Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

net/publication/6385851

Farmakokinetik dan farmakodinamik Interaksi Antara Zolpidem dan Kafein

Artikel    di    Klinis Farmakologi & Therapeutics · Agustus 2007

DOI: 10.1038 / sj.clpt.6100211 · Sumber: PubMed

CITATIONS Dibaca

53 286

5 penulis . termasuk:

Universidade Presbiteriana Mackenzie

98 PUBLIKASI     994 CITATIONS    

MELIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga bekerja pada proyek-proyek terkait:

Gunakan o tanaman Brasil untuk manajemen asma Lihat proyek

Neuroplastisitas dan latihan fisik Lihat proyek Roberta Cysneiros

Semua konten berikut halaman ini diunggah oleh Roberta Cysneiros pada 16 Februari 2017.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang didownload.

ARTIKEL Kelompok penerbitan alam

Farmakokinetik dan farmakodinamik Interaksi Antara

Zolpidem dan Kafein
RM Cysneiros 1, D Farkas 1, JS Harmatz 1, LL von Moltke 1 dan DJ Greenblatt 1

Interaksi kinetik dan dinamis kafein dan zolpidem dievaluasi dalam double-blind, dosis tunggal, enam-cara studi crossover 7,5 mg zolpidem (Z) atau plasebo (P)
dikombinasikan dengan dosis rendah kafein (250mg), tinggi dosis kafein (500mg), atau plasebo. Kafein coadministration sederhana peningkatan konsentrasi
plasma maksimum ( C max) dan daerah di bawah konsentrasi plasma-time kurva zolpidem 30-40%, sedangkan zolpidem tidak secara signifikan mempengaruhi
farmakokinetik kafein atau metabolitnya. Dibandingkan dengan P þ P, Z þ P meningkat secara signifikan sedasi, digit-simbol hasil tes substitusi terganggu,
melambat menekan kecepatan dan waktu reaksi, meningkat EEG relatif amplitudo beta, dan yang terganggu tertunda recall. Kafein sebagian, tapi tidak
sepenuhnya, terbalik efek paling farmakodinamik dari zolpidem. Dengan demikian, kafein hanya tidak lengkap membalikkan zolpidem ini sedatif dan efek
kinerja merusak, dan tidak dapat dianggap sebagai penangkal agonis benzodiazepine.

Zolpidem adalah yang paling sering diresepkan hipnotis di seluruh dunia.
Memiliki eliminasi pendek setengah-hidup dan tidak mungkin menyebabkan
mengantuk atau sedasi bertahan ke siang hari. 1-6 Zolpidem juga tidak
menyebabkan Rebound atau penarikan gejala setelah penghentian
pengobatan. 7-9 Meskipun zolpidem tidak benzodiazepin dalam struktur, itu
adalah GABA sebuah SEBUAH agonis reseptor -benzodiazepine dengan relatif
selektivitas untuk tipe 1 reseptor subtipe. 10 Sifat-sifat farmakodinamik dari
zolpidem menyerupai orang-orang dari triazolam benzodiazepine agonis,
dalam hal klinis efficacy serta pro fi le efek agonis khas benzodiazepine. 6,11-14
Dengan penggunaan luas seperti zolpidem, ada kekhawatiran mengenai
kemungkinan interaksi dengan obat-obatan, makanan, dan minuman. Kafein
merupakan senyawa psikoaktif yang banyak digunakan di seluruh dunia. 15,16 Efek
stimulan dari kafein, mungkin dimediasi melalui antagonisme reseptor adenosin
pusat, 16-22 dapat menangkal kelelahan terkait dengan kurang tidur, 23-26 dan
mungkin juga sebagian membalikkan sedasi yang dihasilkan oleh ligan reseptor
benzodiazepine seperti diazepam, lorazepam, triazolam, dan fl urazepam. 27-31 Sebuah
survei terbaru memperkirakan bahwa 88% dari pengguna benzodiazepin juga
mengkonsumsi kafein, dan 26% dari mereka mengkonsumsi lebih dari 250mg
dalam 24 jam. 32
Meskipun konsumsi kopi diperkirakan telah menurun dua kali lipat dalam
5 tahun terakhir, konsumsi minuman ringan
memiliki meningkat hampir fi vefold, dan minuman berkafein lainnya, seperti
minuman energi dan air berkafein, telah ditambahkan ke pasar. Secara
keseluruhan, persentase pertumbuhan penduduk mengkonsumsi kafein, dan
konsumsi kafein cenderung meningkat dengan usia, terutama pada pria. 33 Sejak
zolpidem kemungkinan akan diresepkan untuk orang tua sebagai bantuan
tidur, populasi ini dapat terkena kemungkinan interaksi kafein-zolpidem.
Metabolisme zolpidem dimediasi sekitar 61% melalui CYP3A4, 22%
melalui CYP2C9, 14% melalui CYP1A2, dan sekitar 3% melalui CYP2D6.
Kafein, di sisi lain, dimetabolisme terutama oleh CYP1A2, dengan kontribusi
kecil tambahan dengan CYP2E1. Sebuah interaksi farmakokinetik antara
zolpidem dan kafein, jika terjadi, kemungkinan melibatkan CYP1A2. Sebuah
studi meneliti sedasi dan memori gangguan menyarankan bahwa 10mg
zolpidem yang tidak lengkap benci oleh kafein 300mg. 34 Namun,
farmakokinetik interaksi ini belum diselidiki. Selain itu, efek dari dosis yang
lebih tinggi dari kafein pada farmakokinetik dan farmakodinamik dari zolpidem
perlu diperiksa.
Dalam penelitian ini, kami menyelidiki farmakokinetik dan interaksi
farmakodinamik antara 7,5 mg dari zolpidem dan 250 atau 500 mg kafein.
Secangkir kopi diseduh diasumsikan memiliki 80-170mg kafein, 35 dengan
rata-rata sekitar 120mg per 8 oz. Dengan demikian, dosis tersebut kafein

1 Departemen Farmakologi dan Terapi Eksperimental, Tufts University School of Medicine dan Medical Center Tufts-New England, Boston, MA, USA. Korespondensi: DJ Greenblatt ( dj.greenblatt@tufts.edu

Menerima 21 Desember 2006; diterima 28 Maret 2007; dipublikasikan secara online 18 April 2007. doi: 10.1038 / sj.clpt.6100211

54 VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 | www.nature.com/cpt

 ARTIKEL

sekitar sesuai dengan dua dan empat cangkir kopi, masing-masing. Efek
farmakokinetik yang kuantitatif menilai dengan mengukur kadar plasma dari
zolpidem, kafein, dan metabolit kafein 0-24 jam setelah paparan. Interaksi
farmakodinamik ditentukan dengan kedua tes subjektif dan objektif. Tujuan
dari tes farmakodinamik adalah untuk menentukan apakah salah dosis kafein
dapat menangkal sedasi, rasa kantuk, dan penurunan kemampuan kognitif
dan fungsi memori yang dibawa oleh zolpidem.
dinilai sedasi, self-peringkat perasaan '' lalai '', dan EEG beta amplitudo,
signifikan penurunan kinerja DSST dan menekan kecepatan, dan
perlambatan waktu reaksi ( Angka 3 sampai 5; tabel 3 dan 4). Ada juga
meningkatkan diri-peringkat kelelahan dan penurunan kecepatan berpikir
yang dirasakan ( '' berpikir melambat ''), yang tidak mencapai signifikansi
menggunakan uji Dunnett menyusul enam-way ANOVA. Peningkatan
kelelahan diri dinilai adalah signifikan ( P Hai 0,001) dalam perbandingan
berpasangan dari P þ P vs P þ Z tanpa memperhatikan beberapa perbandingan.

