E.

ANTI OSTEOPOROSIS

Menurut World Health Organization (WHO) osteoporosis merupakan penyakit

yang ditandai dengan rendahnya massa tulang dan memburuknya mikrostruktural
jaringan tulang, yang menyebabkan kerapuhan tulang sehingga meningkatkan risiko
terjadinya fraktur (keretakan atau keadaan patah pada tulang). Sedangkan menurut
Kamus Besar Bahasa Indonesia (KBBI) osteoporosis merupakan keadaan tulang yang
menjadi keropos dan lapuk.

Gambar 1. Perbedaan susunan tulang penderita osteoporosis dan sehat

Gambar tersebut menunjukkan perbedaan struktur tulang antara penderita
osteoporosis dan yang tidak menderita. Terlihat bahwa jumlah osteoblast pada penderita
osteoporosis jauh lebih sedikit dibanding yang tidak menderita. Osteoblast sendiri
merupakan bagian yang penting dari tulang karena dapat melepaskan protein pembentuk
tulang. Jika jumlah osteoblast ini berkurang, maka akan terjadi osteoporosis.

Gambar 2. Mekanisme Penyeimbangan Sel Osteoblas dan Sel Osteoklas

Fitoesrogen berperan sebagai estrogen yang akan mengendalikan diferensiasi
osteoklas dengan cara menghambat interaksi antara RANK dan RANKL. Fitorestrogen
juga dapat mengambat produksi IL-6, IL-1 dan atau TNF-α, IL-II, IL-7 dan TGF-β.
Peningkatan osteoklas menyebabkan peningkatan siktokin inflamantori IL-1, IL-6 dan
Necrosis Tumor Factor (TNF) oleh monosit dan sumsum tulang lainnya. Progenitor
osteoblas akan mensekresikan RANKL/ODF yang akan membentuk ikatan yang bersifat
aktif dengan RANK pada sel progenitor osteoklas dan akan mengakibatkan terjadinya
pematangan osteoklas sehingga membentuk osteoklas fungsional dan pada saat yang
sama juga akan disekresikan faktor penghambat osteoklastogenesis yang dikenal sebagai
osteoprotegerin (OPG). OPG akan berikatan dengan RANKL untuk menghambat
osteoklastogenesis.
1. Rima Nadya Wulandari (171710101011)
 JURNAL 1
Jurnal utama:
Judul: Effect of phytoestrogen (isoflavones) rich soy food supplement on bone turnover
among postmenopausal women (Journal of Pharmocognosy: 6(4):79-83)
Tahun : 2017
Jurnal pendukung:
Judul: Peran Esterogen Pada Remodeling Tulang (Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3,
Suplemen, November 2012, hlm. S18-28)
Tahun: 2012
Penulis: Iknes Sihombing Sunny Wangko Sonny J. R. Kalangi
 JURNAL 2
Jurnal utama:
Judul: Pengaruh Kitosan terhadap Jumlah Osteoklas dan Osteoblas pada Tikus Galur
Wistar Model Menopause, JIMR, 1(2): 76-87.
Tahun: 2017
Penulis: Muhammmad Nur
Komponen Sumber Produk
No. Modus Aksi
Bioaktif Pangan Inovasi
1. Fitoestrogen Kedelai
(Genistein 1. Meningkatkan kadar serum
alkali phosphatase
2. Mengurangi kadar serum
asam phosphatase
3. Menyeimbangkan osteoblas
dan osteoklas

