BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup
semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah
senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen.Subtrat utama bagi
glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat.
Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ
tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan (Refika,
2013).
Glukoneogenesis ini adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan
karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa
yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah
senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat atau gliserol.
Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup mengandung D-
glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah (Refika,
2013).
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat
karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan.
Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi,
khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis
biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan
menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian
(Murray dkk, 2003)
Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber
gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan
kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan
dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi
organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu akan glukosa.
Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi

1
 otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu
(laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin (Refika,
2013).
Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan
berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, misal laktat yang
dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus
diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik
utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah
biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh
spesies ini (Refika, 2013).
Berdasarkan uraian latar belakang tersebut, penulis tertarik untuk
mengkaji lebih lanjut mengenai glukoneogenesis.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang telah ditemukan, dapat
dirumuskan beberapa masalah sebagai berikut :
1. Bagaimana pengertian glukoneogenesis?
2. Bagaimana jalur glukoneogenesis?
3. Bagaimana pengaturan glukoneogenesis?
4. Bagaimana reaksi-reaksi glukoneogenesis?
5. Bagaimana prekursor glukoneogenesis?
6. Bagaimana glikolisis dan glukoneogenesis mempunyai lintasan yang sama
tetapi arahnya berbeda?
7. Bagaimana glukosa darah berasal dari makanan glukoneogenesis dan
glikogenolisis?
8. Bagaimana peran glukoneogenesis dalam tubuh?
9. Bagaimana patofisiologi glukoneogenesis?
10. Bagaimana hormon yang mempengaruhi glukosa?
1.3 Tujuan
Adapun tujuan dari makalah ini adalah sebagai berikut :
1. Untuk mengetahui pengertian glukoneogenesis
2. Untuk mengetahui jalur glukoneogenesis

2
 3. Untuk mengetahui reaksi-reaksi glukoneogenesis
4. Untuk mengetahui pengaturan glukoneogenesis
5. Untuk mengetahui precursor glukoneogenesis
6. Untuk mengetahui glilkolisis dan glulkoneogenesis mempunyai lintasan
yang sama tetapi arahnya berbeda
7. Untuk mengetahui glukosa yang berasal dari makana glukoneogenesis dan
glikoneogenesis
8. Untuk mengetahui peran glukosa dalam tubuh
9. Untuk mengetahui patofisiololgi glukoneogenesis
10. Untuk mengetahui hormon yang mempengaruhi glukosa
1.4 Manfaat
Adapun manfaat yang dapat diambil dari makalah ini yaitu sebagai
berikut:
1. Bagi Civitas Akademika
Sebagai informasi tentang glukoneogenesis dalam karbohidrat.
2. Bagi Mahasiswa
Bisa dijadikan bahan kajian pelajar untuk mengembangkan
kemampuan dalam menjelaskan teori dan struktur glukoneogenesis.

3
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Glukoneogenesis

Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan
karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa
yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah
senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat atau gliserol.
Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup mengandung D-
glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah.
D-glukosa harus dibentuk karena senyawa ini penting untuk fungsi
sebagian besar sel dan mutlak dibutuhkan oleh sistem syaraf dan eritrosit. Jalur
metabolisme ini terjadi terutama di hati dan ginjal, tetapi glukoneogenesis
secara fisiologis tidak berarti dalam otot karena otot tidak mempunyai enzim
glukosa 6-fosfatase yang mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa untuk
dilepaskan ke darah.Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati.
Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati.
Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi
dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan
suplai glukosa yang tetap.Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis
glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino.Laktat yang dihasilkan
dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan
sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak
enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan
pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis.karena ada
tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan
enzim lain untuk reaksi kebalikannya.
Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversible tersebut, maka
proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain, yaitu:
1. Glukokinase = Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP

4
2. Fosfofruktokinase = Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP
3. Piruvatkinase = Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Fosfenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam
oksalo asetat.
a. Asam piruvat+ CO2 + ATP + H2O asam oksalo asetat + ADP + fosfat +
2H
b. Oksalo asetat + guanosin trifosfat fosfoenol piruvat + guanosin difosfat
+ CO2
Reaksi (a)menggunakan katalis piruvatkarboksilase dan reaksi (b)
menggunakan fosfoenolpiruvat karboksilase. Fruktosa-6-fosfat dibentuk
dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara hidrolisis oleh enzim fruktosa-1,6-
difosfatase
“Fruktosa-1,6-difosfat + fosfenolpiruvat + ADP + GDP + fosfat + 2”
Glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan katalis
glukosa-6-fosfatase
“Glukosa-6-fosfat + glukosa + fosfat”
Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase,
dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak
dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi
yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung
melalui tahap reaksi lain.Reaksi tahap pertama glukoneogenesis
merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan
organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat
menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.

Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi

fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh
piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
1. piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk
oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan
dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya

5
 yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan
biotin untuk aktivitasnya.
2. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase
mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat
mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
3. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi
membentuk kembali oksaloasetat
4. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi
membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin
trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase.
Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi
fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh
fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan
metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis
dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara
termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika
seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan
energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi
tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan
digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-
bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-
bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul
piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul
glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP
dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada
saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada
glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama
asam lemak.

6
 Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk
glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi
atom karbon yang digunakan sebagai substrat.Ini sebagai akibat struktur
siklus asam sitrat.Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu
asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -
oksidasi menjadi asetil-KoA.Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-
karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang
sebagai CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan
jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila
oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas
pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam
sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat
dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa
disediakan oleh katabolisme asam amino.Beberapa asam amino yang
umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu
masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase.
Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus
asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan
oksaloasetat dan malat mitokondria.Dari 20 asam amino yang sering
ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya
didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat
menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

7
8
2.2 Jalur Glukoneogenesis
Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan,

yaitu suatu reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi 〖CO_2

+ H_2O dan menghasilkan energi dalam bentuk ATP, dengan proses

oksidasi aerob. Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk
bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses
glikolisis. Asam piruvat digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot
digunakan, jumlah asam piruvat yang dihasilkan melebihi jumlah asam
piruvat yang digunakan dalam siklus asam sitrat. Dalam keadaan demikian
sejumlah asam piruvat diubah menjadi asam laktat dengan proses reduksi.

Reaksi ini akan menghasilkan〖NAD〗^+ dari NADH. Pada proses

glikolisis, asam laktat adalah hasil yang terakhir. Untuk metabolisme lebih
lanjut, asam laktat harus diubah kembali menjadi asam piruvat terlebih
dahulu. Demikian pula untuk proses glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak
tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika
lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang
sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi bisa
disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa
dari senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein.
Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein
dijelaskan sebagai berikut:
a. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya
asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk
dalam jalur glikolisis.
b. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam
siklus Krebs.

9
10
Gambar 2 Lintasan Metabolisme Karbohidrat, Lipid dan Protein (Perhatikan
jalur glukoneogenesis yaitu masuknya lipid dan asam amino ke
dalam lintasan) (Murray dkk, 2003)

11
Gambar 3 Glukoneogenesis Dari Bahan Protein (Dalam hal ini protein telah
dipecah menjadi berbagai macam asam amino) (Murray dkk,
2003)

12
2.3Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan
menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem
pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem
pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan
status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan
glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur
secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin
dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi
dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat.
Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA
dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka
juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati
diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar
asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan
mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah
penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik
mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase.
Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat.
Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat
pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase
diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat.
Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-
enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi
fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin
yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila
glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan
fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa
banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar

13
 glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi
fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan
pengaktifan glukoneogenesis.
2.4Reaksi-Reaksi Glukoneogenesis
Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan
sederhana reaksi glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara fruktosa
1,6-bisfosfat dan fruktosa6-fosfat antara glukosa 6-fosfat dan glukosa, serta
antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat non-ekuilibrum
dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan karenanya secara
fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan oleh sejumlah
reaksi khusus.
A. Piruvat dan Fosfoenolpiruvat
Di dalam mitokondria terdapat
1. Enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin
dan CO2akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi
untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan
CO2 pada piruvat.
2. Enzim fosfoenolpiruvat karboksinase, mengatalisis konversi
oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam
bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini, dan CO2 dibebaskan.
Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi
endergonik ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah
menjadi fosfoenolpiruvat sehingga mengatasi penghalang energi antara
piruvat dan fosfoenolpiruvat.
B. Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat
Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang
diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu
enzim spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila
dilihat dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan dapat-
tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat tetapi
juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di hati dan