Pemberian kafein dengan zolpidem (Z þ LC dan Z þ uji HC) menyebabkan

HASIL pembalikan parsial efek dikaitkan dengan zolpidem ditambah plasebo untuk
Farmakokinetik Zolpidem. Ketika diberikan bersama plasebo, berarti zolpidem C max langkah-langkah berikut: sedasi diri dan pengamat-dinilai; self-peringkat
itu 174 ng / ml, dengan T max 1,9 h ( Tabel 1). kelelahan, perasaan lalai, dan berpikir melambat; dan DSST skor, kecepatan
penyadapan, dan waktu reaksi. Pengaruh pembalikan kafein adalah signifikan
Berarti paruh eliminasi adalah 2.04 h total AUC adalah 675 ng / ml h, dan izin untuk diri dan pengamat-dinilai sedasi, kecepatan penyadapan, dan waktu
lisan jelas adalah 168ml / min ( Tabel 1). reaksi menggunakan uji Dunnett ini. Menggunakan perbandingan threetrial
zolpidem C max dan AUC meningkat, dan pembersihan mulut menurun, dengan hanya (Z þ P vs Z þ LC vs Z þ HC), pembalikan oleh kafein penurunan DSST
meningkatkan dosis kafein dipakai bersamaan ( Tabel 1, Gambar 1). antara Z þ P juga adalah signifikan. Namun, tidak ada bukti dari pembalikan kafein
dan Z þ kondisi HC, zolpidem AUC meningkat 41% dan izin lisan menurun diinduksi efek zolpidem pada EEG.
29%.

Kafein. Ketika diberikan dengan plasebo, kafein C max

rata-rata 5,2 dan 11,6 m g / ml, dan nilai-nilai AUC adalah 60 dan 128 m g / ml
Zolpidem + plasebo zolpidem + dosis
h berikut LC dan HC, masing-masing ( Tabel 2, Gambar 2). izin lisan jelas dan
rendah kafein kafein zolpidem + dosis
paruh eliminasi yang independen dosis. Pemberian zolpidem dengan kafein 225 tinggi

menghasilkan tidak ada perubahan yang signifikan dalam kafein paruh 200
eliminasi, AUC, atau clearance. C max juga tidak berbeda antara P þ LC dan Z þ uji
zolpidem Plasma (ng / ml)

175
coba LC. C max untuk P þ HC sedikit, meskipun secara signifikan lebih tinggi,
dibandingkan Z þ HC trial ( Meja 2, Gambar 2). 150

125

100
Tiga metabolit kafein yang terdeteksi: paraxanthine, theobromine, dan
teofilin. Pemberian zolpidem tidak secara signifikan memengaruhi 8 nilai h 50 75

AUC untuk salah satu metabolit. 25

0 1 2 3 4 5 6 7 8
farmakodinamik Jam setelah dosis

Dibandingkan dengan plasebo hanya (P þ P), administrasi zolpidem sebagai

Gambar 1 berarti ( 7 SE) plasma konsentrasi zolpidem ketika diberikan bersama plasebo, kafein
satu-satunya obat yang aktif (Z þ P) disebabkan signifikan kenaikan 4 h efek dosis rendah, dan kafein dosis tinggi. Lihat Tabel 1 untuk analisis farmakokinetik.
daerah untuk diri dan observer-

Tabel 1 Pengaruh kafein coadministration pada farmakokinetik zolpidem

berarti ( 7 SE) nilai

zolpidem Z+P Z + LC Z + HC Nilai F dari ANOVA

C max ( ng / mL) 174 ( 7 16) 200 ( 7 20) 245 ( 7 29) * 6.62 ( P Hai 0,01)

T max ( h) 1,92 ( 7 0,17) 1,79 ( 7 0,21) 2.00 ( 7 0,20) 0,55 (NS)

t1 2.04 ( 7 0,11) 2.21 ( 7 0,16) 2,31 ( 7 0,18) 0,32 (NS)

2( h)
AUC (ng / ml h) 676 ( 7 71) 865 ( 7 111) * 968 ( 7 106) * 7.40 ( P Hai 0,005)

izin lisan (ml / menit) 168 ( 7 17) 135 ( 7 14) * 118 ( 7 13) * 10,29 ( P Hai 0,001)

t1
2, paruh eliminasi; AUC, area di bawah kurva konsentrasi-waktu; ANOVA, analisis varians; C max, konsentrasi plasma maksimum; NS, tidak signifikan; T max, waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum. Z + P, zolpidem ditambah

plasebo; Z + LC, zolpidem ditambah kafein dosis rendah (250mg); Z + HC, zolpidem ditambah kafein dosis tinggi (500 mg). Asterisk (*) menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P Hai 0,05) dibandingkan dengan P sidang Z + berdasarkan uji
Dunnett ini.

FARMAKOLOGI KLINIK & Therapeutics | VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 55

ARTIKEL

Tabel 2 Pengaruh zolpidem coadministration pada farmakokinetik kafein dan metabolitnya

berarti ( 7 SE) nilai

P + LC Z + LC P + HC Z + HC

Kafein

C max ( ng / mL) 5.2 ( 7 0,5) 5,6 ( 7 0,8) 11,5 ( 7 0,8) 9,8 ( 7 0,6)

T max ( h) 1,46 ( 7 0,21) 1,96 ( 7 0,11) 2.22 ( 7 0,26) 2,25 ( 7. 27)

t1 7,7 ( 7 0,9) 7.3 ( 7 1.0) 7.0 ( 7 0,9) 8.8 ( 7 2.0)

2( h)
AUC ( m g / ml h) 59,6 ( 7 6.9) 58,7 ( 7 6,8) 127,8 ( 7 15,7) 134,3 ( 7 31,3)

Pembersihan (ml / menit) 82 ( 7 12) 81 ( 7 9) 76 ( 7 9) 82 ( 7 11)

Paraxanthine

8-h AUC ( m g / ml h) 8,46 ( 7 0.85) 9,98 ( 7 1,78) 12,89 ( 7 1,89) 12.47 ( 7 1.5)

theobromine

8-h AUC ( m g / ml h) 3.90 ( 7 0.94) 4.52 ( 7 1,28) 6.71 ( 7 2.0) 4.35 ( 7 0.87)

theophylline

8-h AUC ( m g / ml h) 0,83 ( 7 0,14) 0,79 ( 7 0,12) 1,21 ( 7 0,22) 1,07 ( 7 0,17)

t1
2, paruh eliminasi; AUC, area di bawah kurva konsentrasi-waktu; C max, konsentrasi plasma maksimum; T max, waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum. nilai-nilai C max, AUC, dan izin dikoreksi untuk konsentrasi kafein plasma dasar
nol. Singkatan: P, plasebo; Z, zolpidem; LC, kafein dosis rendah (250mg); HC, kafein dosis tinggi (500 mg). Tidak ada yang signifikan secara statistik ( P Hai 0,05) perbedaan antara P + LC vs Z + LC, dan antara P + HC terhadap Z + HC,
berdasarkan Mahasiswa dipasangkan t uji. Pengecualian: C max untuk P + HC terhadap Z + HC: t = 3.01, P Hai 0.02.

kafein dosis tinggi + plasebo kafein

dosis tinggi + zolpidem

12 kafein dosis rendah + plasebo kafein 12
dosis rendah + zolpidem

10 10
kafein Plasma (g / ml)

8 8

46 46

2 2

0 2 4 6 8 24 0 2 4 6 8 24
Jam setelah dosis Jam setelah dosis

Gambar 2 berarti ( 7 SE) konsentrasi kafein plasma ketika coadministed dengan plasebo atau dengan zolpidem. Lihat Meja 2 untuk analisis farmakokinetik.