2. Kitosan Cangkang 1. Menyeimbangkan 1. Kue kering

udang osteoblas dan osteoklas dari tepung
cangkang
udang
2. Kulit
lumpia
3. Suplemen
chitosan
Jurnal 1:
Fitoestrogen merupakan senyawa pada tanaman yang menyerupai estrogen yang
ada di tubuh manusia. Fitoestrogen memiliki beberapa senyawa turunan salah satunya
yaitu genistein. Genistein akan menggantikan hormon esterogen yang diberikan untuk
wanita menopause dan berfungsi untuk mencegah terjadinya osteoporosis. Osteoporosis
identik terjadi pada orang yang lanjut usia, namun orang usia muda juga dapat terserang
penyakit ini khususnya pada wanita. Osteoporosis terjadi disebabkan karena
meningkatnya osteoklas dan asam phosphatase. Osteoklas yang awalnya berada ditulang
akan mengeluarkan kolagenase dan enzim proteolitik yang menyebabkan pelepasan
matriks tulang. Selain itu porositas tulang juga disebabkan oleh peningkatan asam
phosphatase. Setelah tejadinya resorpsi tulang oleh osteoklas, maka osteoblas akan
menginvasi area tersebut dengan menyekresi osteoid.
Fitoesterogen yang berperan sebagai esterogen akan mengendalikan diferensiasi
osteoklas dengan cara menghambat interaksi antara RANK dan RANKL. Fitoesterogen
juga dapat menghambat produksi IL-6, IL-1 dan atau TNF-α, IL-11, IL-7 dan TGF-ß yang
juga penting dalam diferensiasi osteoklas. Fitoesterogen juga akan meningkatkan
produksi OPG (osteoprotegerin) oleh osteoblas. OPG merupakan reseptor yang akan
menghambat diferensiasi dan aktivitas osteoklas. Dengan adanya pengendalian
diferensiasi dan aktivitas osteoklas ini akan mengurangi resorpsi tulang.
Jurnal 2:
Osteoporosis merupakan penyakit yang terjadi akibat adanya penurunan massa
tulang dan kerusakan struktur tulang. Penurunan massa tulang dan kerusakan struktur
tulang disebabkan karena ketidakseimbangan produksi sel osteklas dan osteoblas.
Peningkatan osteoklas juga akan meningkatkan siktokin inflamantori IL-1, IL-6 dan
Necrosis Tumor Factor (TNF) oleh monosit dan sumsum tulang lainnya. Selain itu
peningkatan osteoklas akan menyebabkan penurunan produksi sel osteblas, sehingga
akan terjadi penurunan pembentukan tulang baru.
Kitosan merupakan senyawa polisakarida yang dihubungkan oleh ikatan β-1,4
glikosida dan tersusun atas N-asetil-glukosamin dan glukosamin. Kitosan diperoleh dari
deasetilasi kitin dengan cara mengubah gugus asetamida (–NHCOCH) pada kitin menjadi
gugus amina (–NH3) pada kitosan. Proses pengubahan gugus ini dapat dilakukan dengan
penambahan larutan basa. Kitosan memiliki peran dalam penurunan sitokin inflamantori
yang memiliki peran dalam aktivitas osteoklas melalui RANKL (Reseptor Activator of
Nuclear kβ Ligand). Peningkatan osteoklas terjadi karena adanya ikatan RANK (receptor
activator for nuclear factor kβ) dengan ligannya (RANKL). Pembetukan osteoklas akan
dihambat dengan osteoprotegerin (OPG) yang telah dibentuk oleh osteoblas atau sel
stroma. OPG akan mengikat ligan RANK sehingga tidak dapat berikatan dengan RANK
(receptor activator for nuclear factor kβ). Ikatan ini akan menghambat pembetukaan
osteoklas.
2. Luthfyah Chaerunissa (171710101067)
Judul jurnal :
 Potensi ekstrak buah kecipir (Psophocarpus tetragonolobus (L.) DC.) sebagai anti
osteoporosis dengan parameter peningkatan alkalin fosfatase pada tikus wistar betina
yang diinduksi deksametason.
 Jus tomat meningkatkan kepadatan tulang tikus menopause
Komponen Sumber Produk
No. Modus Aksi
Bioaktif Pangan Inovasi
Fitoestrogen Kecipir Meningkatkan Alkaline Rempeyek
(genistein) fosfatase (ALP) sebagai Kecipir
1.
pembentukan osteoid dan
mineralisasi tulang
Likopen Tomat Mencegah sel-sel yang Jus Tomat
2. berperan dalam penyerapan
tulang
Kalsium Tomat Mempertahankan kepadatan
3.
tulang
METODOLOGI
Jurnal 1: Fitoestrogen (Genistein) Terhadap Alkalin Fosfatase (ALP)
Fitoestrogen merupakan hormon tumbuhan yang memiliki struktur kimia
menyerupai estrogen pada manusia. Dengan adanya fitoestrogen, membuat reseptor
estrogen berikatan dengan fitoestrogen dan membantu mengurangi osteoporosis.
