Planned early delivery or expectant management for late preterm pre-eclampsia (PHOENIX):

randomized controlled trial

Rangkuman

Latar belakang: pada peremuan dengan preeklampsia preterm akhir, waktu optimum untuk persalinan
masih belum diketahui pasti karena batasan dari perjalanan penyakit pada ibu harus diseimbangkan
dengan risisko komplikasi pada bayi. Penelitian ini bertujuan utnuk menentukan apakah inisiasi
persalinan yang lebih dini mampu menurunkan efek samping maternal tanpa risiko serius pada
neonatus, dibandingkan dengan manajemen standar pada perempuan dengan preeklampsia preterm
akhir.

Metode: pada kelompok paralel, non-masked, multicenter randomized controlled trial pada 46 unit
maternitas di seluruh Inggris dan Wales, kami membandingkan persalinan yang direncanakan dan
metode konvensional dengan pengacakan individu pada perempuan preeklampsia preterm akhir
dengan usia gestasi 34-37 minggu dengan kehamilan tunggal atau dikorionik diamniotik. Keluaran
maternal primer adalah morbiditas ibu atau tekanan sitolik setidaknya 160 mmHg dengan hipotesis
superioritas. Keluaran perinatal primer adalah kematian perinatal atau perawatan di unit neonatus
dengan hipotesis non-inferioritas (selisih angka kejadian 10%). Analisis dilakukan berdasarkan intensi
untuk melakukan terapi, bersamaan dengan analisis keluaran perinatal berdasarkan protokol yang
ada. Penelitian ini didaftarkan secara prospektif pada register ISRCTN (ISRCTN01879376).
Pengambilan sampel penelitian telah dihentikan tetapi follow-up masih dilangsungkan.

Temuan: antara 29 September 2014 hingga 10 Desember 2018, 901 perempuan berpartisipasi, di
mana 450 perempuan (448 perempuan dan 471 bayi dianalisis) dialokasikan untuk mendapat
persalinan secara terencana dan 451 perempuan (451 perempuan dan 475 bayi dianalisis)
dialokasikan untuk terapi standar. Angka kejadian keluaran maternal primer secara signifikan lebih
rendah pada kelompok persalinan terencana (289 [65%] perempuan) dibandingkan dengan kelompok
terapi standar (338 [75%] perempuan); RR 0,86, 95% CI 0,79-0,94, p=0,0005). Angka kejadian keluaran
perinatal primer dengan intensi untuk terapi lebih tinggi secara signifikan pada persalinan terenanya
(196 [42%] bayi) dibandingkan dengan kelompok terapi standar (159 [34%] bayi, RR 1,26, 95% CI 1,08-
1,47, p=0,0034). Hasil dari analisis menurut protokol serupa dengan temuan ini. Ada 9 kejadian serius
pada kelompok persalinan terencana dan 12 pada kelompok terapi standar.

Interpretasi: ada bukti yang kuat bahwa persalinan terencana mampu menurunkan morbiditas ibu dan
hipertensi berat dibandingkan dengan terapi standar, dengan peningkatan perawatan di unit
neonatus yang terkait prematuritas tetapi tidak menjadi indikator untuk morbiditas neonatus yang
meningkat. Efek ini harus didiskusikan dengan ibu preeklampsia preterm akhir untuk membantu
pengambilan keputusan mengenai waktu persalinan.

Pengantar

Preeklampsia adalah kelainan kehamilan multisistemik yang dicirikan melalui disfungsi vaskuler
maternal dan plasenta dan berkaitan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas yang signifikan
untuk ibu dan bayi. Preeklampsia dapat menimublkan stroke ibu, kerusakan ginjal dan hati, hambatan
perkembangan janin, dan kematian maternal dan perinatal. Sekitar 10% perempuan mengidap
hipertensi dan 2-3% berkembang menjadi preeklampsia, yang dicirikan melalui hipertensi dan adanya
gejala multiorgan.

Manajemen preeklampsia standar melibatkan penilaian maternal dan fetal dan pertimbangan untuk
persalinan segera untuk mencegah morbiditas ibu dan janin, sambil mempertimbangkan usia
gestasional, perjalanan penyakit ibu, dan kesejahteraan janin. Setelah usia kehamilan 37 minggu,
sebagian besar panduan nasional menyarankan persalinan segera untuk perempuan dengan
preeklampsia karena risiko ibu dapat dikurangi secara signifikan tanpa adanya risiko perinatal yang
serius karena intervensi yang dilakukan. Pada perempuan preeklampsia preterm akhir (34-37 minggu),
waktu persalinan yang optimal belum diketahui secara jelas, karena dibatasi oleh perjalanan penyakit
ibu dan komplikasi janin yang disebabkan manajemen (termasuk kebutuhan persalinan darurat,
hambatan pertumbuhan, dan janin mati) atau yang terkait oleh persalinan segera (janin yang tidak
matang dan komplikasi yang menyertai). Umumnya, di Inggris, perempuan dengan preeklampsia
preterm direncanakan untuk menunda persalinan hingga 37 minggu, dengan persalinan yang lebih
cepat dapat dilakukan jika ada perburukan secara klinis. Tanpa adanya bukti baru yang meyakinkan,
saran ini telah dipertahankan dalam rekomendasi manajemen terbaru dari International Society for
the Study of Hypertension in Pregnancy yang diterbitkan pada 2018, yang digunakan untuk
memberikan panduan mengenai praktek umum dalam berbagai kondisi di berbagai negara.

Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan persalinan terencana dini dibandingkan dengan terapi
standar pada perempuan dengan usia kehamilan antara 34-37 minggu di Inggris unutk menentukan
apakah persalinan terencana dapat menurunkan efek maternal tanpa perburukan keluaran neonatus
atau janin.

Konteks penelitian

Bukti yang telah ada

Pada saat penelitian ini diusulkan pada Juni 2012, kami menggunakan PubMed untuk mencari
penelitian pada manusia dari berbagai bahasa di MEDLINE menggunakan kata kunci: “gestational
age”; “hypertension, pregnancy-induced”; “labor, induced”; “obstetric delivery”; “pre-eclampsia”;
“pregnancy”; dan “pregnancy outcome”. Kami tidak menemukan RCT yang telah dipublikasikan yang
menilai persalinan terencana dan manajemen standar pada perempuan preeklampsia preterm akhir
(antara 34-37 minggu), meskipun beberapa perempuan dengan preeklampsia ringan mungkin
diikutkan dalam penlitian HYPITAT-1, yang menilai perempuan dengan hipertensi pada kehamilan
setelah usia kehamilan 36 minggu. Sebuah Cochrane systematic review menilai waktu intervensi
persalinan pada perempuan dengan hipertensi setelah usia kehamilan 34 minggu, diperbarui pada 15
Januari 2017, melibatkan 5 studi, yang seluruhnya dipublikasikan setelah 2012 (kecuali satu penelitian
skala luas pada 2009) yang melibatkan perempuan dengan hipertensi pada kehamilan setelah 36
minggu (sehingga secara tidak langsung relevan dengan penelitian ini). Melihat seluruh penlitian yang
ada, Cochrane systematic review menyimpulkan bahwa persalinan terencana dini dikaitkan dengan
komplikasi maternal yang lebih sedikit tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan pada keluaran janin.
Tetapi, mereka mengingatkan bahwa hanya tersedia sedikit data, terutama mengenai keluaran janin,
dari penelitian yang melibatkan perempuan dengan hipertensi pada kehamilan (hipertensi
gestasional, hipertensi kronis, dan preeklampsia) dan digolongkan dalam satu kelompok. Mereka juga
menyatakan bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menenetukan waktu persalinan yang
ideal, terutama berkaitan dengan jenis-jenis hipertensi selama kehamilan yang ada.

