punggung dilaporkan
sering terjadi. Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom
Steven Johnson, tetapi sangat jarang. Reaksi rash pada kulit bisa
terjadi, tetapi bisa diminimalisasi dengan pemberian obat secara titrasi
yang sangat pelan selama fase inisiasi pemberian obat ini. Tabel
dibawah menjelaskan akan spesifikasi dari obat lamotigin untuk lebih
mudah dimengerti

18
 Gambar 7. Ringkasan Limotrigin

Interaksi Obat
Pasien yang mendapatkan tambahan mood stabilizers rata-
rata berusia muda, karena kemungkinan pasien muda lebih banyak
gejala positif dan meningkatnya agresifitas atau perilaku impulsif.
Pada pasien geriatri, banyak studi menunjukkan adanya efek
samping yang lebih banyak seperti jatuh, infeksi, gangguan
gastrointestinal (Horowitz, 2014). Selama kehamilan, sebagian
besar mood stabilizers yang juga bekerja sebagai antikonvulsan
(asam valproat dan carbamazepine) dan lithium memiliki risiko
tinggi untuk toxisitas terhadap fetus.7
Mood stabilizers golongan lithium, asam valproat,
carbamazepin, lamotrigin juga memberikan efek positif terhadap
peningkatan prepulse inhibition (PPI) pada mencit, dimana
keadaan ini kemungkinan bisa memperbaiki defisit PPI yang
terjadi pada penderita skizofrenia (Dorothy, 2009). Percobaan pada
mencit juga didapatkan mood stabilizers golongan lithium dan
valproat efektif bekerja memperbaiki metabolism sel khususnya
memperbaiki fosforilasi mitokondria, sehingga adanya defek

19
mitokondria pada penderita skizofrenia bisa diperbaiki dan
akhirnya bisa mengurangi gejala skizofrenia itu sendiri.
Penggunaan kombinasi aripiprazol dengan lithium atau asam
valproat mampu mengurangi relaps gangguan mood pada kasus
mania bipolar I yang bisa diaplikasikan juga untuk mengurangi
relaps skizofrenia jangka panjang.7
Pemberian carbamazepin harus diperhatikan apabila
dikombinasi dengan obat antipsikotik seperti haloperidol,
fluphenazin, clozapin, olanzapin, quetiapin dan aripriprazol. Obat
ini jika diberikan bersamaan dengan carbamazepin maka akan
terjadi hiperaktivasi oleh enzim sitokrom P-450 tipe 3A4, yang
menyebabkan peningkatkan metabolisme obat antipsikotik
tersebut, sehingga obat tersebut akan menjadi cepat dibuang keluar
oleh tubuh. Pemberian carbamazepin dengan obat-obatan tersebut,
baik antipsikotik tipikal dan atipikal tidak direkomendasi. Interaksi
obat carbamazepin dengan dapat menurunkan kadar haloperidol
sebanyak 50-60%.7

Gambar 8. Carbamazepin Menginduksi Enzim Sitokrom

P-450 tipe 3A4

Obat antidepresan golongan SSRI juga tidak disarankan

dikombinasi dengan asam valproat dan carbamazepin karena SSRI
ini menghambat sitokrom P-450 yang akan meningkatkan kadar
asam valproat dan carbamazepin dalam plasma.7