14
 ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut
diperkirakan tidak terdapat dalam otot jantung dan otot polos.
C. Glukosa 6-fosfat dan glukosa
Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim
fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase.Enzim ini terdapat
di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta
otot.Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke
dalam darah.
D. Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen
Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh
enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali
berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivitas enzim
glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis
memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara
glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau deaminasi,
asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus asam
sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan
proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi
glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat dan harus
memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat serta
konversi akhir menjadi glukosa langsung.
Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-
biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat
setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat pertama-tama
diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetaseyang tepat.
Propionil-KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO2 untuk
membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim
propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO2
dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase, yaitu sama-sama
membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotinsebagai

15
koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk
stereoisomernya, yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-
KoA rasemase,sebelum langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut
menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang
memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada
manusia dan hewan akan mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil
malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama
metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang
mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar
payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam
lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-
biak. Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam
lemak yang penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah
menjadi propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan
hanya jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase,yang
dapat menggunakan senyawa gliserol.Enzim ini, yang memerlukan ATP,
ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase
mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini
berhubungan dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena
gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh
NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan
ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan
menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik
pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta
glukosa–6-fosfatase.

16
2.5 Prekursor Untuk Glukoneogenesis
Terdapat empat substrat yang berfungsi sebagai precursor
gluconeogenesis.Setiap prekursor untuk glukoneogenesis pada jaringan harus
diangkut dulu ke hati untuk menjadi substrat.
1. Laktat
Glikolisis menghasilkan sejumlah besar laktat di otot, sel darah
merah dan sel-sel lain yang kekurangan mitokondria atau yang memiliki
konsentrasi oksigen yang rendah.laktat dilepaskan otot rangka selama
bekerja. Setelah dibawa ke hati, laktat diubah menjadi piruvat oleh laktat
dehidrogenase dan kemudian menjadi glukosa oleh
glukoneogenesis.Glukosa yang dihasilkan oleh hati memasuki aliran darah
dan di bawa ke jaringan.Siklus ini dikenal sebagai siklus Cori.Perubahan
laktat menjadi glukosa membutuhkan energi, sebagian besar merupakan
energy yang berasal dari oksidasi asam lemak di hati.Dengan demikian,
siklus Cori mentransfer energi potensial kimia dalam bentuk glukosa dari
hati ke jaringan perifer .
2. Asam Amino
Sebagian besar asam amino dikatabolisis ke piruvat atau zat
perantara pada siklus asam sitrat.Produk akhir pada jalur katabolisis ini
dapat berfungsi langsung sebagai prekursor pada sintesis glukosa 6 - fosfat
dalam sel yang mampu melakukan glukoneogenesis.Seperti yang telah
disebutkan sebelumnya, piruvat yang terbentuk dari katabolisme asam
amino ini maupun dari glikolisis harus diangkut ke hati sebelum digunakan
dalam sintesis glukosa.
Siklus Cori adalahsalah satu cara untuk pengangkutan ini, yaitu
dengan mengubah piruvat menjadi laktat di otot dan mengubahnya kembali
menjadi piruvat dalam sel hati. Siklus alanine - glukosa adalah sistem
transportasi yang sama. Piruvat dapat menerima suatu gugus amino dari
asam α-amino, seperti glutamat, membentuk alanin melalui proses
transaminasi.

17
 Alanin mengalami transaminasi dengan α- ketoglutarat saat menuju
hati, membentuk kembali piruvat untuk glukoneogenesis.Aspartat juga
merupakan prekursor glukosa.Aspartat adalah pemberi gugus amino dalam
siklus urea, jalur yang menghilangkan kelebihan nitrogen dari sel. Aspartat
diubah menjadi fumarat dalam siklus urea.fumarat yang terhidrasi dengan
malat, dioksidasi menjadi oksaloasetat. Selain itu, transaminasi aspartat
dengan α- ketoglutarat langsung menghasilkan oksaloasetat.
Dari semua asam amino yang dapat diubah untuk intermediet
glikolitik (molekul disebut sebagai glucogenic) ,alanin mungkin yang
paling penting.Saat berolahraga otot menghasilkan sejumlah besar piruvat,
beberapa molekul diubah ke alanin oleh reaksi transaminasi yang
melibatkan glutamate.
3. Gliserol
Gliserol dari metabolisme lemak dalam jaringan adiposa, diangkut
ke hati dalam darah kemudian diubah menjadi gliserol - 3 - fosfat oleh
gliserol kinase yang hanya ada dalam hati.Oksidasi gliserol - 3 - fosfat untuk
membentuk DHAP terjadi ketika konsentrasi NAD+ sitoplasma relatif
tinggi.
4. Propionate dan Laktat
Pada sapi, domba, jerapah, rusa, dan unta, propionat dan laktat yang
dihasilkan oleh mikroorganisme dalam rumen (lambung berbilik) yang
diserap dan masuk ke jalur glukoneogenesis.Propionat diubah menjadi
propionil KoA lalu menjadi suksinil CoA.Suksinil CoA adalah perantara
dari siklus asam sitrat yang dapat dimetabolisme menjadi
oksaloasetat.Laktat dari rumen dioksidasi menjadi piruvat.