Nilai kebaruan penelitian ini

Penelitian skala besar dan bersifat multicenter ini merepresentasikan manajemen tradisional pada
perempuan dengan preeklampsia preterm akhir. Besar sampel kami (901 perempuan) lebih besar
daripada jumlah sampel yang digunakan pada berbagai penelitian sebelumnya yang dicantumkan
dalam Cochrane systematicc review (352 dan 183 perempuan) pada rentang usia kehamilan yang
serupa. Penelitian tersebut tidak mempengaruhi praktek klinis karena adanya ketidakpastian antara
keuntungan dan risiko yang ada bagi ibu. Titik akhir penelitian ini yang terkait neonatus mencerminkan
risiko potensial dari kedua jenis intervensi.

Implikasi dari berbagai bukti yang ada

Hasil penelitian ini, bersama dengan penelitian lain yang lebih kecil yang dipublikasikan setelah
penelitian ini dimulai, mendukung penurunan ambang batas untuk mempertimbangkan persalinan
terenaca dini pada perempuan preeklampsia preterm akhir. Manfaat yang ada nampak lebih besar
pada perempuan preeklampsia (dibandingkan dengan kelompok hipertensi lain). Meskipun persalinan
terencana dapat menyebabkan peningkatan kebutuhan perawatan neonatus jika merujuk pada
panduan saat ini, rendahnya morbiditas dan ketersediaan strategi alternatif yang mengurangi
pemisahan bayi dan ibut dapat membantuk optimasi manajemen.

Metode

Desain dan partisipan penelitian

Dalam randomized controlled trial kelompok paralel, non-masked multicenter, kami membandingkan
metode persalinan terencana dan terapi standar. Penelitian ini dilakukan di 46 unit maternitas di
Inggris dan Wales.

Perempuan hamil dapat terlibat dalam penelitian jika memiliki usia kehamilan 34-37 minggu,
didiagnosis preeklampsia atau superimposed preeclampsia (seperti didefinisikan oleh International
Society for the Study of Hypertension in Pregnancy), hamil janin tunggal atau kembar dikorionik
diamniotik dengan setidaknya satu janin viabel, berusia 18 tahun atau lebih, dan memberikan
persetujuan secara tertulis. Perempuan dengan komorbiditas lain (termasuk hipertensi yang telah ada
sebelumnya atau diabetes) atau menjalani seksio sesarea sebelumnya dapat terlibat dalam penelitian.
Kriteria eksklusi satu-satunya adalah jika keputusan manajemen telah diambil untuk melakukan
persalinan dalam 48 jam ke depan. Panduan tatalaksana nasional yang digunakan selama penelitian
adalah persalinan segera bagi perempuan dengan preeklampsia berat persisten (meliputi hemolisis,
peningkatan enzim hati, dan platelet rendah); perempuan tersebut tidak dapat terlibat dalam
penelitian.

Protokol penelitian telah dipublikasikan sebelumnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan dari desain
penelitian, metode, atau keluaran setelah dimulainya penelitian. Penelitian ini disetujui oleh South
Central – Hampshire B Research Ethics Committee (no. 13/SC/0645).

Pengacakan dan masking

Partisipan secara acak dikelompokkan secara 1:1 ke dalam dua kelompok menggunakan algoritma
untuk menjamin keseimbangan antara kelompok: pusat penelitian, kehamilan tunggal atau kembar,
keparahan hipertensi dalam 48 jam sebelum perawatan (tekanan sistolik tertinggi dengan/tanpa obat:
< 150 mmHg, 150-159 mmHg, atau > 159 mmHg), persalinan sebelumnya, seksio sesarea sebelumnya,
dan usia kehamilan saat pengacakan (34, 35, atau 36 minggu). Pengacakan dilakukan menggunakan
program berbasis web yang disediakan oleh MedSciNet. Algoritma diimplementasikan oleh programer
data MedSciNet, dengan keseimbangan dan prediktabilitas yang dipantau oleh badan independen,
National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unit selama periode penelitian. Intervensi yang
dipilih tidak disembunyikan dari perempuan, klinisi, atau pengumpul data, karena sifat dari intervensi
yang dilakukan.

Prosedur
Kami mengalokasikan perempuan untuk persalinan yang direncanakan dalam 48 jam setelah
pengacakan (sehingga pemberian kortikosteroid dapat dilakukan untuk mempercepat pematangan
paru bayi dan mempersiapkan perawatan neonatus jika diperlukan) atau manajemen standar.
Persalinan terencana umumnya dilakukan melalui induksi, kecuali jika ada indikasi spesifik untuk
seksio sesarea. Manajemen standar berupa persalinan pada usia kehamilan 37 minggu atau lebih
cepat jika diperlukan secara klinis atau menurut kriteria panduan nasional Inggris, yang dinilai oleh
klinisi penanggung jawab, untuk indikasi ibu (seperti hipertensi tidak terkontrol atau hasil
laboratorium abnormal), gawat janin, eklampsia, atau pertimbangan klinis lain. Keputusan mengenai
metode induksi dan persalinan dan penggunaan steroid untuk mempercepat pematangan paru bayi
diserahkan kepada masing-masing klinisi, berdasarkan protokol penelitian yang menyatakan bahwa
segala kemungkinan harus didiskusikan bersama dengan perempuan yang bersangkutan.

Tim peneliti setempat menyatakan eligibilitas dan informasi yang diperlukan dalam penelitian. Klinisi
mengumpulkan persetujuan keikutsertaan. Seorang anggota tim peneliti memasukkan data awal pada
bank data berbasis web yang akan melakukan pengacakan. Setiap aspek lain manajemen kehamilan
dilakukan menurut panduan nasional dan diskresi klinisi.

Hasil penelitian dicatat dalam bank data berbasis web oleh peneliti terlatih setelah pasien dipulangkan
dari rumah sakit. Partisipan diminta mengisi EQ-5D-5L sebagai data awal untuk menilai kualitas hidup
partisipan. Penilaian follow-up jangka panjang akan melibatkan EQ-5D-5L, Short Form Health Survey,
dan penilaian penggunaan layanan medis dan sosial setelah ibu dan bayi pulang dari rumah sakit
selama 6 bulan setelah persalinan dan saat bayi mencapai usia 2 bulan (dikoreksi untuk prematuritas).
Sebagai tambahan, kuesioner Parent Report of Children’s Abilities – Revised (PARCA-R) akan diisi
setelah 2 tahun.