Alkalin fosfatase (ALP) merupakan penanda biokimia pembentukan tulang yang
ditemukan pada membran plasma osteoblas yang berperan penting dalam pembentukan
osteoid dan mineralisasi tulang. Osteoblas menghasilkan osteoid dan mensekresikan
sejumlah ALP yang berperan penting dalam pengendapan kalsium dan fosfat ke dalam
matriks tulang.
Aktivitas alkalin fosfatase bertanggung jawab terhadap proses klasifikasi fibril
kolagen sebagai bahan dasar dari tulang. Peran alkalin fosfatase dalam proses mineralisasi
tulang adalah menyiapkan suasana basa pada jaringan osteoid yang terbentuk, supaya
kalsium dapat mudah terdeposit pada jaringan tersebut. Selain itu alkalin fosfatase
menyebabkan meningkatnya konsentrasi fosfat sehingga terbentuk ikatan kalsium-fosfat
dalam bentuk kristal hidroksiapatit yang akan mengendap di dalam tulang.
Jurnal 2 : Jus Tomat Meningkatkan Kepadatan Tulang Tikus Menopause
1. Likopen
Likopen menstimulsi parameter-parameter dalam sel-sel yang penting untuk
pembentukan tulang serta mencegah sel-sel berperan dalam pemenuhan fungsinya
dalam penyerapan tulang. Selain itu, likopen akan menghambat pembentukan ROS
(Reactive Ocygen Species) pada osteoklas, sehingga kepadatan tulang tetap terjaga.
2. Kalsium
Asupan kalsium merupakan faktor yang mempengaruhi kepadatan tulang dan
dapat mempertahankan kepadatan tulang dalam jangka waku yang panjang. Ketika
terjadi proses pembentukan tulang, garam kalsium akan membentuk kristal yang
disebut dengan hidroksiapatit. Kristal tersebut akan bertambah padat selama proses
pembentukan tulang berlangsung. Garam-garam yang mengkristal tersebut akan
menghasilkan peningkatan kepadatan tulang, sehingga mencegah terjadinya
osteoporosis.
3. M. Syahril Imron (171710101077)
Judul jurnal:
 The Combination of High Calcium Milk with Citrus maxima Peels Ethanolic Extract
Increased Bone Density of Ovariectomized Rats)-Dianingati et al.-2015-Vol 6(2), 42-
48
 The Effect of Blackeyed Peas on Osteoblast and Osteoclast of Rat with Ovarectomy)-
Darmadi et al.- 2011- Vol. 26, No.3
Komponen Sumber Produk
No. Modus Aksi
Bioaktif Pangan Inovasi
1. Kalsium Susu Kalsium dapat meningkatkan Permen Susu
Fortifikasi kepadatan tulang Kacang
2. Flavonoid Susu Merangsang aktivitas
(Naringin dan Fortifikasi pembentukan sel osteoblas dan
Hesperidin) menghambat pembentukan sel
osteoklas.
3. Fitoestrogen Kacang 1. Regulator pada metabolisme Keju Nabati
(Genistein) Tunggak
kalsium
2. Meningkatkan Kadar NO
(Nitrit Oksida
3. Meningkatkan jumlah
Osteoblas, menurunkan jumlah
osteoklas
Penjelasan setiap modus aksi dalam paragraf:
A. Susu Fortifikasi
Kalsium
Kalsium merupakan mineral yang dibutuhkan oleh tubuh manusia, memiliki
peranan penting dalam berbagai tahap metabolisme tubuh. Kalsium berguna untuk
mencegah Osteoporosis, pembekuan darah dan membangun tulang gigi lebih kuat.
Mekanisme kerja dari kalsium yaitu dalam pengaturan metabolisme energi; dalam hal ini
pada kalsium intraseluler, yang berperan sebagai kunci pengaturan pada metabolisme
lemak adiposit dan simpanan triasilgliserol. Pada jaringan adiposa penurunan konsentrasi
kalsium intraseluler menghambat kerja enzim asam lemak sintase (enzim kunci
lipogenesis) dan mendorong lipolisis yaitu triasilgliserol yang ada di jaringan adiposa
dipecah menjadi asam lemak dan gliserol.
Kalsium penting untuk pertumbuhan tulang, karena berperan dalam proses
mineralisasi. Rata-rata tulang dewasa mengandung 1200 gram kalsium dalam bentuk
garam hidroksiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2]. Adanya garam ini membuat tulang memiliki
struktur yang keras dan kaku. Ketika kadar kalsium dalam darah di bawah normal, maka
akan terdeteksi oleh reseptor di kelenjar paratiroid. Di dalam tulang, peningkatan hormon
paratiroid akan menghambat pembentukan osteoprotegnin oleh sel osteoblas, hal tersebut
mengakibatkan semakin banyak RANK ligand yang berikatan dengan RANK receptor
sehingga aktivitas resorpsi oleh tulang meningkat.