18
2.6Glikolisis Dan Glukoneogenesis Mempunyai Lintasan Yang Sama Tetapi
Arahnya Berbeda, Harus Diatur Secara Timbal Balik
Perubahan keberadaan substrat bertanggung jawab langsung atau
tidak langsung atas sebagian besar perubahan di dalam metabolisme.
Fluktuasi pada konsentrasi substrat di dalam darah yang disebabkan oleh
perubahan keberadaanya di makanan bisa mengubah laju sekresi hormon
yang selanjutnya akan mempengaruhi pola metabolisme pada
lintasanmetabolic.
Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas
pengaturan aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme
karbohidrat dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu :
1. Perubahan laju sintesis enzim.
2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel.
3. efek alosterik.

19
 Tabel 1 Enzim – Enzim Pengatur Dan Adaptif Pada Tikus (Terutama Hati)

Aktivitas Pada
Pemberian Kelaparan dan Penginduksi Represor Aktivator Inhibitor
Karbohidrat diabetes
Enzim-enzim pada glikogenesis, glikolisis & Oksidasi piruvat
Sistem glikogen Insulin Insulin Glukagon
sintase Glukosa 6- (cAMP)
fosfat fosforilase,
glikogen
Heksokinase Glukosa-6
Fosfat1
Glukokinase Insulin Glukagon
(cAMP)
Fosfofruktokinase- Insulin Glukagon AMP, Asam sitrat
1 (cAMP) Fruktosa-6- (lemak badan
fosfat, p keton)1 ATP1
fruktosa 2, 6- glukagon
bisfosfat (cAMP)
Piruvat kinase Insulin, Glukagon Fruktosa 1,6- ATP, Alanin,
fruktosa (cAMP) bisfosfat1 glukagon
insulin (cAMP),
epinefrin
Piruvat KoA, NAD, Asetil-KoA,
dehidrogenase Insulin2, ADP, NADH, ATP
piruvat (asamlemak,
badan keton)

20
Enzim-enzim gluconeogenesis
Piruvat Glukortiroid, Insulin Asetil KoA ADP1
Karboksilase glukagon,
epinefrin
(cAMP)
Fosfoenolpiruvat Glukortiroid, Insulin Glukagon?
karboksikinase glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Fruktosa 1,6- Glukortiroid, Insulin Glukagon Fruktosa 1-6-

bisfosfat glukagon, (cAMP) Bisfosfat, AMP,
epinefrin Fruktosa 2, 6-
(cAMP) bisfosfat1

Glukosa-6- Glukortiroid, Insulin

fosfatase glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Enzim-enzim pada lintasan pentosa fosfat dan lipogenesis

Glukosa-6 fosfat Insulin
dehidrogenase
6-Fosfoglukonal Insulin
dehidrogenase

21
 Enzim Malat Insulin

ATP-Sitratliase Insulin ADP

1
Asetil-KoA Insulin? Sitrat , insulin Asil KoA rantai
Karboksilase panjang, CAMP,
Glukagon
Asam lemak Insulin?
sintase
1
Alosentrik
2
Di Jaringan adipose di hati

(Sumber: Refika, 2013)