Keluaran

Keluaran primer maternal jangka pendek yang dinilai adalah keluaran morbiditas ibu berdasarkan
fullPIERS, ditambah tekanan darah sistolik setidaknya 160 mmHg setelah pengacakan. Penilaian
fullPIERS mencakup kematian ibu, gangguan sistem saraf pusat (eklampsia, GCS < 13, stroke atau
defisit neurologis iskemik ireversibel, TIA, kebutaan kortikal atau retinal deteachment, atau posterior
reversible encephalopathy), kardiorespiratoris (kebutuhan obat inotropik, obat antihipertensi ketiga
secara intravena, iskemia atau infark miokard, saturasi oksigen perifer < 90%, kebutuhan oksigen >
50% selama 1 jam atau lebih, intubasi [selain intubasi pada seksio sesarea], atau edema paru),
hematologis (transfusi atau platelet < 50 x 108/L tanpa transfusi), hepatik (gagal hati atau ruptur atau
hematoma hati), ginjal (insufisiensi ginjal akut [kreatinin > 150 mcmol/L tanpa gangguan ginjal
sebelumnya], gagal ginjal akut [kreatinin > 200 mcmol/L dengan gangguan hati sebelumnya], atau
diperlukannya dialisis], atau solusio plasenta. Keberadaan/ketiadaan keluaran maternal primer dinilai
secara indpenden oleh investigator.

Keluaran primer perinatal jangka pendek yang dinilai adalah kematian neonatus dalam 7 hari setelah
persalinan dan kematian perinatal atau perlunya perawatan di unit neonatus sebelum bayi keluar dari
rumah sakit. Keluaran bayi jangka panjang yang dinilai adalah skor PARCA-R untuk perkembangan
pada usia 2 tahun (dikoreksi untuk prematuritas) yang akan dinilai saat data telah lengkap.

Keluaran sekunder telah dijabarkan dalam protokol. Keluaran maternal meliputi komponen individu
dari keluaran primer (morbiditas ibu menurut fullPIERS atau tekanan dahar sistolik setidaknya 160
mmHg), penggunaan agen antihipertensi, perburukan preeklampsia (sindrom HELLP), waktu dan jenis
perburukan, gangguan tromboemboli, sepsis, indikasi primer dan/atau indikasi lain untuk percepatan
persalinan, dan solusio plasenta. Keluaran perinatal sekunder meliputi janin mati, kematian neonatus
dalam 7 hari setelah persalinan, kematian neonatus sebelum dipulangkan, admisi ke unit neonatus,
waktu perawatan di unit neonatus dan waktu perawatan total di rumah sakit, berat badan lahir, usia
kehamilan, skor Apgar 5 menit setelah kelahiran, pH arteri dan vena umbilikalis, kebutuhan
suplementasi oksigen dan lamanya penggunaan suplementasi, indikasi dan diagnosis yang
menyebabkan perawatan di unit neonatus, dan penggunaan sarana kesehatan. Indikasi primer untuk
perawatan di unit neonatus yang meliputi perawatan standar oleh klinisi dan alasan perawatan di unit
neonatus akan dicatat dalam bank data yang digunakan dalam penelitian. Kategori perawatan
neonatus (intensive care, high-dependency care, atau special care) berdasarkan panduan nasional,
dengan lamanya perawatan di setiap unti dicatat pada bank data penelitian.

Keluaran ekonomi dan kualitas hidup jangka pendek meliputi lamanya perawatan di unit maternal,
biaya persalinan, dan biaya perawatan neonatus.

Keluaran ekonomi dan kualitas hidup jangka panjang (akan dinilai saat pengumpulan data telah
selesai) meliputi kualitas hidup (fisik dan mental) ibu saat bayi berusia 6 bulan dan 2 tahun, kualitas
hidup berdasarkan EQ-5D-5L, penggunaan jaminan kesehatan dan jaminan sosial (dinilai secara
retrospektif) oleh ibu dan bayi pada usia 6 bulan dan 2 tahun, dan kualitas hidup ibu pada 2 tahun.

Tim peneliti menggunakan penilaian standar untuk keamanan dan melaporkan kejadian tidak
diharapkan melalui prosedur standar untuk penelitian klinis.
Gambar 1. Profil penelitian.

Analisis statistik

Menimbang angka kejadian yang tidak diharapkan dari sisi maternal sebesar 43% pada kelompok
terapi standar (berdasarkan studi PPELICAN), sampel sebesar 850 perempuan seharusnya memiliki
penurunan RR sebesar 25% (43% menjadi 32,25%; dianggap bermakna secara klinis) pada kelompok
persalinan terencana dengan signifikansi 5% dan kekuatan 90%. Dengan kehilangan 5% perempuan
pada follow-up, target jumlah sampel yang direkrut adalah 900 prempuan (450 per kelompok).

Menimbang angka kejadian yang tidak diharapkan dari sisi neonatus sebesar 24% pada kelompok
terapi standar dan menimbang besar sampel 850 perempuan, jumlah sampel bayi yang diharapkan
adalah 860 (430 per kelompok, mempertimbangkan kelahiran kembar), kekuatan 93% dapat dicapai
untuk menghasilkan margin non-inferioritas sebesar 10% (dianggap relevan secara klinis) dan
kekuatan 78% untuk mendeteksi margin 8%.
Analisis primer untuk keluaran maternal yang memerlukan terapi dianalisis pada kelompok yang
diteliti, terlepas dari penyimpangan dari protokol yang ada. Analisis primer dari seluruh keluaran
perinatal dan bayi adalah keperluan terapi, karena hipotesis yang diteliti adalah hipotesis
noninferioritas.

Karakteristik Persalinan terencana (n = 448) Metode standar (n = 451)

Karakteristik dasar
Usia ibu, tahun 30,6 (6,4) 30,8 (6,3)
Etnisitas
Kulit putih 313 (70%) 311 (69%)
Campuran 10 (2%) 23 (5%)
Asia 60 (13%) 50 (11%)
China 0 1 (< 1%)
Kulit hitam 58 (13%) 52 (12%)
Lainnya 5 (1%) 13 (3%)
Tidak diketahui 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Indeks deprivasi kuantil 5 161/425 (38%) 160/428 (37%)
Paritas
Tidak ada kelahiran 254 (57%) 260 (58%)
sebelumnya
Ada kelahiran sebelumnya 194 (43%) 191 (42%)
Riwayat seksio sesarea 77/194 (40%) 78/191 (41%)
sebelumnya
Riwayat preeklampsia 85/194 (44%) 92/191 (48%)
BMI 29,8 (7,3) 29,8 (7,2)
Riwayat merokok 53 (12%) 50 (11%)
Tekanan sistolik 118,7 (14,4) 119,6 (13,7)
Tekanan diastolik 72,7 (10,2) 73,4 (10,4)
Riwayat hipertensi kronis 51 (11%) 53 (12%)
Riwayat penyakit ginjal kronis 6 (1%) 4 (1%)
Diabetes sebelum kehamilan 25 (6%) 28 (6%)
Diabetes gestasional 62 (14%) 53 (12%)
Aspirin selama kehamilan 170 (38%) 189 (42%)
LMWH selama kehamilan 125 (28%) 117 (26%)
Karakteristik setelah pengacakan
Usia kehamilan median 35,6 (34,7-36,3) 35,6 (34,7-36,3)
Kategori usia kehamilan
34-35 minggu 131 (29%) 135 (30%)
35-36 minggu 137 (31%) 132 (29%)
36-37 minggu 180 (40%) 184 (41%)
Jumlah janin hidup
Tunggal 425 (95%) 427 (95%)
Kembar diamniotik dikorionik 23 (5%) 24 (5%)
Tekanan sistolik 154,5 (14,5) 155,2 (15,4)
Tekanan diastolik 95,7 (9,5) 95,8 (10,1)
Tekanan darah dalam 48 jam
< 150 mmHg 163 (36%) 163 (36%)
150-159 mmHg 121 (27%) 123 (27%)
> 160 mmHg 164 (37%) 165 (37%)
Rasio protein-kreatinin urin 434 (97%) 441 (98%)
 Rasio protein-kreatinin urin, 83 (42-186) 80 (42-172)
mg/mmol
USG pertumbuhan janin dalam 366 (82%) 375 (83%)
2 minggu terakhir
Kecurigaan IUFGR 79/366 (22%) 85/375 (23%)
Penilaian serviks
Bishop < 2 2 (< 1%) 2 (< 1%)
Bishop 2-6 7 (2%) 4 (1%)
Tidak dinilai 439 (98%) 445 (99%)
Dalam perawatan saat 362 (81%) 371 (82%)
pengacakan

