Tabel 2 Genotip tampilan fenotip untuk subjek 1

Interaksi gen- obat,

Genotip Aktivitas in vitro obat-gen dan obat- Fenotip
obat
CYP2D6 * 5 / * 41 * 5 penghapusan gen venlafaxine adalah semakin berkurang
* 41 berkurang substrat dan inhibitor aktivitas, mungkin
CYP2D6, yang tidak ada aktivitas
dibahas secara
genetik
CYP3A4 * 1 / * 22 * 1 normal desvenlafaxine, aktivitas berkurang
* 22 berkurang sertraline, dan lebih lanjut oleh
zolpidem adalah penghambatan dan
substrat dari kompetisi
CYP3A4 dan
bersaing untuk
enzim, yang
dihambat oleh
sertraline dan
venlafaxine
CYP2C9 * 1 / * 1 normal zolpidem, sertraline, aktivitas berkurang
dan venlafaxine lebih lanjut oleh
adalah substrat dari penghambatan dan
CYP2C9 kompetisi
dan bersaing untuk
enzim, yang
dihambat oleh
venlafaxine
CYP2C19 * 2 / * 17 * 2 tidak aktif zolpidem, sertraline, aktivitas berkurang
* 17 orang dewasa dan venlafaxine lebih lanjut oleh
adalah substrat dari penghambatan dan
CYP2C19 kompetisi
dan bersaing untuk
enzim, yang
dihambat oleh
sertraline

Berdasarkan analisis farmakogenetik, kami berhipotesis bahwa metabolisme obat

yang buruk dan interaksi obat- gen- obat menyebabkan suatu reaksi obat yang berbasis
CYP450 merugikan dan akhirnya mendorong tindakan pembunuhan. Penghambatan
metabolisme sendiri oleh zolpidem dan, dengan cara yang sama, penghambatan metabolisme
antidepresan, dapat menjelaskan mengapa informasi pada produknya menyarankan bahwa
zolpidem tidak boleh digunakan selama lebih dari tiga minggu dan tidak boleh digabungkan
dengan SSRI. Efek merugikan dari venlafaxine yaitu berpikir abnormal, perilaku abnormal /
berubah, reaksi agresif, akatisia, amnesia, apatis, kebingungan, delusi, demensia,
depersonalisasi, labilitas emosional, euforia, halusinasi, permusuhan, ide bunuh diri, ilusi,
kesulitan kontrol impuls, reaksi manik, reaksi paranoid, psikosis, depresi dan ilusi, keinginan
bunuh diri dan usaha, depresi memburuk dan psikotik. Efek merugikan yang tercantum untuk
zolpidem bersifat sinergis dengan venlafaxine seperti kebingungan, euforia, insomnia, agitasi,
kecemasan, penurunan kognisi, kesulitan berkonsentrasi, dysarthria, emosional lability,
halusinasi, ilusi, kegelisahan, gangguan bicara, pikiran abnormal, reaksi agresif, khayalan,
demensia, depersonalisasi, disfasia, pembebanan aneh, histeria, perasaan mabuk, reaksi
mania, kekacauan kepribadian dan usaha bunuh diri.

Subjek 1 diputuskan telah melakukan pembunuhan tingkat dua dan menerima

hukuman penjara dalam waktu lama. Bukti farmakogenetik diangkat dan ditampilkan selama
proses banding. Tampilan obat untuk venlafaxine telah dilakukan, tetapi lima hari setelah
dosis terakhirnya. Laboratorium koroner, tampaknya tidak menyadari bahwa obat-obatan
tidak terdeteksi setelah lima hari waktu paruh, dan melaporkan bahwa tidak adanya
venlafaxine dalam darahnya yang berarti bahwa dia tidak pernah menggunakannya.