22
2.7Glukosa Darah Berasal Dari Makanan Glukoneogenesis Dan Glikogenolisis
Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan
memebentuk glukosa. Karbohidrat di dalam makanan yang dicerna secara aktif
mengandung residu secara aktif mengandung residu glukosa. Glaktosa dan
fruktosa yang akan dilepas di intestinum. Zat –zat ini lalu diangkut ke hati lewat
veha perta hati.Galaktosa dan fruktosa segera dikonversi menjadi glukosa di hati.
Glukosa dibentuk dari senyawa-senyawa glukogenik yang mengalami
glukoneogenesis. Senyawa ini dapat dogolongkan ke dalam 2 kategori:
1. Senyawa yang melibatkan konversi neto langsung menjadi glukosa tanpa daur
ulang yang bermakna, seperti beberapa asam aminoserta propionate.
2. Senyawa yang merupakan produk metabolisme parsial glukosa pada jaringan
tertentu dan yang diangkut ke hati serta ginjal untuk disintesi kembali menjadi
glukosa.
Oleh karena itu ,laktatyang dibentuk oleh oksidasi glukosa di dalam otot
rangka dan oleh eritrosit, ditranspor ke hati dan ginjal untuk dijadikan glukosa
kembali, yang membuat unsur ini tersedia lagi lewat sirkulasi untuk oksidasi di
jaringan. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori dan siklus laktat. Gliserol 3-
fosfat untuk sintesis triasilgliserol di jaringan adipose berasal dari glukosa
darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adipose terus menerus mengalami
hidrolisis untuk membentukgliserol bebas, yang tidak dapat digunakan oleh
jaringan adiposa dan karenanya akan difusi keluar serta masuk ke dalam darah.
Gliserol bebas ini dikonversi kembali menjadi glukosa lewat mekanisme
glukoneogenesis di hati dan ginjal.
Diantara asam-asam amino yang ditranspor dari otot ke dalam hati
selama masa kelaparan, alaninlah yang paling dominan. Kenyataan ini
kemudian menghasilkan postulasi siklus glukosalanin, yang berefek pendauran
glukosa dari hati ke otot dengan pembentukan piruvat, yang diikuti dengan
transminasi menjadi alanin, lalu transpor alanin ke hati, dan kemudian diikuti

23
 oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan neto nitrogen
amino dari otot ke hati dan energi bebas dari hati ke otot dengan demikian bisa
terlaksana. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukosa di hati dari piruvat
berasal dari oksidasi asam-asam lemak.Glukosa juga dibentuk dari glikogen
hati melalui glikogenilisis.

2.8 Peran Glukoneogenesis Dalam Tubuh

Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah
merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga
menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa
hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak dapat dilewati glukosa
dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada jaringan
ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase
pada saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan konsentrasi
beberapa intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang jauh lebih
langsung terhadap pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati. Walaupun
begitu, konsentrasi glukosa di dalam darah merupakan factor penting yang
mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati maupun jaringan
ekstrahepatik.
Peranan berbagai protein pengangkut glukosa, yang ditemukan pada
membran sel dengan masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran,
diperlihatkan tabel 2

Tabel 2 Pengangkut Glukosa

24
 Lokasi Jaringan Fungsi
Pengangkut fasilitatif dua-arah
GLUT 1 Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit Ambilan glukosa
GLUT 2 Hati, sel B pankreas, usus halus, Ambilan dan pelepasan
ginjal glukosa yang cepat
GLUT 3 Otak, ginjal, plasenta Ambilan glukosa
GLUT 4 Otot jantung dan rangka, jaringan Ambilan glukosa yang
adipose dirangsang oleh insulin
GLUT 5 Usus halus Absorpsi glukosa
Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium
SGLT 1 Usus halus dan ginjal Ambilan aktif glukosa dari
lumen dan reabsorpsi glukosa
di tubulus proksimal ginjal
melawan gradien konsentrasi
(sumber : Refika, 2013)
2.9 Patofisiologi Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan
glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang
mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus
menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu
pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa
banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi
dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari
cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini
mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati.
Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi
peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi
piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin,
dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke
glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-
KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat

25
 dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi
oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi
menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase
diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat.
Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim
yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-
bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya
meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6-
bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat
fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan
glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon
mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan
yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
2.10 Hormon Lain Yang Mempengaruhi Glukosa Darah
Kelenjar hipofisis anteriormenyekresikan hormon yang cenderung
menaikkan kadar glukosa darah dengan demikian mengatagonis kerja insulin.
Hormon-hormon ini adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan
mungkin pula preparat hormon dengan prinsip “diabetogonik” lainnya. Sekresi
hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Hormon
pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu, missal otot.
Sebagian efek ini mungkin tidak langsung, karena hormon pertumbuhan
memobilisasi asam lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan adiposa dan
asam lemak lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan glukosa. Pemberian
hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama akan menimbulkan keadaan
diabetes. Dengan menghasilkan hiperglikemia, hormon tersebut merangsang
sekresi insulin yg pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B.