Seluruh keluaran yang ada dianalisis melalui minimalisasi faktor saat pengacakan. Keluaran biner
dianalisis menggunakan regresi Poisson yang disesuaikan untuk RR dengan 95% CI. Lokasi penelitian
dianggap acak dan faktor minimalisasi lain dianggap sebagai efek yang tetap. Untuk keluaran perinatal,
identitas ibu dipertimbangkan untuk efek pengelompokan. Untuk keluaran yang bersifat spektrum,
perbedaan median dan 95% CI diperkirakan menggunakan regresi kuantil. Pada model yang
digunakan, lokasi dianggap sebagai efek tetap. Angka 95% CI dipresentasikan untuk seluruh keluaran
primer dan sekunder. Tidak ada penyesuaian terhadap efek multiplikasi dari efek keluaran primer.

Analisis subkelompok dilakukan untuk keluaran primer, menggunakan uji interaksi secara statistik,
berdasarkan kriteria minimsasi: paritas, tekanan darah sistolik dalam 48 jam sebelum dimulainya
tindakan, usia gestasi, dan jumlah anak dalam kehamilan. Untuk mengantisipasi penundaan, kami
melakukan analisis sensitivitas terlebih dahulu untuk keluaran primer yang tidak melibatkan
perempuan dan bayi yang diacak untuk tergabung dalam kelompok persalinan acak di mana inisiasi
dilakukan lebih dari 96 jam setelah pengacakan.

Data dari perawatan ibu dan bayi dan metode persalinan digunakan untuk menghitung biaya
menggunakan National Schedule of Reference. Statistik deskriptif digunakan untuk menggambarkan
rerata biaya per partisipan dan 95% CI. Waktu yang digunakan untuk analisis dihitung dari saat
pengacakan hingga pulang dari rumah sakit. Perbandingan komparatif dilakukan menggunakan regresi
linier dan disesuaikan untuk jumlah anak dalam kehamilan, keparahan hipertensi, paritas, seksio
sesarea sebelumnya, dan usia gestasional.

Data dianalisis menggunakan STATA/SE versi 15.1. Penelitian ini diregistrasi dalam register ISRCTN,
ISRCTN01879376.

Persalinan Metode standar Ukuran efek Ukuran efek,

terencana disesuaikan
Keluaran maternal primer
Analisis 289/448 (65%) 338/451 (75%) RR 0,86 (0,79- RR 0,86 (0,79-
kebutuhan 0,94); p=0,0006 0,94); p=0,0005
perawatan
Keluaran perinatal primer
Kebutuhan 196/471 (42%) 159/475 (34%) RR 1,25 (1,05- RR 1,26 (1,08-
perawatan 1,48); p=0,0107 1,47); p=0,0034
Perbedaan risiko 0,08 (0,02-0,15) 0,07 (0,02-0,13)
Analisis menurut 155/342 (45%) 155/470 (33%) RR 1,37 (1,15- RR 1,40 (1,18-
protokol 1,64); p=0,0005 1,66); p=0,0001
Perbedaan risiko 0,12 (0,05-0,19) 0,11 (0,05-0,17)
Peran penyandang dana

Penyandang dana penelitian tidak berperan dalam dedsain penelitian, pengumpulan data, analisis
data, interpretasi data, atau penyusunan laporan. Penulis memiliki akses lengkap terhadap seluruh
data penelitian dan bertanggung jawab secara penuh atas keputusan publikasi.

Hasil

Antara 29 September 2014 dan 10 Desember 2018, 1606 perempuan ditemukan layak, di mana 901
(56%) di antaranya direkrut untuk penelitian, di 46 unit maternitas di Inggris dan Wales. Sebanyak 450
perempuan dialokasikan untuk mendapat perlakuan persalinan terencana dan 451 perempuan
dialokasikan ke dalam kelompok terapi standar. Untuk analisis kebutuhan perawatan, data dari 448
perempuan dan 471 bayi dari kelompok persalinan ternccana dan 451 perempuan dan 475 bayi dari
kelompok terapi standar diikutkan dalam penelitian. Follow-up dilakukan hingga 28 Desember 2018.
Satu perempuan dari kelompok persalinan terencana tidak mendapat follow-up dan dua perempuan
dari kelompok terapi standar tidak mendapat follow-up.

Karakateristik dasar kedua kelompok ditemukan serupa antara kedua kelompok, dengan kedua
kelompok setara dalam faktor minimalisasi.

Proporsi perempuan dalam kelompok keluaran primer ditemukan lebih rendah secara signifikan pada
kelompok persalinan terencana (RR 0,86, 95% CI 0,79-0,94; p=0,0005). Proporsi bayi dengan keluaran
perinatal primer secara signifikan lebih tinggi pada kelompok persalinan terencana (RR 1,26, 95% CI
1,08-1,47; p=0,0034), dengan hasil yang serupa untuk analisis per protokol. Perbedaan risiko pada
95% memiliki margin 10%; sehingga, kami dapat menyimpulkan bahwa persalinan terencana memiliki
keluaran perinatal yang lebih buruk.

Persalinan terencana Terapi standar (n = RR, disesuaikan (95%

(n = 448) 451) CI)
Morbiditas maternal 68 (15%) 90 (20%) 0,76 (0,59-0,98)
Tekanan sistolik > 159 267 (60%) 313 (69%) 0,85 (0,77-0,94)
mmHg
Perkembangan ke 287 (64%) 334 (74%) 0,86 (0,79-0,94)
preeklampsia berat
Solusio plasenta 4 (1%) 4 (1%) 1,00 (0,37-2,67)
Terapi antihipertensi 381 (85%) 405 (90%) 0,95 (0,91-0,99)
sebelum persalinan
Persalinan
Spontan 2 (< 1%) 19 (4%) 0,11 (0,02-0,50)
Induksi 304 (68%) 275 (61%) 1,11 (1,01-1,23)
Seksio sesarea 140 (31%) 152 (34%) 0,93 (0,76-1,13)
sebelum persalinan
dimulai
PROM dan 1 (< 1%) 4 (1%)
augmentasi
Indikasi persalinan
Persalinan spontan 2 (< 1%) 19 (4%)
Alokasi untuk uji coba 445 (99%) 0
Usia kehamilan 37 8 (2%) 188 (42%)
minggu
 Hipertensi tidak 26 (6%) 111 (25%)
terkontrol
Kelainan hematologi 3 (1%) 23 (5%)
maternal
Kelainan biokimia 19 (4%) 57 (13%)
maternal
Gawat janin (USG) 16 (4%) 50 (11%)
Gawat janin 33 (7%) 64 (14%)
(kardiotokografi)
Gejala maternal yang 9 (2%) 48 (11%)
berat
Lainnya 0 2 (< 1%)
Komplikasi ibu
(sebelum
dipulangkan)
Tromboemboli 0 0
Sepsis (kultur 2 (< 1%) 6 (1%) 0,36 (0,07-1,74)
darah/urin positif)

Pengurangan efek negatif yang signifikan pada komponen maternal primer ditemukan pada kelompok
persalinan terencana, juga perjalanan preeklampsia. Selain 2 perempuan yang mengalami persalinan
spontan, seluruh perempuan lain dalam kelompok persalinan terencana menjalani intervensi,
meskipun tidak selalu dilakukan dalam 48 jam, seperti yang telah diharapkan. Dari perempuan yang
direncanakan menjalani persalinan terencana, 327 (73%) perempuan mengalami persalinan dalam 48
jam. Pada perempuan dengan terapi standar, 244 (54%) perempuan menjalani persalinan atas indikasi
sebellum 37 minggu (2 perempuan mengalami persalinan sebelum 37 minggu tanpa indikasi).