Flavonoid (Naringin & Hesperidin)

Flavonoid diklasifikasikan sebagai fitoestrogen berdasarkan kemiripan aktivitasnya
dengan estrogen. Kulit jeruk bali mengandung Naringin & Hesperidin, naringin dan
hesperidin mempunyai afinitas yang hampir sama dengan 17 β-estradiol terhadap Erα.
Sedangkan, hesperidin menunjukkan keselektifan dalam aktivasi reseptor estrogen. Hal
tersebut dapat dilihat dari pengujian dengan ligan asli yang mengandung 17β-estradiol
untuk membandingkan kemampuan ikatan atau afinitas naringenin dan hesperidin dengan
reseptor estrogen.
Parameter yang digunakan adalah score docking yang merepresentasikan energi
yang dibutuhkan untuk berikatan dan menunjukkan bahwa hesperidin potensial sebagai
zat estrogenik yang minim efek samping. Dengan kata lain, Flavonoid Naringin dan
Hesperidin memiliki sifat fungsional estrogenik. Estrogen merupakan hormon seks
steroid memegang peran yang sangat penting dalam metabolisme tulang, mempengaruhi
aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas, termasuk menjaga keseimbangan kerja dari
kedua sel tersebut melalui pengaturan produksi faktor parakrin-parakrin utamanya oleh
sel osteoblas. Osteoporosis dapat dicegah dengan cara menghambat kerja osteoklas (anti
resorptif) dan meningkatkan kerja osteoblas (stimulator tulang).
Mekanisme Naringin dan Hesperidin untuk mencegah osteoporosis dengan
merangsang aktivitas pembentukan sel osteoblast dan menghambat pembentukan
osteoklas. Osteoblas merupakan sel pembentuk tulang yang berasal dari sel progenitor
dan ditemukan dipermukaan tulang. Sel ini bertanggung jawab pada pembentukan dan
proses mineralisasi tulang. Osteoblas berasal dari pluripotent mesenchymal stem cells (sel
mesenkim), dan sel ini dapat juga berkembang menjadi kondrosit, adiposit, myoblas, dan
fibroblas. Osteoblas mensintesis kolagen dan glycosaminoglycans (GAGs) dari matriks
tulang dan berperanan dalam proses mineralisasi tulang. Osteoblas yang matang akan
mengekspresikan beberapa senyawa kimia yang bisa digunakan identifikasi aktivitas
osteoblas dalam serum yang biasa diberi istilah biochemical bone marker yaitu: kolagen
tipe I, alkalin fosfatase, osteopontin dan osteokalsin. Sedangkan osteoklas merupakan sel
yang bentuknya besar, bersifat multinukleat berasal dari hematopoietic stem cell (sel
hematopoietik) yang merupakan prekusor monosit/makrofag. Sel ini kaya dengan enzim
lisosom yang meliputi tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP). Osteoklas berperan
pada proses resorpsi tulang dan selama proses resorpsi, ion hidrogen yang dibentuk dari
carbonic anhydrase (karbonik anhidrase) memasuki plasma membran untuk melarutkan
matriks tulang, lebih lanjut enzim lisosom yaitu kolagenase dan katepsin K dikeluarkan
untuk kemudian mencerna matriks tulang.
B. Kacang Tunggak
Fitoestrogen (Genistein)
Ekstrak kacang tunggak ditengarai mempunyai kandungan fitoestrogen yaitu
genistein. Fitoestrogen mempengaruhi kesehatan manusia lewat mekanisme genomic dan
non genomic. Karena berat molekularnya yang rendah, fitoestrogen dapat melewati
membrane sel dan berinteraksi dengan reseptor dan enzim. Mekanisme genomic termasuk
efek estrogenik dan antiestrogenik pada Estrogen Receptors (ER). Mekanisme non
genomic termasuk penghambatan tyrosine kinase, penghambatan DNA topoisomerase,