Placebo + plasebo plasebo + dosis

rendah kafein plasebo + dosis tinggi
kafein Zolpidem + plasebo Zolpidem +

25 kafein dosis rendah kafein Zolpidem +

dosis tinggi
(perubahan dari baseline)

(perubahan dari baseline)

20
Observer-dinilai sedasi
Self-dinilai sedasi

14

15 12

10
10

68

5
24

-50 -20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Jam setelah dosis Jam setelah dosis

Gambar 3 Berarti perubahan atas dasar pra-dosis sedasi diri dinilai (kiri) dan pengamat-dinilai sedasi (kanan). Lihat tabel 3 untuk analisis statistik.

Dibandingkan dengan P þ P uji coba, dua percobaan yang melibatkan kafein saja (P þ LC, tegang, dan berpikir lebih cepat. Perbedaan-perbedaan ini tidak mencapai signifikansi
P þ HC) yang dihasilkan kinerja yang ditingkatkan DSST, kecepatan penyadapan lebih menggunakan uji Dunnett ini.

cepat, waktu reaksi yang lebih cepat, dan meningkatkan self-peringkat merasa cemas, Tes Kata-daftar perolehan informasi dan ingat ( Tabel 5) menunjukkan
energik, bersemangat, perubahan fi kan kecil tapi signifikan di segera

56 VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 | www.nature.com/cpt

 ARTIKEL

9
6

skor DSST (perubahan

3

Persen beta amplitudo EEG

(Perubahan dari baseline)
0

-3
10 -6
Placebo + plasebo plasebo + dosis

dari baseline)
-9 rendah kafein plasebo + dosis tinggi
68
- 12 kafein Zolpidem + plasebo Zolpidem +
kafein dosis rendah kafein Zolpidem +
- 15
24 dosis tinggi
- 18
-20 - 21
76543210 8 76543210 8

Jam setelah dosis Jam setelah dosis

Gambar 4 Berarti perubahan atas dasar pra-dosis di EEG beta amplitudo (kiri) dan skor DSST (kanan). Lihat tabel 3 untuk analisis statistik.

kecepatan penyadapan

30
100
20 F = 5,98,
75
P < 0,001
Tapping kecepatan (tanggapan dalam 60 s)

10 50
(Perubahan dari baseline)

25

4-h AUC untuk perubahan

0
P + P P + LC P + HC Z + P Z + LC Z + HC
0

lebih awal
- 10
Placebo + plasebo plasebo + dosis - 25
- 20 rendah kafein plasebo + dosis tinggi
- 50
kafein Zolpidem + plasebo Zolpidem +
- 30 kafein dosis rendah kafein Zolpidem + - 75
dosis tinggi
- 100 *
- 40
- 125
0 1 2 4 5 76 8

Jam setelah dosis 3

Gambar 5 Kiri: perubahan berarti lebih awal di tes kecepatan penyadapan. Kanan: mean ( 7 SE) daerah di bawah 4-h plot efek perubahan skor terhadap waktu untuk tes kecepatan penyadapan dalam enam kondisi perawatan.
Asterisk (*) menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P Hai 0,05) dibandingkan dengan double-placebo (P þ P) percobaan menggunakan uji Dunnett ini.

Tabel 3 Area di bawah kurva dari farmakodinamik efek perubahan skor terhadap waktu (0-4h setelah dosis)

berarti ( 7 SD) nilai

Nilai F dari ranktransformed
P+P P + LC P + HC Z+P Z + LC Z + HC ANOVA

Self-dinilai sedasi 3,84 ( 7 20,56) 7.19 ( 7 34,09) 3,58 ( 7 22,54) 47,40 ( 7 43,37) * 21,09 ( 7 26,95) 19,36 ( 7 38,94) 5.21 ( P Hai 0,001)

sedasi 3,97 ( 7 7.59) 0,23 ( 7 16,30) 0,45 ( 7 6.68) 29.70 ( 7 40,32) * 19,05 ( 7 23,17) * 11.09 ( 7 15,37) 6.84 ( P Hai 0,001)
Observer-dinilai

EEG beta 1,98 ( 7 6.68) 5.21 ( 7 7.51) 7.00 ( 7 9.89) 19,09 ( 7 18,28) * 22,35 ( 7 9.73) * 19,27 ( 7 9,66) * 14.16 ( P Hai 0,001)
amplitudo (frontal)

DSST 0,05 ( 7 18,58) 14,08 ( 7 32,53) 7,82 ( 7 14,43) 42,43 ( 7 31,31) * 30.74 ( 7 16.19) * 23.00 ( 7 22,51) * 20,57 ( P Hai 0,001)

kecepatan penyadapan 3 ( 7 78) 27 ( 7 38) 65 ( 7 64) 84 ( 7 76) * 31 ( 7 96) 31 ( 7 75) 7,25 ( P Hai 0,001)

item Peringkat skala

Tenang / cemas 3,66 ( 7 12,57) 1,38 ( 7 46,38) 16,57 ( 7 32.59) 3,39 ( 7 19.19) 4.92 ( 7 25.88) 24,65 ( 7 47,75) 1,75 (NS)

Energik / lelah 1,59 ( 7 43,31) 36,68 ( 7 57,10) 20,55 ( 7 50,41) 44,88 ( 7 55,08) 14,38 ( 7 43,47) 4.31 ( 7 48,42) 3,39 ( P Hai 0,01)

Berpikir lebih lambat / 3,45 ( 7 27,46) 17,45 ( 7 25,41) 41,56 ( 7 73,80) 20,42 ( 7 34.74) 5.70 ( 7 37,03) 7.64 ( 7 32,51) 2,71 ( P Hai 0,03)
lebih cepat

Normal / lalai 0,67 ( 7 17.09) 12.67 ( 7 34,99) 6.41 ( 7 12,41) 37,58 ( 7 39,47) * 31,88 ( 7 33,88) * 34,93 ( 7 54,57) 4.30 ( P Hai 0,005)

Nyaman / saraf 0.84 ( 7 15,61) 8.45 ( 7 23,42) 10,66 ( 7 43,21) 15,19 ( 7 21,70) 3,56 ( 7 29,34) 27,68 ( 7 54,73) 1,76 (NS)

Santai / bersemangat 3,73 ( 7 8.52) 13,39 ( 7 23,97) 30,29 ( 7 43,69) 9.20 ( 7 33,44) 15,07 ( 7 23,56) 24,40 ( 7 55,07) 0,98 (NS)

Damai / tegang 1,07 ( 7 10,78) 5.72 ( 7 30,91) 14,70 ( 7 30,37) 6.42 ( 7 38,92) 1,63 ( 7 17,38) 8.69 ( 7 12.99) 0.59 (NS)

Normal / mudah marah 7,5 ( 7 11,29) 1,45 ( 7 8.49) 1,85 ( 7 33,77) 24,06 ( 7 18,93) 15,23 ( 7 15,93) 22,13 ( 7 32.00) 4,93 ( P Hai 0,001)

skala otonom 1.14 ( 7 8.42) 5.31 ( 7 6,25) 5,25 ( 7 9.18) 6.18 ( 7 15,75) 4,03 ( 7 5.05) 10.58 ( 7 23,39) 1,84 (NS)

ANOVA, analisis varians; DSST, tes substitusi digit-simbol; NS, tidak signifikan. Untuk sedasi, DSST, kecepatan menekan dan EEG, angka yang lebih tinggi menunjukkan peningkatan parameter masing-masing. Untuk item skala rating,
langkah-langkah ekstrim (dipisahkan oleh garis miring) muncul di kiri dan kanan sisi skala masing-masing. angka negatif menunjukkan peringkat ke arah ke kiri, sedangkan angka positif menunjukkan peringkat ke arah kanan. * Menunjukkan
perbedaan yang signifikan ( P Hai 0,05) dibandingkan dengan P percobaan P + berdasarkan uji Dunnett ini.