Usia kehamilan median identik pada kedua kelompok, tetapi kelompok persalinan terencana
melahirkan setelah 252 hari (257 hari pada kelompok standar). Kelompok terapi standar lebih mungkin
mengalami persalinan spontan. Tidak ada janin lahir mati atau kematian neonatus di kedua kelompok.
Bayi lebih mungkin dirawat di unit neonatus pada kelompok persalinan terencana, umumnya karena
prematuritas. Tidak ada perbedaan proporsi keperluan suplementasi oksigen atau dukungan respirasi
lain, lama waktu perawatan di unit neonatus, atau lama perawatan total.

Biaya perawatan total untuk ibu dan bayi lebih rendah pada kelompok persalinan terencana, dengan
penghematan biaya sebesar £1478 (95% CI 2354-605; p=0,00094).

Tidak ada perbedaan pada efek negatif yang bermakna pada kedua kelompok: 9 (kelompok persalinan
terencana) dan 12 (kelompok terapi standar). Dua kejadian negatif yang signifikan diduga terkait
dengan intervensi pada setiap kelompok; satu efek serius diduga terkait terapi standar. Efek serius lain
dianggap tidak terpengaruh oleh intervensi. Satu kematian ibu pada kelompok standar dilaporkan,
pada perempuan dengan komorbiditas lain yang meninggal pada hari kelima setelah persalinan (sebab
kematian tidak terkait dengan intervensi yang dilakukan).

Pada analisis subkelompok yang dilakukan, tidak ada interaksi signifikan antara angka kejadian
keluaran maternal atau perinatal dan usia kehamilan dalam pengacakan, kehamilan tugngal atau
kembar, tekanan darah sistolik, atau paritas.

Persalinan terencana Manajemen standar Pengukuran efek,

(n = 471) (n = 475) disesuaikan (95% CI)
Janin mati 0 0
Kematian neonatus 0 0
dalam 7 hari
Kematian neonatus 0 0
sebelum dipulangkan
Median usia 252 (246-257) 257 (251-260) -3,0 (-3,5 hingga -2,5)
kehamilan saat
persalinan
Metode persalinan
Pervaginam spontan 169 (36%) 139 (29%) 1,21 (1,04-1,41)
Pervaginam, dengan 40 (9%) 47 (10%) 0,87 (0,61-1,26)
bantuan
Seksio sesarea 260 (55%) 289 (61%) 0,92 (0,84-1,01)
Median berat badan 2405 (2070-2753) 2480 (2150-2910) -85 (-137 hingga -33)
lahir
Median persentil 35 (17-61) 30 (13-61) 4,2 (-0,4 hingga 8,7)
berat badan lahir
Berat badan lahir di 74 (16%) 95 (20%) 0,79 (0,58-1,09)
bawah persentil 10
Berat badan lahir di 20 (4%) 27 (6%) 0,77 (0,43-1,38)
bawah persentil 3
Skor Apgar menit ke-5 10 (9-10) 10 (9-10) 0 (-0,3 hingga 0,3)
Median pH arteri 7,26 (7,20-7,30) 7,25 (7,20-7,30) 0 (-0,01 hingga 0,01)
umbilikalis
Jumlah sampel pH 281 (60%) 266 (56%)
arteri umbilikalis
Bayi yang dirawat di 196 (42%) 159 (34%) 1,26 (1,08-1,47)
unit neonatus
Indikasi perawatan di
unit neonatus
Prematuritas 83/196 (42%) 40/159 (25%)
Gangguan respirasi 47/196 (24%) 41/159 (26%)
Hipoglikemia 21/196 (11%) 31/159 (20%)
Ikterus 12/196 (6%) 11/159 (8%)
Infeksi 9/196 (5%) 12/159 (8%)
IUGFR//SGA 8/196 (4%) 10/159 (6%)
Lainnya 16/196 (8%) 14/159 (9%)
Kebutuhan dukungan 45 (10%) 48 (10%) 0,97 (0,60-1,57)
respirasi
Kebutuhan 60 (13%) 49 (10%) 1,26 (0,89-1,79)
suplementasi oksigen
Lamanya kebutuhan 1 (1-2) 2 (1-3)
suplementasi oksigen
Total perawatan di
unit neonatus
Hari 6 (3-13) 6 (3-12) 0 (-1,3 hingga 1,3)
Jumlah 181 (39%) 153 (33%)
Kategori perawatan di unit neonatus
Intensive care
 Hari 2 (1-3) 3 (1-4) -1,3 (-18,3 hingga
15,6)
Jumlah 27 (6%) 19 (4%)
High-dependency care
Hari 2 (1-3) 2 (1-4) -0,5 (-1,5 hingga 0,5)
Jumlah 51 (11%) 33 (7%)
Special care
Hari 6 (2-10) 6 (2-11) 0 (-1,4 hingga 1,4)
Jumlah 168 (36%) 143 (31%)
Kategori perawatan postnatal
Waktu dalam
perawatan
transisional
Hari 5 (2-8) 5 (4-6) 0,50 (-14,38 hingga
15,38)
Jumlah 40 (9%) 16 (3%)
Waktu di perawatan
postnatal
Hari 3 (2-5) 3 (2-4) 0,50 (0,28-0,72)
Jumlah 350 (75%) 384 (82%)

Pembahasan

Dalam penelitian ini, persalinan terencana menurunkan morbiditas ibu, termasuk hipertensi berat.
Tetapi, persalinan terencana meningkatkan kebutuhan perawatan di unit neonatus, terutama karena
prematuritas, tanpa perbedaan morbiditas, kebutuhan perawatan, atau lama perawatan. Perempuan
dengan terapi standar memiliki kehamilan 5 hari lebih lama (3 hari setelah penyesuaian) dan lebih dari
separuh perempuan menjalani persalinan sebelum 37 minggu karena indikasi, di mana ¾ di antaranya
memenuhi kriteria preeklampsia berat. Perempuan pada kelompok persalinan terencana cenderung
mengalami persalinan spontan pervaginam. Dalam penelitian ini, tidak ada kematian neonatus atau
janin lahir mati. Kami menemukan bahwa persalinan terencana memiliki biaya yang lebih rendah
dibandingkan dengan terapi standar.