aktivitas antioksidan, penghambatan angiogenesis, rangsangan SHBG, penghambatan 5α
reduktase, 17β-OH- steroid-dehydrogenase dan enzim aromatase. Pada berbagai
penelitian terhadap hewan-hewan yang sudah di ovarektomi, fitoestrogen terbukti dapat
mempertahankan tulang, mengurangi kehilangan sel-sel tulang dan meningkatkan massa
tulang. Fitoestrogen dapat menjadi kandidat yang ideal untuk pengobatan osteoporosis
karena dapat merangsang aktivitas osteoblas dan menghambat pembentukan osteoklas.
Fitoestrogen merangsang osteoblas manusia untuk memproduksi OPG dan memodulasi
aktivitas osteoklas, sehingga mencegah pengkroposan tulang. Dua aksi positif ini didapat
pada rentang konsentrasi konsisten dengan pencernaan manusia terhadap genistein.
Penemuan reseptor ERα dan ERβ di tulang, efek positif dari Selective estrogen receptor
modulators (SERM) seperti raloxifene di hewan dan manusia, dan kenyataan bahwa
terdapat kesamaan dengan raloxifene dalam membentuk ikatan dengan reseptor estrogen,
fitoestrogen seperti genistein dapat mempunyai efek selektif pada tulang, memberi efek
protektif terhadap fitoestrogen. Efek protektif dari fitoestrogen terhadap tulang dihasilkan
melalui ikatan zat ini ke reseptor estrogen dan terutama ERβ. Ekspresi ERβ meningkat
selama mineralisasi tulang dan afinitas tinggi dari genistein terhadap ERβ dapat membuat
aksinya efisien pada level fisiologis.
Pemberian ekstrak kacang tunggak menyebabkan peningkatan jumlah osteoblas.
Peningkatan jumlah osteoblas akan memberi efek protektif untuk mencegah terjadinya
osteoporosis. Dalam penelitian ini, diketahui bahwa dengan meningkatnya dosis
membuat menurunnya jumlah osteoblas. Hal ini dikarenakan ketika kadar genistein lebih
banyak, maka produksi Nitrit Oksida (NO) meningkat. Nitrit Oksida sebenarnya berperan
penting dalam sistem imum innate, dan juga dalam pertahanan terhadap tumor dan
patogen. Akan tetapi NO dalam jumlah tinggi bersifat sebagai radikal bebas yang
destruktif. Nitrit Oksida dapat mempengaruhi sel untuk tetap hidup atau mati dengan
menginduksi apoptosis atau malah menghambat. Jumlah radikal bebas yang meningkat
ini berbahaya karena radikal bebas sangat reaktif dan dapat berinteraksi dengan protein,
DNA atau RNA serta mengubah fungsi mereka dan pada akhirnya mengakibatkan
kematian sel. Oleh karena itu, dengan dosis ekstrak kacang tunggak yang meningkat dapat
terjadi peningkatan produksi NO yang bersifat sebagai radikal bebas yang menyebabkan
kematian osteoblas.
Pemberian ekstrak kacang tunggak menyebabkan penurunan jumlah osteoklas
secara bermakna. Pada gambar yang ada di jurnal, dengan semakin meningkatnya dosis
ekstrak kacang tunggak, memang terjadi penurunan jumlah osteoklas tetapi secara
statistik penurunan ini tidak berbeda bermakna. Penurunan jumlah osteoklas pada semua
kelompok perlakuan menunjukkan efek protektif dari ekstrak kacang tunggak terhadap
osteoporosis. Peningkatan dosis ekstrak kacang tunggak sampai dosis 5 ml/kgBB tidak
menyebabkan penurunan jumlah osteoklas (efek toksik) seperti yang terjadi pada
osteoblas. Hal ini mungkin disebabkan osteoklas berasal dari sel mononuklear yang relatif
lebih tahan terhadap radikal bebas dibanding sel biasa, sehingga meskipun kadar NO
meningkat karena peningkatan dosis ekstrak kacang meningkat karena peningkatan dosis
ekstrak kacang.