FARMAKOLOGI KLINIK & Therapeutics | VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 57

ARTIKEL

Tabel 4 Hasil uji waktu reaksi dalam enam kondisi perlakuan

berarti ( 7 SD) nilai (ms)

P+P P + LC P + HC Z+P Z + LC Z + HC Nilai F dari ANOVA

nilai dasar pra-dosis 42 ( 7 9) 41 ( 7 8) 41 ( 7 8) 42 ( 7 8,5) 40 ( 7 9) 40 ( 7 6) 0,83 (NS)

Perubahan lebih awal pra-dosis di kali pasca-dosis

0,5 jam 1,8 ( 7 3.3) 1.0 ( 7 2.2) 1.2 ( 7 4.7) 2.4 ( 7 4.9) * 0,9 ( 7 2.2) 0,7 ( 7 4.7) 2,15 ( P = 0,074)

1,5 jam 1.0 ( 7 4.2) 1.3 ( 7 2.3) 0,5 ( 7 4.4) 3,4 ( 7 4.0) * 0,9 ( 7 4.6) 0,2 ( 7 35) 2,27 ( P = 0,061)

ANOVA, analisis varians; NS, tidak signifikan. * Menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P Hai 0,05) dibandingkan dengan P percobaan P + berdasarkan uji Dunnett ini.

Tabel 5 Jumlah kata teringat (dari 16) dalam uji kata-daftar perolehan informasi dan recall

berarti ( 7 SD) nilai

Jumlah kata kenang P+P P + LC P + HC Z+P Z + LC Z + HC Nilai F dari ANOVA

recall langsung (1,5 h) 14.00 ( 7 2,70) 14,47 ( 7 1,44) 13,92 ( 7 3,06) 11.33 ( 7 4.14) * 12,58 ( 7 3,82) 13,25 ( 7 2,60) 3,63 ( P Hai 0,01)

Tertunda recall (24 h) 12.92 ( 7 3.29) 11,5 ( 7 4,06) 11,58 ( 7 4,50) 5.5 ( 7 5,78) * 4,67 ( 7 4.40) * 6.08 ( 7 4,44) * 14,92 ( P Hai 0,001)

* Menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P Hai 0,05) dibandingkan dengan P percobaan P + berdasarkan uji Dunnett ini.

mengingat kata-kata belajar di 1,5 jam setelah dosis. Penurunan kata-kata yang
diperoleh di Z þ P persidangan signifikan dibandingkan dengan P þ P. Efek ini
sebagian terbalik dalam persidangan kafein coadministration (Z þ LC, Z þ HC).
Pada 24 jam setelah dosis, tertunda ingat (bebas recall) dari daftar kata yang
ditunjukkan penurunan besar di recall tertunda dari kata-kata dalam semua
cobaan yang zolpidem diberikan. Tidak ada bukti dari pembalikan oleh kafein.
Dibandingkan dengan percobaan double-placebo (P þ P), zolpidem
saja (Z þ P) secara signifikan meningkat diri dan pengamat-dinilai sedasi dan
perasaan kelalaiannya, peningkatan EEG aktivitas beta, kinerja DSST
gangguan, dan melambat menekan kecepatan dan waktu reaksi. Efek ini
paling menonjol selama pertama 4 jam setelah pemberian obat. Zolpidem
juga sangat terganggu penyimpanan dan selanjutnya tertunda ingat (pada 24
h) informasi dari daftar kata yang diakuisisi pada

DISKUSI
Zolpidem adalah substrat untuk beberapa sitokrom hati P450s, 36 termasuk
CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, dan CYP2D6, dalam rangka penurunan
pentingnya, sedangkan kafein dimetabolisme terutama oleh CYP1A2, dengan
kontribusi kecil CYP2E1. 37-41 Data farmakokinetik menunjukkan peningkatan fi
kan sederhana namun secara statistik signifikan dalam zolpidem AUC dan
pengurangan izin dengan meningkatkan dosis kafein. Interaksi mungkin
disebabkan penghambatan kompetitif dari CYP1A2 oleh kafein, tetapi
menyumbang CYP1A2 untuk sebagian kecil yang relatif kecil dari zolpidem
clearance. Selain itu, penurunan clearance zolpidem oleh kafein in vivo mirip
dengan yang dihasilkan oleh itrakonazol CYP3A inhibitor. 42,43 Oleh karena itu,
interaksi farmakokinetik kafein-zolpidem mungkin melibatkan mekanisme lain
selain CYP1A2.
1,5 jam setelah dosis. Semua efek ini konsisten dengan mendirikan efek
agonis benzodiazepine dari zolpidem dilaporkan sebelumnya. 1-5,12-14,43,46
Dibandingkan dengan percobaan double-placebo (P þ P), kafein
dikombinasikan dengan plasebo (P þ LC, P þ HC) yang dihasilkan Peringkat
perubahan skala konsisten dengan efek energi atau mengubah. Ada juga
perbaikan kinerja DSST dan kecepatan penyadapan. Namun, perubahan ini
tidak mencapai statistik signifikansi. Kombinasi kafein dan zolpidem memiliki
efek umum membalikkan sebagian obat penenang dan efek zolpidem kinerja
merusak. Efek pembalikan kafein mencapai signifikansi untuk diri dan
pengamat-dinilai sedasi, self-peringkat perasaan '', kecepatan penyadapan,
dan waktu reaksi 'lalai'. Hal ini menarik bahwa kafein tidak membalikkan efek
zolpidem pada EEG, maupun gangguan recall tertunda terkait dengan
zolpidem.

kadar plasma kafein sedikit menurun setelah pemberian bersamaan

zolpidem, tapi perubahan ini secara statistik tidak signifikan. kadar plasma
kafein metabolit paraxanthine, theobromine, dan theophylline yang tidak
terpengaruh oleh administrasi zolpidem. Perlu dicatat bahwa tingkat pra-dosis
kafein dan metabolit yang nol ( Gambar 2) meskipun subyek diperintahkan
untuk menjauhkan diri dari minuman yang mengandung kafein semalam. Ini
telah diamati dalam studi sebelumnya, 44,45 dan bisa mewakili ketidakpatuhan
dengan instruksi pantang, dan / atau ketekunan tingkat dari kafein konsumsi
selama hari sebelumnya atau sebelumnya.
Dosis kafein dalam penelitian ini dipilih berdasarkan pola konsumsi di AS.
Cangkir 8 ons kopi diseduh diperkirakan mengandung 80-170mg kafein,
dengan rata-rata berada di sekitar 120mg. 35 Dengan demikian, dosis 500mg
kafein kurang lebih setara dengan empat cangkir kopi. Namun, kafein juga
ditemukan di over-the-counter obat (sampai 200mg kafein / dosis), minuman
ringan (sekitar 50mg per 12 oz), teh (15-50mg per 8 ons), air berkafein, dan
kopi-fl avored es krim. 35 Dengan demikian, asupan kafein dari peminum kopi
sedang (dua cangkir sehari) dapat