Keunggulan penelitian ini adalah jumlah sampel yang besar dan spesifik, di mana risiko dan manfaat
yang ada mungkin berbeda dari kelompok hipertensi dalam kehamilan yang lain, terkait dengan
kecenderungan perburukan penyakit dan kebutuhan persalinan darurat. Penelitian ini dilaksanakan
dengan standar yang ketat, dengan protokol yang ketat dan tanpa perubahan. Temuan yang ada
diharapkan dapat diaplikasikan secara luas karena melibatkan berbagai unit maternitas di seluruh
Inggris dan Wales, dengan spektrum demografi dan penyakit yang luas. Rekomendasi untuk
manajemen dan indikasi persalinan dilakukan menurut panduan tatalaksana nasional di Inggris dan
panduan tatalaksana internasional lain, sehingga temuan kami diharapkan relevan apda berbagai
negara dengan rekomendasi serupa. Lebih dari separuh perempuan yang layak menjalani penelitian
setuju untuk berpartisipasi.

Pesalinan terencana Terapi standar

Biaya maternal
Antenatal £1261 (1120-1401) £2892 (2619-3164)
Persalinan £6087 (5750-6425) £5468 (5107-5830)
Terapi intensif maternal £1422 (314-530) £610 (474-746)
Rawat jalan maternal £68 (45-91) £292 (238-345)
 Transfer maternal £30 (-12 hingga 71) £69 (-37 hingga 168)
Total £8238 (7848-8628) £9866 (9342-10392)
Biaya neonatus
Perawatan intensif neonatus £198 (95-301) £362 (3-721)
Perawatan high-dependency £239 (154-324) £203 (106-300)
Special care £1402 (1152-1653) £1257 (1013-1500)
Perawatan normal dan £1515 (1379-1651) £1401 (1274-1529)
transisional
Total £3354 (3048-3661) £3223 (2763-3684)
Total maternal dan neonatus £11574 (10981-12167) £13090 (12326-13855)

Penelitian ini terbatas dalam temuan keluaran perinatal yang merepresentasikan risiko potensial bagi
kedua kelompok – terkait intervensi dan preeklampsia – karena adanya risiko melanjutkan kehamilan
dan risiko persalinan segera. Karena tidak ada konsensus mengenai morbiditas neonatus yang
tersedia, kami memilih untuk menilai perawatan di unit neonatus untuk mencakup seluruh morbiditas
neonatus yang ada. Meskipun panduan klinis Inggris tidak menyarankan perawatan di unit neonatus
hanya karena usia kehamilan di bawah 34 minggu, prematuritas yang menjadi alasan utama
perawatan di unit neonatus nampaknya tidak sejalan dengan panduan klinis, meskipun tidak ada
perbedaan morbiditas yang diketahui. Keluaran maternal yang menggambarkan manifestasi
multiorgan preeklampsia juga sulit dilakukan, karena tidak ada komplikasi antara yang
menggambarkan hipertensi sistolik berat (relatif sering) dan stroke (sangat jarang), dan pradoks
perawatan di mana perempuan yang bersalin dengan perburukan klinis dapat mencegah perburukan
cepat. Angka kejadian keluaran maternal dan perinatal ternyata lebih tinggi daripada yang diduga
sebelumnya, tetapi hal ini tidak megnhalangi analisis. Meskipun kami menerima perempuan dengan
usia kehamilan 36 minggu, sehingga terapi standar hanya akan memperpanjang kehamilan hingga 7
hari, tetapi persalinan segera masih tidak sesuai dengan praktek kklinis yang ada dan menjadi
pertanyaan yang diajukan dalam penelitian ini. Meskipun demikian, persalinan terencana pada
kehamilan 36 minggu tetap terbukti mendatangkan manfaat.

Kami mempertimbangkan sumber bias potensial pada penelitian kami. Bias seleksi dicegah melalui
proses randomisasi. Bias deteksi dan performa mungkin terjadi karena tidak mungkin mengacak
perempuan atau klinisi yang terlibat, atau pengumpul data, karena waktu persalinan tercatat dala
rekam medis. Setiap keluaran maternal primer juga ditandatangani oleh setiap peneliti utama, dan
kami menggunakan keluaran neonatus primer untuk mencegah bias jika mungkin. Hanya ada atrisi
minimal pada kedua kelompok. Kami melaporkan keluaran sekunder yang ada dan menginterpretasi
secara hati-hati.

Kami tidak menyesuaikan efek multiplikasi dari keluaran primer. Keluaran utama dari ibu dan baayi
harus dipertimbangkan secara bersama-sama. Lebih lanjut, penyesuaian statistik untuk berbagai
perbandingan menimbulkan perdebatan antar ahli metodologi tanppa adanya konsensus.
Temuan kami dalam penurunan efek negatif pada ibu serupa dengan temuan pada penelitian
sebelumnya yang melibatkan 352 perempuan, tetapi penurunan pada penelitian tersebut tidak
signifikan. Tetapi, penelitian kami tidak menemukan perbedaan morbiditas respirasi dan peningkatan
jumlah kortikosteroid antenatal (60%) dibandingkan denagn penelitian sebelumnya, yang maana
meningkatkan risiko respiratory distress syndrome pada perempuan yang mendapat persalinan
terencana, dengan penggunaan kortikosteroid yang lebih rendah (8%) dan panjangnya interval
sebelum persalinan (karena penelitians ebelumnya melibatkan hipertensi gestasional dan hipertensi
kronis). Peninjauan data sulit dilakukan karena kurangnya data untuk menarik kesimpulan yang jelas
pada kelompok perempuan tertentu. Perkembangan alat prognostik yang akurat masih menjadi
tantangan, dan follow-up bayi diperlukan untuk mengevaluasi keluaran jangka panjang.

Pada perempuan dengan preeklampsia preterm akhir, persalinan terencana berkaitan dengan
perbaikan keluaran ibu tetapi meningkatkan perawatan bayi karena prematuritas. Meskipun panduan
tatalaksana Inggris tidak menganjurkan perawatan karena alasan prematuritas saja, klinisi dapat
menggunakan pertimbangan yang beragam. Pemanjangan kehamilan selama 5 hari dapat
meningkatkan peluang untuk menghindari perawatan di unit neonatus hanya karena panduan klinis.
Peningkatan unit perawatan transisional dapat bermanfaat pada kelompok ini dan mengurangi
kebutuhan pemisahan bayi dari ibu. Untuk perempuan preeklampsia pada kelompok ini, pemanjangan
kehamilan hanya terjadi dalam hitungan hari; lebih dari separuh perempuan memerlukan persalinan
segera atas indikasi klinis. Angka persalinan pervaginam serupa dengan penelitian di AS, menunjukkan
bahwa hasil ini dapat diterapkan pada situasi serupa. Peningkatan persalinan pervaginam spontan
pada persalinan terencana dapat bermanfaat secara klinis, terutama untuk persalinan selanjutnya.
Lebih lanjut, tidak ada janin mati atau kematian neonatus, dan satu kematian ibu tidak terkait dengan
preeklampsia atau perlakuan pada penelitian. Keuntungan dan risiko persalinan pada perempuan
preeklampsia preterm akhir dapat bervariasi di lokasi tertentu, sehingga memerlukan penelitian lebih
lanjut, meskipun kerugian prematuritas perlu dipertimbangkan jika dibandingkan dengan angka
kejadian kematian janin para perempuan di preeklampsia, seperti di Afrika Selatan. Temuan kami
sebaiknya tidak diterapkan pada perempuan dengan hipertensi gestasional atau hipertensi kronis, di
mana risiko komorbiditas maternal lebih rendah.