4. Subjek 2, Holland

Seorang wanita berusia 33 tahun dengan masalah pernikahan menjadi depresi dan
sibuk dengan kematian, tetapi tidak mengalami delusi atau halusinasi. Dia dirawat di rumah
sakit dan diberikan terapi untuk kecemasan dan depresinya menggunakan sertraline dan
temazepam, kemudian quetiapine ditambahkan untuk insomnia persisten. Pada kombinasi ini,
dia mengalami kelelahan yang parah, mengalami pikiran aneh, tetap suram, dan gagal pulih.
Dia membaik ketika suaminya berada di rumah sakit dengan seorang psikiater tetapi
memburuk lagi ketika suami dan psikiater tersebut pulang. Dia menyampaikan adanya
perubahan suasana hati dan serangan panik. Dokternya mengira dia delusi. Setahun
kemudian, dia masih dirawat di rumah sakit dan terapinya diganti dengan venlafaxine 150
mg / hari, yang direkomendasikan 2-4 kali pada dosis awal. Beberapa bulan
kemudian,tercatat, “pasien ini tidak lagi mendapatkan perawatan kejiwaan, " dan dia pulang
dari rumah sakit. Venlafaxine dikurangi menjadi 75 mg / hari, dan temazepam dan quetiapine
dihentikan. Setelah sembilan bulan, dia menghentikan venlafaxine secara tiba- tiba tanpa
adanya pengurangan dosis, tetapi dua minggu kemudian, dia kembali pada dosis yang
ditentukan. Perilakunya menjadi "tidak menentu" dan "semrawut". Tanpa aba- aba, dia
mencekik putranya yang berusia dua tahun dengan bantal, menggantungnya menggunakan
tali jubah mandi, dan diletakkan dalam sebuah kotak, kemudian membangunkan putrinya
yang berusia 7 tahun dan mengatakan kepada putrinya bahwa mereka semua, termasuk
dirinya sendiri, harus mati. Dia mengendarai mobil, bersama putrinya, dan masuk ke dalam
kanal. Putrinya melarikan diri. Pembebanan terhadap pembunuhan dan percobaan
pembunuhan, membuat dia hanya ingat tentang kejadian-kejadian ini. Obat-obatan dan
enzimnya untuk subjek ini tercantum pada Tabel 3. Setahun kemudian, tim pembela meminta
pengujian genetik untuk CYP450 (Tabel 4).

4.1. Diskusi

Genotip subjek 2, CYP2D6 * 2 / * 2 dan CYP2C19 * 1 / * 1 normal, tetapi CYP2C9 *

1 / * 3 dan CYP3A4 * 3 / * 22 adalah perantara metabolizer untuk CYP2C9 dan CYP3A4
(Tabel 4). Masalah racunnya dimulai dengan resep pertamanya yaitu antidepresan
serotonergik: sertraline, temazepam, dan kemudian quetiapine (obat dipasarkan sebagai
antidepresan / antimanic / antipsikotik dan juga sebagai pil tidur sementara diakui pada FDA
antidepressant advisories) untuk depresi situasional. Dia gagal pulih, dan dokternya mengira
dia delusi, tetapi kriteria delusi, yang diyakini tidak terpenuhi. Pengulangan interaksi ketiga
obat tersebut menimbulkan efek samping seperti pemikiran abnormal, agresi, akathisia,
amnesia, kebingungan, delirium, delusi, depresi, emosi labil, euforia, halusinasi, reaksi
manik, reaksi paranoid, paroniria, psikosis, ide bunuh diri, upaya dan bunuh diri. Seiring
waktu,diketahui sertraline kemungkinan besar menghambat dan menghabiskan CYP2C9, dan
sertraline dan quetiapine menghambat dan mengurangi CYP2D6 sampai tersisa sedikit atau
tidak sama sekali kapasitas enzimnya untuk memetabolisme obat-obatannya. Sehingga
berkembanglah kelainan pada subjek menjadi Efek Samping Obat NOS (DSM IV TR dan
DSM-5 995.2) yang mengharuskan rawat inap dan perubahan obat. Venlafaxine
diperkenalkan, yaitu suatu obat yang bersifat substrat dan inhibitor dari CYP2D6.

Penghambatan lebih lanjut dari CYP2D6 oleh venlafaxine dari waktu ke waktu
menyebabkan peningkatan kadar darahnya, sehingga dia memutuskan berhenti menggunakan
venlafaxine. Penghentian tiba-tiba ternyata menyebabkan masalah, dan ini mungkin alasan
dia memulai kembali menggunakannya. CYP2D6 adalah enzim berkapasitas rendah, yang
jika dihambat berlebihan dapat mengubah metabolisme secara luas menjadi metabolisme
yang buruk. CYP3A4, di sisi lain, adalah enzim berkapasitas tinggi, rendah afinitas, terkenal
promiscuous dan unpredictable, dan itu mengambil metabolisme ketika enzim lain tidak
tersedia. Seperti dengan subjek 1, venlafaxine, dengan menghambat

Tabel 3 Obat dan jalur metabolisme yang digunakan oleh subjek 2 (data dari SuperCYP).

Obat CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4

Sertraline Substrat Inhibitor Substrat Substrat Substrat Substrat
substrat Inhibitor Inhibitor Inhibitor Inhibitor
Quetiapine Substrat Substrat Substrat
Inhibitor
Temazepam Substrat Substrat Substrat Substrat
Venlafaxine Inhibitor Substrat Substrat Substrat Substrat
Inhibitor Inhibitor
Desvenlafaxine Substrat