58 VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 | www.nature.com/cpt


dekat dengan 500mg kafein sehari jika mereka juga mengkonsumsi produk berkafein
lainnya.
Ada beberapa lainnya laporan interaksi
antara kafein dan benzodiazepine agonis. Dosis 12mg midazolam itu tidak
lengkap dinetralkan oleh dosis 250mg kafein. Midazolam saja mengurangi
nilai pada tes kognitif dan psikomotor, dan ada sedikit peningkatan dalam
kemampuan belajar ketika diberikan bersama 250mg kafein tetapi tidak
dengan 125mg kafein. 47 Dalam studi lain, kafein (125-500mg) terbalik
beberapa gangguan dalam tes kognitif dan psikomotorik yang disebabkan
oleh lorazepam. Selain itu, kafein juga mengurangi efek anxiolytic dari
lorazepam. 28 Dosis 300 mg kafein juga cukup benci efek farmakodinamik
(sedasi dan digit-simbol substitusi) dari 0,25 dari triazolam dan 7,5 mg dari
zopiclone, agonis benzodiazepine lain. 29
The mengantuk dan pembelajaran gangguan yang dihasilkan oleh diazepam
juga yang sebagian dinetralkan dengan kafein 48
dan teofilin 49 dengan cara yang tergantung dosis. Sementara zolpidem tidak
benzodiazepin dalam struktur, itu adalah agonis reseptor benzodiazepine,
dan kemungkinan bahwa kafein dapat membalikkan beberapa efek
farmakodinamik zolpidem melalui mekanisme yang sama dengan yang
antagonis benzodiazepin.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini menemukan bahwa kafein sebagian
dapat membalikkan beberapa efek farmakodinamik yang khas terkait dengan
zolpidem. Mekanisme untuk interaksi tidak mungkin farmakokinetik karena
coadminstration kafein dengan zolpidem jika ada peningkatan paparan
sistemik untuk zolpidem. Sebaliknya, interaksi mungkin merupakan kombinasi
aktivasi GABA yang SEBUAH sistem reseptor -benzodiazepine oleh zolpidem dan
penghambatan reseptor adenosin oleh kafein. Pesan kesehatan masyarakat
yang penting adalah bahwa kafein pembalikan efek zolpidem hanya
parsial-meskipun dosis kafein (500mg) mendekati empat cangkir kopi, obat
penenang dan efek dari zolpidem performanceimpairing, meskipun
berkurang, masih bertahan. Selanjutnya, efek dari zolpidem di recall tertunda
informasi ( '' amnesia antergrade '') tidak terpengaruh oleh kafein.
Penelitian ini melibatkan administrasi bersamaan kafein dan zolpidem,
dan belum tentu berlaku untuk situasi di mana zolpidem dosis mendahului
administrasi kafein dengan interval signifikan fi, 50 sehingga konsentrasi
plasma zolpidem telah jatuh ke tingkat rendah atau tidak terdeteksi. Sebuah
contoh akan penggunaan kafein di pagi hari untuk meningkatkan
kewaspadaan berikut tidur dosis zolpidem. Meskipun demikian, pasien dan
konsumen tidak dapat mengasumsikan bahwa kafein merupakan sepenuhnya
efektif '' penangkal '' untuk zolpidem dan agonis benzodiazepine lainnya.
METODE Desain. protokol diperiksa dan disetujui oleh Komite Ulasan Investigasi
Manusia melayani Tufts University School of Medicine dan Medical Center Tufts-New
England. Dua belas laki-laki yang sehat dan relawan perempuan, berusia 18-35 tahun,
dimulai partisipasi setelah memberikan persetujuan tertulis. Semua aktif, rawat jalan,
FARMAKOLOGI KLINIK & Therapeutics | VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007
ARTIKEL
asap rokok orang dewasa, dengan tidak ada bukti penyakit medis dan tidak mengambil
obat lain. subyek perempuan tidak menggunakan kontrasepsi oral dan tidak memiliki
implan kontrasepsi.
Subyek berpartisipasi dalam, enam-cara studi silang double-blind, acak, dengan
setidaknya 1 minggu elapsing antara uji coba. Obat adalah: zolpidem tartrat (Ambien),
7,5 mg (Z); kafein dosis rendah (LC; 250mg); kafein dosis tinggi (HC; 500mg); dan
plasebo (P). Enam uji coba adalah sebagai berikut: a, plasebo hanya (P þ P); BZ þ P; c, Z þ
LC; d, Z þ HC; e, P þ LC; dan f, P þ HC. Zolpidem dosis (7,5 mg) terpilih sebagai titik
tengah yang biasa klinis kisaran dosis (5-10mg). dosis kafein didasarkan pada
konsumsi khas di AS, di mana cangkir 8 ons kopi diasumsikan memiliki sekitar 120 mg
kafein, 35 dan konsumsi kafein moderat dianggap dua cangkir sehari. Obat terdiri dari
bentuk sediaan yang tersedia secara komersial dikemas dalam kapsul biru buram
diverifikasi untuk memiliki disintegrasi langsung pada 37 1 C di 0,1 N asam hidroklorik.
Plasebo adalah kapsul yang sama hanya mengandung sukrosa.
Prosedur. Pada 0700 pada hari studi, subyek mengaku Unit Psychopharmacology
Clinical Research di Tufts University School of Medicine. Mereka tertelan sarapan
ringan tanpa minuman caffeinecontaining atau makanan, dan tidak ada jus jeruk. Dosis
tunggal 250 atau 500mg kafein, atau plasebo, yang diberikan bersama dosis 7,5 mg
tunggal zolpidem atau plasebo. Obat diberikan pada 0900 dengan air keran 200ml.
Relawan kembali diet normal pada siang hari (tanpa kafein).
sampel darah vena ditarik ke dalam tabung heparinized sebelum dosis dan pada
waktu pasca-dosis 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8,
12, dan 24 jam. Sampel disentrifugasi, dan plasma dipisahkan dan dibekukan sampai
saat pengujian tersebut.
Delapan elektroda EEG montase adalah fi af xed sebagai berikut: kiri dan frontal
kanan (F3, F4), kiri dan kanan pusat (C3, C4), serta garis tengah frontal (Fz), tengah
(Cz), parietal (Pz), dan oksipital (Oz), dengan elektroda hidung sebagai referensi. EEG
direkam di 4 s zaman, untuk selama diperlukan untuk memastikan setidaknya 2min
informasi artifactfree, sebelum pengobatan dan waktu yang sesuai dengan sampel
darah. Data didigitalkan atas spektrum daya 4-30 siklus per detik (Hz), dan dianalisis
dengan Fast Fourier Transform untuk menentukan amplitudo dalam total spektrum
(4-30Hz) dan dalam rentang frekuensi beta (13-30Hz). 11,51,52
Subyek self-peringkat efek sedatif dan keadaan mood diperoleh pada serangkaian
100-mm skala analog visual. 11,51-53 Peringkat sedasi juga dilakukan oleh pengamat
terlatih, yang menggunakan instrumen Peringkat yang sama tanpa pengetahuan
tentang kondisi perawatan. Diri dan pengamat-peringkat diperoleh dua kali sebelum
dosis, dan pada waktu pasca-dosis 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, dan 24 jam. Item
skala rating juga termasuk daftar disebut sebagai skala otonom, termasuk
barang-barang seperti jantung berdebar, sakit kepala, gelisah, dan sweatiness. Semua
item dalam skala otonom yang rata-rata untuk memberikan satu nilai per titik waktu.
Sejumlah tes kinerja psikomotor dan waktu reaksi dilakukan. Tes substitusi
digit-simbol (DSST) diberikan dua kali sebelum dosis dan pada waktu yang sesuai
dengan pengambilan sampel darah. Subyek membuat sebanyak simbol-untuk-digit
substitusi mungkin dalam waktu 2 menit. 11,51-53 tes A 60 s kecepatan penyadapan itu
dilakukan dua kali sebelum dosis dan pada waktu yang sesuai dengan pengambilan
sampel darah. 53,54 Sebuah single-pilihan uji waktu reaksi 55,56 diberikan dua kali sebelum
pemberian obat dan pada 0,5 dan 1,5 jam setelah dosis. Tes ini melibatkan
rangsangan visual yang hijau perubahan cahaya untuk merah. subjek diminta untuk
memindahkan / nya kakinya secepat mungkin dari pedal akselerator untuk '' rem ''
pedal, con fi gurasi yang mirip dengan yang ditemukan dalam sebuah mobil. Waktu
antara penyajian stimulus visual dan depresi dari pedal rem secara otomatis ditentukan
dan digunakan sebagai ukuran waktu reaksi. Pada setiap percobaan, subjek
melakukan tes 12 kali. Nilai tertinggi dan terendah dibuang, dan skor diambil sebagai
mean dari sisa 10.
59
ARTIKEL
Akuisisi dan mengingat informasi dievaluasi dengan menggunakan kata-daftar
prosedur bebas recall yang diberikan pada 1,5 dan 24 jam setelah pengobatan. 57 Enam
belas kata, diambil dari empat kategori yang berbeda, yang dibaca secara acak di