Sebagai penutup, penelitian kami mendukung persalinan yang lebih dini pada perempuan
preeklampsia akhir. Pertimbangan mengenai morbiditas ibu yang lebih rendah dan peningkatan
kebutuhan perawatan unit neonatus harus didiskusikan pada pasien untuk menentukan waktu
persalinan yang optimal.

Keluaran Akhir dari Plasenta Letak Rendah Trimester Kedua: Systematic Review dan Meta-analisis

Abstrak

Plasenta letak rendah terletak di segmen bawah rahim, seperti plasenta letak rendah atau plasenta
previa, yang berkaitan dengan peningkatan risiko obstetri. Tetapi, sebagian besar plasenta letak
rendah trimester kedua tidak menjadi masalah pada trimester ketiga dan terletak lebih tinggi,
sehingga tidak menjadi masalah.

Kami melakukan systematic review dan metaanalisis untuk mengevaluasi proporsi plasenta letak
rendah trimester kedua yang memiliki posisi lebih mendekati fundus pada trimester ketiga. Tujuan
kami adalah untuk menentukan nilai ambang di mana plasenta akan tetap terletak rendah pada
trimester ketiga, sehingga meningkatkan risiko obstetrik. Lebih lanjut, kami menilai apakah letak
plasenta anterior atau posterior berpengaruh terhadap kondisi ini.

Kami mencari MEDLINE dan EMBASE dan clinicatrials.gov hingga April 2019 untuk penelitian mengenai
follow-up USG dari plasenta letak rendah pada trimester kedua, dengan jarak antara plasenta dan os
serviks kurang dari 20 mm pada usia kehamilan di atas 15 minggu dan follow-up setelah 28 minggu.
Penelitian yang ada dinilai kualitas metodologinya menggunakan Newcastle-Ottawa Scale (NOS).
Metaanalisis dilakukan untuk merangkum proporsi plasenta letak rendah trimester kedua dan posisi
yang bergerak ke arah fundus pada trimester ketiga. Kami menghitung proporsi berbagai nilai ambang
plasenta mulai dari tepi os interna (0 mm, 10 mm, dan 20 mm). Posisi anterior dan posterior plasenta
dengan atau tanpa seksio sesarea sebelumnya juga dibandingkan.

Kami melibatkan 11 penelitian yang menilai 3586 perempuan dengan plasenta letak rendah pada
trimester kedua. Proporsi plasenta dengan posisi yang bergerak ke arah fundus pada trimester ketiga
berkisar antara 0,63-1. Proporsi rerata yang didapat adalah 0,90 (95%CI 0,87-0,93) untuk IOD < 10 mm
dan 0,80 (95%CI 0,74-0,85) untuk IOD < 0 mm. Karena keberagaman penelitian, subkelompok < 20
mm tidak dapat dinilai. Secara keseluruhan, plasenta letak anterior lebih mungkin berada ke rah
fundus pada trimester ketiga, tetapi penelitian yang ada melaporkan hasil yang beragam. Seksio
sesarea sebelumnya tidak berpengaruh kecuali untuk IOD < 0 mm, di mana perempuan tanpa seksio
sesarea sebelumnya cenderung lebih mungkin memiliki plasenta yang terletak dekat fundus.

Mayoritas plasenta letak rendah trimester kedua akan terletak mengarah ke fundus saat follow-up,
tetapi kami tidak dapat menemukan nilai ambang untuk plasenta anterior dan posterior yang
mencakup seluruh perempuan berisiko tinggi. Nilai ambang yang terkait plasenta dan seksio sesarea
sebelumnya harus dinilai pada studi prospektif observasional skala besar.
Pengantar

Plasenta letak rendah umumnya terletak di segmen bawawh rahim (SBR), sebagai plasenta letak
rendah atau plasenta previa, dan berkaitan dengan peningkatan risiko obstetrik, karena kehilangan
darah di trimester ketiga dan perdarahan sewaktu persalinan. Dengan demikian, perempuan dengan
plasenta letak rendah di trimester kedua perlu menjalani follow-up USG di trimester ketiga. Tetapi,
fenomena yang dikenal sebagai ‘migrasi plasenta’, di mana plasenta letak rendah atau plasenta previa
bergerak ke arah fundus, terjadi pada lebih dari 90% kasus. Dengan demikian, angka kejadian plasenta
letak rendah berkurang dari 5% pada trimester kedua menjadi 0,3-0,9% pada trimester ketiga. Dengan
demikian, sekelompok perempuan akan memiliki plasenta di luar SBR pada trimester ketiga, tanpa
risiko, tetapi kelompok risiko tinggi akan memiliki plasenta di SBR pada trimester ketiga. Identifikasi
kelompok risiko rendah dan risiko tinggi di trimester kedua dapat menurunkan beban dan biaya USG
follow-up, mencegah pembatasan gaya hidup yang tidak perlu, dan menurunkan kecemasan pada
perempuan risiko rendah.

Panduan terbaru menggunakan nilai ambang yang berbeda untuk jarak antara os serviks interna dan
tepi plasenta (internal os distance, IOD) dan memerlukaan USG follow-up di trimester ketiga. Panduan
NVOG menyarankan follow-up di trimester ketiga, jika plasenta terletak di SBR pada trimester kedua,
tanpa mencantumkan nilai ambang. RCOG menyarankan evaluasi pada 32 minggu jika plasenta
terletak < 20 mm dari os interna. SOGC menyarankan follow-up jika plasenta menyentuh atau
melampaui os interna pada trimester kedua. ACOG dan RANZOG mengikuti panduan RCOG. Tidak ada
panduan klinis yang membedakan plasenta anterior dan posterior atau riwayat seksio sesarea
sebelumnya. Dalam systematic review dan metaanalisis ini, kami berharap untuk menggambarkan
kapan plasenta letak rendah trimester kedua tetap terletak rendah pada trimester ketiga, sehingga
meningkatkan risiko komplikasi obstetrik dan membutuhkan penilaian USG lanjutan. Lebih lanjut,
kami berharap untuk menentukan perbedaan migrasi plasenta letak anterior dan posterior dan pada
perempuan dengan atau tanpa riwayat seksio sesarea sebelumnya.

Metode

Systematic review ini mengikuti Preferred Reporting Items for Sysstematic Reviews and Meta-Analyses
(PRISMA). Protokol penelitian dipublikasikan di Prospero (CRD42016035392). Penelitian ini tidak
mendapat bantuan dana tertentu dari penyandang dana publik, komersial, atau not-for-profit. Karena
tulisan ini bersifat tinjauan, tidak ada keterlibatan pasien – dan publik – dalam penelitian ini.

Kriteria eligibilitas, ssumber informasi, strategi pencarian

Publikasi mengenai follow-up plasenta letak rendah trimester kedua dianggap layak menjadi inklusi.
Seorang ahli perpustakkaan (JL) melakukan pencarian komprehensif di OVID MEDLINE (termasuk Epub
Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations), OVID EMBASE, dan clinicaltrials.gov dari
awal hingga 10 April 2019. Strategi pencarian yang digunakan melibatkan kata kunci dan teks untuk
placenta previa dan ultrasound, screening, migration, distance, dynamic; digaubngkan dengan filter
untuk menemukan penelitian atau systematic review. Tidak ada batasan data atau tanggal. Kami
melakukan pengecekan silang antara daftar referensi dan sitasi untuk menemukan publikasi yang
relevan melalui Web of Science. Catatan yang ada diolah dalam ENDNOTE X7.5.