26
 Glukokortikoid(11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks adrenal dan
sangat penting di dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini
akan menyebabkan peningkatan glukoneogenesis. Peristiwa ini terjadi akibat
peningkatan katabolisme protein di jaringan, peningkatan ambilan asam amino
oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta enzim lainya yang
berhubungan dengan glukoneogenesis di hati. Selain itu, glukokortikoid
menghambatpenggunaan glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan
semua kegiatan ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap insulin.
Epinefrin disekresikan oleh mondula adrenal sebagai akibat dari
rangsangan yang menimbulkan stress (ketakutan, kegembiraan, perdarahan,
hipoksia, hipoglikemia, dll) dan menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot
karena stimulasi enzim fosforilase dengan menghasilkan cAMP. Di dalam otot,
sebagai akibat tidak adanya enzim glukosa-6-fosfatse, glikogenolisis terjadi
dengan pembentukan laktat sedangkan di hati, glukosa merupakan produk utama
yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.
Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi
glukosa darah. Terdapat bukti-bukti eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai
kerja diabetogonik dan bahwa tindakan tirokoidektomi menghambat
perkembangan diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen sama sekali tidak
terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada manusia, kadar glukosa
puasa yang normal atau meningkat, sedangkan parien hipertiroid mengalami
penurunan kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu, pasien
hipotiroid mempunyai sensitivitas terhadap insulin jauh lebih rendah bila
dibandingkan dengan orang-orang normal atau penderita hipertiroid.

27
 BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
3.1 Kesimpulan
1. Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat.
Contohnya asam laktat dan beberapa asam amino.
2. Jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai
berikut:
1. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil
KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur
glikolisis.
2. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus
Krebs.
3.Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan
glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang
mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.
4. Reaksi-reaksi enzim glukoneogenesis yaitu : Piruvat dan Fosfoenol piruvat,
Fruktosa 1,6-biofosfat dan Fruktosa, Glukosa 6-Fosfat dan Glukosa, Glukosa
1-Fosfat dan Glukagon
5. Terdapat empat substrat yang berfungsi sebagai precursor gluconeogenesis
yaitu : Laktat, Asam amino, Gliserol, Propionate dan laktat.
6. Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan
aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat
dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu :Perubahan laju sintesis enzim,
modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel, danefek alosterik.
7. Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan
membentuk glukosa.

28
 8. Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan
salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi
salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa
hormon turut mengambil bagian.
9. Bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila
kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan
konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada
glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
10. Hormon yang mempengaruhi glukosa darah yaitu: Kelenjar hipofisis anterior,
glukokortikoid (11-oksisteroid), epinefrin, dan hormone tiroid.
3.2 Saran
Hendaknya perlu ada tambahan kajian makalah glukoneogenesis
selanjutnya dalam struktur maupun proses glukoneogenesis secara lengkap.

29
 DAFTAR PUSTAKA

Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Buku Kedokteran EGC: Jakarta.

Jawetz,M.&Adelberg. 1996.Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta.

Jawetz,M.&Adelberg. 1996.Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta

Montgomery, Conway, Spector. 1993. Biokimia. Binarupa Aksara : Jakarta.

Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2003. Biokimia Harper, Edisi
XXV. Penerjemah Hartono Andry, EGC : Jakarta.

Poedjiadi, Anna. 2007. Dasar-dasar Biokimia.UI Press : Jakarta.

Refika, dewi. 2013. Makalah biokimia tentang glukoneogenesis,(Online). http://refika-

dewi.academiacom.Diaskes Tanggal 18 maret 2016.

Stryer L. 1996. Biokimia Edisi IV. Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah Bagian
Biokimia FKUI). EGC : Jakarta.

Supardan. 1989. Metabolisme Karbohidrat.Lab. Biokimia Universitas : Brawijaya.

Yazid, Eisten. 2006. Penuntun Praktikum Biokimia Untuk Mahasiswa Analis. CV Andi
Offset :Yogyakarta.
.

30