belanja-daftar fashion. Ingat diuji segera setelah presentasi dari daftar sebagai subyek
menulis daftar item dalam urutan apapun. Daftar itu kemudian disajikan dalam urutan
acak yang berbeda, dengan mata pelajaran lagi segera menuliskan item. Ini diulang total
enam kali. Pada 24 jam setelah pemberian dosis, subjek diminta untuk mengingat
kata-kata sebanyak mungkin dari daftar (gratis recall); setelah itu, daftar yang sama
dibacakan dalam enam urutan acak yang berbeda yang sama.
Analisis data. konsentrasi plasma zolpidem ditentukan dengan kromatografi cair kinerja
tinggi dengan deteksi fl uorescence. 58 Setelah standar internal (propil-zolpidem)
ditambahkan ke sampel plasma yang tidak diketahui (0.5ml) dan kalibrasi standar kurva
plasma mengandung sejumlah diketahui zolpidem, sampel diekstraksi dengan
pusaran-pencampuran dengan toluena / isoamil alkohol (98: 2). Sampel disentrifugasi,
dan lapisan organik diuapkan. Residu dilarutkan dengan fase gerak dan ditransfer ke
kinerja tinggi sampel kromatografi cair botol. Kolom analitis adalah 30 cm 3.9mm fase
terbalik C-18 m Kolom Bondapack (Waters) dielusi dengan campuran asetonitril / 50m M KH
2 PO 4 ( 50:50, v / v) pada aliran dari 1.5ml / min. Kolom ef fasih berbahasa dipantau oleh
deteksi fl uorescence (eksitasi 254 nm, emisi 390 nm). Batas sensitivitas adalah 1 ng /
ml. Within- dan antara hari koefisien koefisien variasi (CV) adalah 13% atau kurang
pada 1 ng / ml, dan 8% atau kurang pada konsentrasi 2,5 ng / ml dan lebih tinggi.
Untuk analisis kafein dan metabolit utamanya, standar internal b- teofilin hidroksi
telah ditambahkan ke sampel plasma yang tidak diketahui (0.5ml) dan standar kalibrasi
yang mengandung jumlah dikenal kafein,
teofilin, theobromine, dan para-
xanthine. 59,60,44 Sampel acidi fi ed dengan 0.2ml dari 0,1 M HCl dan diekstraksi dengan
campuran etil asetat / isoamil alkohol (98: 2). Sampel disentrifugasi, dan fase organik
diuapkan di bawah vakum. Residu dilarutkan dengan fase gerak dan ditransfer
ke-kromatografi cair kinerja tinggi botol. Kolom analitis adalah 15 cm 0,46 cm fase
terbalik C-18
m Kolom Bondapack (Waters) dielusi dengan campuran 1.75m M
ortofosfat asam-asetonitril-tetrahidrofuran (97:02:01, v / v) di
1.5ml / min. Kolom ef fasih berbahasa dipantau oleh deteksi UV pada 273 nm. Batas
sensitivitas untuk kafein dan metabolit adalah 0,1 m g / ml dan within- dan CV
antara-hari tidak melebihi 9%.
metode model independen digunakan untuk menentukan parameter kinetik untuk
zolpidem dan kafein dan metabolitnya. Kemiringan (beta) dari fase log-linear terminal
masing-masing kurva konsentrasi plasma ditentukan dengan analisis regresi linier dan
digunakan untuk menghitung jelas paruh eliminasi. Daerah di bawah konsentrasi
plasma-waktu kurva (AUC) dari waktu 0 sampai konsentrasi terdeteksi terakhir
ditentukan dengan metode trapesium linear. Untuk ini ditambahkan daerah residual
(konsentrasi fi nal dibagi dengan beta), menghasilkan total AUC. 8-h AUC juga dihitung
untuk metabolit kafein. Karena konsumsi kafein sebelumnya, kadar plasma pra-dosis
kafein dan metabolitnya yang nol di 11 mata pelajaran, dan konsentrasi maksimum
plasma ( C max) dan nilai-nilai AUC yang disesuaikan. Clearance lisan jelas dihitung
sebagai dosis yang diberikan dibagi dengan total AUC dikoreksi. Untuk analisis
statistik, nilai F dihitung dengan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk
tindakan berulang.
Untuk diri dan pengamat-peringkat, dua nilai dasar pra-dosis yang rata-rata, dan
semua skor pasca-dosis dinyatakan sebagai kenaikan atau penurunan relatif terhadap
baseline pra-dosis rata-rata. Skor untuk DSST, kecepatan penyadapan, dan tes waktu
reaksi yang sama dianalisis. Untuk setiap sesi rekaman EEG, amplitudo relatif beta
(beta dibagi dengan total, yang dinyatakan sebagai persentase) di
60
rekaman pra-dosis yang digunakan sebagai dasar. Semua nilai-nilai pasca-dosis
dinyatakan sebagai kenaikan atau penurunan relatif terhadap rata nilai dasar predose.
Untuk item skala rating, DSST, tes kecepatan penyadapan, dan EEG, area di
bawah perubahan efek terhadap kurva waktu untuk 0-4 jam setelah dosis dihitung
dengan metode trapesium. Bidang efek, berikut transformasi pangkat, dievaluasi oleh
enam-way ANOVA untuk tindakan berulang. The signifikansi dari nilai-nilai sidang
individu versus kondisi ganda plasebo (Trial a) dievaluasi dengan uji Dunnett ini.
daerah efek farmakodinamik untuk 0-8 jam setelah dosis yang sama dihitung dan
dianalisis. Namun, karena efek farmakodinamik membedakan obat aktif dari plasebo
sebagian besar lengkap dengan 4 jam setelah dosis, analisis dari 8 h Data daerah efek
tidak memberikan informasi tambahan.
Untuk data uji reaksi-waktu, mengubah skor pada 0,5 dan 1,5 jam setelah dosis
dianalisis dengan ANOVA untuk tindakan berulang. Untuk tes memori kata-daftar,
jumlah mutlak kata teringat pada 1,5 jam setelah dosis (recall segera) dan pada 24 jam
setelah dosis (tertunda recall) dievaluasi dengan ANOVA untuk tindakan berulang.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penelitian ini didukung oleh dana AG-017.880, AT-003.540, DA-005.258, AI-058.784, AT-001.381,
DA-013.834, DK-058.496, MH-058.435, dan RR-000.054 dari Departemen Kesehatan dan
Layanan Kemanusiaan . Dr Cysneiros didukung oleh hibah 200.473 / 01-8 dari Conselho Nacional
de Desenvolvimento Cientı
'fico e Tecnolo'gico (CNPq), Brasil.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
& 2007 American Society for Clinical Pharmacology dan Terapi
1. Holm, KJ & Goa, KL Zolpidem: update keberhasilan farmakologi yang terapeutik dan
tolerabilitas dalam pengobatan insomnia.
Narkoba 59, 865-889 (2000).
2. Darcourt, G., Pringuey, D., Sallie` ulang, D. & Lavoisy, J. keamanan dan tolerabilitas dari
zolpidem: update. J. Psychopharmacol. 13, 81-93 (1999).
3. Hoehns, JD & Perry, PJ Zolpidem: a nonbenzodiazepine hipnosis untuk pengobatan
insomnia. Clin. Farmasi 12, 814-828 (1993).
4. Harrison, TS & Keating, GM Zolpidem: review dari penggunaannya dalam pengelolaan
insomnia. CNS Obat 19, 65-89 (2005).
5. Unde'n, M. & Roth-Schechter, B. efek Hari berikutnya setelah perawatan malam hari
dengan zolpidem: tinjauan. Eur. Psikiatri 11 ( Suppl 1): 21s-230s (1996).
6. Nowell, PD, Mazumdar, S., Buysse, DJ, Dew, MA, Reynolds, CF & Kupfer, DJ
Benzodiazepin dan zolpidem untuk insomnia kronis: meta-analisis efikasi pengobatan. Selai.
Med. Assoc. 278,
2170-2176 (1997).
7. Lahmeyer, H., Wilcox, CS, Kann, J. & Leppik, I. khasiat subyektif dari zolpidem pada pasien
rawat jalan dengan insomnia kronis: perbandingan double-blind dengan plasebo. Clin. Obat
Invest. 13, 134-144 (1997).
8. Ware, JC, Walsh, JK, Scharf, MB, Roehrs, T., Roth, T. & Vogel, GW susah tidur Rebound
Minimal setelah pengobatan dengan zolpidem 10 mg.
Clin. Neuropharmacol. 20, 116-125 (1997).
9. Monti, JM, Attali, P., Monti, D., Zipfel, A., de la Giclais, B. & Morselli, PL Zolpidem dan
rebound insomnia yang - studi polysomnographic double-blind, terkontrol pada pasien
insomnia kronis.
Pharmacopsychiatry 27, 166-175 (1994).
10. Sanger, DJ et al. Perkembangan terbaru dalam farmakologi perilaku (omega) reseptor
benzodiazepine: bukti signifikansi fungsional subtipe reseptor. Neurosci. Biobehav.
Putaran. 18, 355-372 (1994).
11. Greenblatt, DJ et al. kinetika komparatif dan respon terhadap triazolam agonis
benzodiazepine dan zolpidem: evaluasi perbedaan jenis kelamin tergantung. J.
Pharmacol. Exp. Ther 293, 435-443 (2000).
12. Berlin, I., Warot, D., Hergueta, T., Molinier, P., Bagot, C. & Puech, AJ Perbandingan efek
zolpidem dan triazolam pada memori
VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 | www.nature.com/cpt
 ARTIKEL