20
Berikut ini beberapa rekomendasi terapi kombinasi pemberian
antipsikotik dan mood stabilizer yang ideal untuk penanganan
skizofrenia yang tidak optimal dengan pemberian antipsikotik saja.
Jika pasien menunjukkan gejala positif yang tumpang tindih
dengan gejala mania pada bipolar maka first line terapinya adalah
dengan pemberian Antipsikotik Atipikal (AA) atau kombinasi
valproat/lithium dengan antipsikotik atipikal (risperidon, quetiapin,
olanzapin, atau aripiprazol). Tidak di rekomendasi pemberian
kombinasi carbamazepin dengan antipsikotik atipikal (risperidon,
olanzapin quetiapin ataupun aripiprazol).7
Penggunaan Lithium dengan diuretika Thiazide dapat
meningkatkan konsentrasi serum Lithium sebanyak 50% sehingga
risiko intoksikasi menjadi besar, oleh karena itu dosis Lithium
harus dikurangi 50% agar tidak terjadi intoksikasi. Sedangkan
penggunaan “loop diuretics”, seperti Furosemide, kurang
mempengaruhi konsentrasi Lithium.7
Pada penggunaan ACE Inhibitors dengan Lithium dapat
meningkatkan konsentrasi serum Lithium sehingga menimbulkan
gejala intoksikasi Penggunaan Haloperidol dengan Lithium
memiliki efek neurotoksis bertambah (dyskinesia, ataxia), tetapi
efek neurotoksik tidak tampak pada penggunaan kombinasi
Lithium. Dengan Haloperidol dosis rendah (kurang dari 20 mg/h).
keadaan yang sama untuk Lithium dengan Carbamezapine.
Penggunaan NSAID (e.g. Indomethacin, Ibuprofen) dengan
Lithium dapat meningkatkan konsentrasi serum Lithium, sehingga
risiko intoksikasi menjadi besar. Sedangkan penggunaan Aspirin
dan Paracetamol (analgesics) tidak ada interaksi dengan Lithium.4

21
 BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN

A. KESIMPULAN
1. Mania merupakan gangguan mood atau perasaan yang ditandai dengan
aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa
yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang
terjadi.
2. Obat yang digunakan untuk mengobati mania disebut mood
modulators, mood stabilizier atau anti manics.
3. Pada penggunaan lithium perlu pengawasan khusus agar bila terjadi
efek samping obat dapat segera diatasi.
4. Karbamazepin, asam valproat dan natrium divalproex adalah obat
antiepileptik yang juga mempunyai efek anti mania.

B. SARAN
1. Diperlukan pengawasan ketat pada penggunaan obat anti mania,
khususnya lithium karbonat mengingat efek samping yang akan
terjadi.

22
 Daftar Pustaka

1. Support Hope Inc. Antipsychotic : Haloperidol, Haldol. Disitasi tanggal : 05 Mei

2009 dari http://www.supporthope.com/medication/anti_anxiety/index.html. Last
update : September 2016.
2. Maslim R. Panduan Praktis : Penggunaan Obat Psikotropik (Psychotropic
Medication). Edisi ketiga. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Ama
Jaya ; 2007.
3. Direktorat Kesehatan Jiwa Departemen Kesehatan RI. Pedoman Penggolongan
Diagnosis Gangguan Jiwan di Indonesia III. Edisi ketiga. Jakarta : Departemen
Kesehatan Republik Indonesia ; 1993.
4. Lieberman JA, Tasman A. Handbook of Psychiatric Drugs. Chester city : John
Wiley&Sons Ltd ; 2006.
5. Arnita.Antidepresan untuk Gangguan Bipolar. Disitasi pada tanggal : 01 Mei
2009 dari http://www.majalah-faramacia.com. Last update : September 2016.
6. Santoso SO, Wiria MSS. Psikotropik. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi
keempat. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia ; 2001 : 148-2
7. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 10th Edition. San Francisco :
McGraw & Hill ; 2006.
8. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Synopsis of Psychiatry : Behavioral
Sciences/Clinical Psychiatry, 10th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
9. Utama H, Gan VHS. Antikonvulsi. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi
keempat. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia ; 2001 : 163-4
10. Advameg Inc. Encyclopedia of Mental Disorders. Disitasi pada tanggal : 11 Mei
2009 dari http://www.minddisorders.com. Last update : September 2016
11. APP Pharmaceuticals LLC. Haloperidol. Schaumburg: APP Pharmaceuticals;
2008.
12. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. Farmakologi da terapi Edisi 5.
FK UI.;2007

23