fungsi, pertunjukan psikomotor, dan bergoyang postural pada subyek sehat. J. Clin. 37. Ha, HR, Chen, J., Kra¨henbu¨hl, S. & Follath, F. Biotransformasi kafein dengan
Psychopharmacol. 13, 100-106 (1993). cDNA-menyatakan sitokrom manusia P-450. Eur. J. Clin. Pharmacol. 49, 309-315 (1996).
13. Rush, CR & Griffiths, RR Zolpidem, triazolam, dan temazepam: perilaku dan efek pada
sukarelawan yang normal subjek-dinilai. J. Clin. Psychopharmacol. 16, 146-157 (1996). 38. Tassaneeyakul, W. et al. Kafein sebagai probe untuk sitokrom manusia P450: validasi
menggunakan cDNA-ekspresi, immunoinhibition dan mikrosomal kinetik dan teknik
inhibitor. pharmacogenetics 2,
14. Rush, CR farmakologi Perilaku zolpidem relatif terhadap benzodiazepin: review. Pharmacol.
Biochem. Behav. 61, 253-269 (1998). 173-183 (1992).
39. Tassaneeyakul, W. et al. metabolisme kafein oleh manusia hati sitokrom P450: kontribusi
dari 1A2, 2E1 dan 3A isoform.
15. Barone, JJ & Roberts, konsumsi HR Kafein. Makanan Chem. Toxicol.
34, 119-129 (1996). Biochem. Pharmacol. 47, 1767-1776 (1994).
16. Dorea, JG & da Costa, TH Apakah kopi makanan fungsional? Br. J. Nutr. 93, 40. Penambang, JO & Birkett, DJ Penggunaan kafein sebagai probe metabolisme untuk enzim obat
773-782 (2005). metabolisme manusia. Jenderal Pharmacol. 27, 245-249 (1996).
17. Fisone, G., Borgkvist, A. & Usiello, A. Kafein sebagai stimulan psikomotor:
mekanisme kerja. Sel Mol. Hidup Sci. 61, 857-872 (2004). 41. Sesardic, D. et al. Furafylline adalah inhibitor poten dan selektif sitokrom P450IA2 pada
manusia. Br. J. Clin. Pharmacol. 29, 651-663 (1990).

18. Nehlig, A. & Daval, JL Kafein dan sistem saraf pusat: mekanisme aksi, biokimia,
metabolisme dan efek psikostimulan. Otak Res. Putaran. 17, 139-170 (1992).
19. Kaplan, GB, Cotreau, MM & Greenblatt, DJ Efek administrasi benzodiazepine pada
adenosin reseptor A1 mengikat
in-vivo dan ex-vivo. J. Pharm. Pharmacol. 44, 700-703 (1992).
20. Kaplan, GB, Greenblatt, DJ, Kent, MA, Cotreau, MM, Arcelin, G. & Shader, RI stimulasi
perilaku Kafein yang diinduksi adalah dosedependent dan terkait dengan A1 hunian
reseptor adenosin.
Neuropsychopharmacology 6, 145-153 (1992).
21. Kaplan, GB, Greenblatt, DJ, Kent, MA & Cotreau-Bibbo, MM pengobatan Kafein dan
penarikan pada tikus: hubungan antara dosis, konsentrasi, aktivitas lokomotor dan A1
adenosine reseptor mengikat. J. dari Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1563-1572 (1993).
42. Luurila, H., Kivisto¨, KT & Neuvonen, PJ Pengaruh itrakonazol pada farmakokinetik dan
farmakodinamik dari zolpidem. Eur. J. Clin. Pharmacol. 54, 336-340 (1998).
43. Greenblatt, DJ et al. Kinetik dan dinamis studi interaksi zolpidem dengan ketoconazole,
itraconazole, dan flukonazol. Clin. Pharmacol. Ther. 64, 661-671 (1998).
44. Batang-Merdek, KE, von Moltke, LL, Harmatz, JS & Greenblatt, DJ Fluvoxamine merusak
dosis tunggal kafein izin tanpa mengubah farmakodinamik kafein. Br. J. Clin. Pharmacol. 60,
486-493 (2005).
45. Kennedy, JS, von Moltke, LL, Harmatz, JS, Engelhardt, N. & Greenblatt, DJ
Validitas diri laporan penggunaan kafein. J. Clin. Pharmacol. 31, 677-680 (1991).

46. ​Greenblatt, DJ et al. kinetika komparatif dan dinamika zaleplon, zolpidem, dan plasebo. Clin.
Pharmacol. Ther. 64, 553-561 (1998).
22. Biaggioni, I., Paul, S., Puckett, A. & Arzubiaga, C. Kafein dan teofilin sebagai
antagonis reseptor adenosin pada manusia.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 258, 588-593 (1991). 47. Mattila, MJ, Vainio, P., Nurminen, ML, Vanakoski, J. & Seppala, T. Midazolam 12mg
23. Sawynok, J. alasan Farmakologi untuk penggunaan klinis kafein. ini cukup dinetralkan oleh 250mg kafein pada manusia. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 38,
Narkoba 49, 37-50 (1995). 581-587 (2000).
24. Bonnet, MH, Balkin, TJ, Dinges, DF, Roehrs, T., Rogers, NL & Wesensten, NJ
Penggunaan stimulan untuk memodifikasi kinerja selama kurang tidur: tinjauan oleh kurang 48. Roache, JD & Griffiths, RR Interaksi diazepam dan kafein: efek dosis perilaku dan
tidur dan Stimulan Task Force dari American Academy of Sleep Medicine. Tidur 28, 1163-1187 subjektif pada manusia. Pharmacol. Biochem. Behav. 26, 801-812 (1987).
(2005).
49. Mattila, MJ & Nuotto, E. Kafein dan teofilin menetralkan efek diazepam pada
25. Lorist, MM & Tops, M. Kafein, kelelahan, dan kognisi. Otak Cogn. manusia. Med. Biol. 61, 337-343 (1983).
53, 82-94 (2003). 50. Batejat, D., Coste, O., Van Beers, P., Lagarde, D., Pierard, C. & Beaumont, M. Sebelum
26. Caldwell, JA & Caldwell, JL Kelelahan dalam penerbangan militer: gambaran militer tidur dengan zolpidem meningkatkan efek kafein atau modafinil selama 18 jam kerja
AS-disetujui penanggulangan farmakologis. AVIAT. Ruang Lingkungan. Med. 76, C39-51 terus menerus. AVIAT. Ruang Lingkungan. Med. 77, 515-525 (2006).
(2005).
27. Polc, P. et al. Kafein antagonizes beberapa efek sentral dari diazepam. 51. von Moltke, LL et al. Triazolam biotransformasi oleh mikrosom hati manusia in vitro: efek
Hidup Sci. 28, 2265-2275 (1981). inhibitor metabolik, dan konfirmasi klinis interaksi diprediksi dengan ketoconazole. J.
Pharmacol. Exp Ther 276, 370-379 (1996).
28. File, SE, Bond, AJ & Lister, RG Interaksi antara efek dari kafein dan lorazepam dalam tes
kinerja dan self-peringkat. J. Clin. Psychopharmacol. 2, 102-106 (1982).
52. Greenblatt, DJ, Harmatz, JS, Gouthro, TA, Locke, J. & Shader, RI Membedakan agonis
29. Mattila, ME, Mattila, MJ & Nuotto, E. Kafein cukup antagonizes efek triazolam dan benzodiazepin (triazolam) dari anxiolytic non-agonis (buspirone) oleh
zopiclone pada kinerja psikomotor dari subyek sehat. Pharmacol. Toxicol. electroencephalography: studi kinetik-dinamis. Clin. Pharmacol. Ther 56, 100-111 (1994).

70, 286-289 (1992).

30. Johnson, LC, Spinweber, CL & Gomez, SA Benzodiazepin dan kafein: efek pada kantuk 53. Kaplan, GB et al. Tergantung dosis farmakokinetik dan efek psikomotorik kafein pada
manusia. J. Clin. Pharmacol. 37,
di siang hari, kinerja, dan suasana hati.
Psychopharmacology (Berl) 101, 160-167 (1990). 693-703 (1997).
31. Loke, WH, Hinrichs, JV & Ghoneim, MM Kafein dan diazepam: efek terpisah dan 54. DiMascio, A. & Buie, DH Psychopharmacology dari chlorphentermine dan D- amfetamin.
dikombinasikan pada suasana hati, memori, dan kinerja psikomotor. Psychopharmacology 87, Sebuah studi perbandingan efek mereka pada laki-laki normal. Clin. Pharmacol. Ther. 5, 174-184
344-350 (1985). (1964).
32. Cooper, M., Safran, M. & Eberhardt, konsumsi kafein M. antara orang dewasa terapi 55. Scavone, JM, Greenblatt, DJ, Harmatz, JS & Shader, RI Kinetic dan interaksi dinamis
benzodiazepin: Amerika Serikat 1988-1994. Psychol. Reputasi. 95, 183-191 (2004). brotizolam dan etanol. Br. J. Clin. Pharmacol.
21, 197-204 (1986).
33. Frary, CD, Johnson, RK & Wang, sumber MQ Makanan dan asupan kafein dalam diet 56. Greenblatt, DJ, Abernethy, DR, Morse, DS, Shader, RI & Harmatz, JS Klinis pentingnya
orang di Amerika Serikat. Selai. Diet. Assoc. interaksi diazepam dan simetidin. N Engl J Med 310, 1639-1643 (1984).
105, 110-113 (2005).
34. Mattila, MJ, Nurminen, ML, Vainio, P. & Vanakoski, J. Zolpidem 10mg diberikan pada 57. Shader, RI, Dreyfuss, D., Gerrein, JR, Harmatz, JS, Allison, SJ & Greenblatt, efek DJ
siang hari tidak benci dengan 300mg kafein pada manusia. Eur. J. Clin. Pharmacol. 54, 421-425 penenang dan gangguan belajar dan mengingat berikut dosis oral tunggal lorazepam. Clin.
(1998). Pharmacol. Ther. 39,
35. Kafein Konten Makanan dan Obat. cafchart.htm www.cspinet.org/new/ (2005). 526-529 (1986).
58. Durol, ALB & Greenblatt, Analisis DJ dari zolpidem dalam plasma manusia dengan kinerja
36. von Moltke, LL et al. metabolisme zolpidem in vitro: sitokrom bertanggung jawab, inhibitor tinggi kromatografi cair dengan deteksi fluoresensi: aplikasi untuk studi farmakokinetik
kimia, dan in vivo korelasi. Br. J. Clin. Pharmacol. 48, 89-97 (1999). dosis tunggal. J. Anal. Toxicol. 21, 388-392 (1997).

FARMAKOLOGI KLINIK & Therapeutics | VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 61

ARTIKEL

59. Kennedy, JS, LeDuc, BW, Scavone, JM, Harmatz, JS, Shader, RI & Greenblatt, DJ The 60. Kaplan, GB, Greenblatt, DJ, LeDuc, BW, Thompson, ML & Shader, RI Hubungan
farmakokinetik kafein intravena: perbandingan kinerja tinggi kromatografi cair dan plasma dan otak konsentrasi kafein dan metabolit untuk benzodiazepine reseptor
kromatografi gas metode. J. Chromatogr. 422, 274-280 (1987). mengikat dan aktivitas lokomotor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 248, 1078-1083 (1989).

62 VOLUME 82 NOMOR 1 | Juli 2007 | www.nature.com/cpt

statistik publikasi
Lihat publikasi Lihat