Seleksi penelitian

Penelitian yang melaporkan lokasi plasenta melalui ISG pada trimester kedua dan ketiga dan follow-
up pada trimester ketiga pada plasenta letak rendah memiliki eligibilitas inklusi. Kami mencakup
artikel di mana lokasi plasenta telah dinilai pada minggu 15-28 dan 28 minggu ke atas untuk penilaian
kedua. Kami mencakupa rtikel yang menggunakan definisi berikut untuk plasenta letak rendah: 1)
plasenta previa adalah plasenta yang menutupi os interna secara total, dan 2) plasenta letak rendah
adalah plasenta yang terletak dekat (< 20 mm) tetapi tidak menutupi os. Seluruh plasenta dievaluasi
menggunakan USG transabdominal dan/atau transvaginal. Penelitian yang tidak mendefinisikan
plasenta letak rendah trimester kedua menggunakan IOD dalam milimeter dieksklusi. Penelitian yang
melibatkan konfirmasi letak plasenta hanya saat seksio sesarea tanpa penilaian USG juga dieksklusi.
Kami mempertimbangkan RCT, kohort prospektif dan retrospektif, case-control dan case series > 10
untuk inklusi. Case report, editorial, komentar, dan systematic review tidak dilibatkan.

Ekstraksi data

Penelitian dilakukan dalam dua tahap. Pertama, kriteria inklusi dan eksklusi diterapkan oleh 2 penulis
(CJ, LR) yang secara independen membaca judul dan abstrak. Inklusi diputuskan setelah teks lengkap
dibahas oleh kedua penilai. Perbedaan inklusi didiskusikan hingga tercapai kesepakatan bersama, dan
jika diperlukan, penilai ketiga (EP) dilibatkan. Penulis dilibatkan jika tidak tersedia teks lengkap. Artikel
dieksklusi jika teks lengkap tidak dapat diperoleh. Setelah menilai studi yang layak, ekstraksi data
dilakukan oleh satu penilai (CJ) menggunakan form yang telah dibuat. Karakteristik penelitian yang
diekstraksi meliputi penulis, negara, tahun publikasi, desain penelitian, waktu inklusi, jenis USG yang
digunakan, definisi/nilai ambang plasenta letak rendah dalam milimeter, jumlah perempuan dengan
plasenta letak rendah pada trimester kedua. Kami mengelompokkan seluruh artikel dalam tiga
kategori berdasarkan nilai ambang plasenta letak rendah: IOD < 20 mm, IOD < 10 m, dan IOD 0 mm
atau menutupi os interna. Jumlah perempuan dengan plasenta yang bermigrasi ke fundus pada
trimester ketiga juga diekstraksi dan informasi plasenta anterior dan posterior juga dilakukan,
bilamana informasi tersedia. Juga, informasi mengenai pengaruh seksio sesarea sebelumnya juga
diekstraksi.

Penilaian risiko bias

Kualitas penelitian yang diikutkan dan risiko bias dinilai secara independen oleh dua penilai (CJ, LR).
Penelitian yang diikutkan dinilai kualitas metodologinya berdasarkan Newcastle-Ottawa Scale (NOS).
NOS digunakan untuk menilai kualitas studi analisis, seperti kohort dan case-control, dan dianjurkan
oleh kolaborasi Cochrane untuk menilai studi yang tidak acak (non-randomized). Skala NOS yang
terpisah digunakan untuk penelitian kohort dan case-control, yang dapat dilibatkan dalam review ini.
Setiap penelitian dinilai berdasarkan seleksi, komparasi, dan keluaran dan diberi skor 4 bintang, 2
bintang, dan 3 bintang.

Sintesis data

Dari seluruh penelitian yang dilibatkan, kami menemukan proporsi plasenta letak rendah pada
trimester kedua dan migrasi ke atas pada trimester ketiga. Hasil penelitian dikelompokkan
berdasarkan definisi plasenta letak rendah trimester kedua dan posisi plasenta pada trimester ketiga.
Kami membuat grafit pohon untuk visualiasi hasil. Bilamana confidence interval penelitian tumpang
tindih, kami menganggap layak untuk mengelompokkan hasil dengan model efek acak menggunakan
metode DerSimonian Liard. Dalam penelitian asli, kami membandingkan proporsi migrasi plasenta
anterior dan posterior, atau antara perempuan dengan/tanpa riwayat seksio sesarea, menggunakan
Chi-square test.

Seluruh analisis dilakukan menggunakan R for Windows 3.5.1. Untuk metaanalisis dan plot kami
menggunakan paket “metafor”. Nilai p < 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Seleksi penelitian

Dari 1184 publikasi, 1138 dieksklusi setelah menilai judul dan abstrak, karena tidak layak (1130) atau
menjadi panduan klinis (4), audit kasus (1), laporan kasus (2), dan surat ke editor (1). Dari 46 artikel,
35 dieksklusi setelah teks lengkap diperoleh. Lima artikel tidak mencantumkan keluaran yang
diharapkan, 11 artikel menggambarkan evaluasi pertama sebelum 15 minggu atau 28 minggu, 9 artikel
tidak mencantumkan nilai ambang IOD yang digunakan, 2 artikel menggunakan IOD 30 mm tanpa
melaporkan hasil untuk IOD < 20 mm secara terpisah, dan 8 artikel tidak mencantumkan teks lengkap.
Dengan demikian, 11 studi tersedia untuk analisis akhir.

Karakteristik penelitian

Tiga penelitian adalah penelitian kohort retrospektif dan 8 penelitian adalah kohort prospektif. Enam
penelitian menggunakan TAS dan TVS, 3 penelitian menggunakan TVS, dan 2 penlitian menggunakan
TAS. Dari penelitian yang ada, 3 menggunakan nilai ambang 0 mm, 1 penelitian menggunakan ambang
10 mm, dan 7 penelitian menggunakan ambang 20 mm. Sebanyak 3586 perempuan dengan plasenta
letak rendah di trimester kedua dilibatkan. Empat penelitian melaporkan letak plasenta pada
trimester kedua dan ketiga.

Risiko bias penelitian yang dilibatkan

Seluruh penelitian memiliki nilai 6 bintang dari NOS, 3 dari 4 bintang untuk kriteria seleksi dan 3 dari
3 bintang untuk kriteria keluaran, mencerminkan kualitas penelitian yang baik. Kami tidak dapat
mencantumkan perbandingan dalam skala penilaian kualitas kami karena tidak ada penelitian yang
menggunakan kelompok kontrol atau dikontrol untuk faktor lain.

Sintesis hasil

Proporsi plasenta dengan plasenta bermigrasi ke atas di trimester ketiga

Data dari letak plasenta trimester kedua dengan ambang < 20 mm tidak dapat dikelompokkan, tetapi
proporsi yang ada bervariasi antara 0,63-1 pada penelitian asli. Data dari plasenta dengan nilai
ambang < 10 mm menunjukkan proporsi 0,90 (95%CI 0,87-0,93) dan nilai ambang < 0 mm
menunjukkan proporsi 0,80 (95%CI 0,74-0,85).

Letak plasenta

Pada artikel yang mencantumkan letak plasenta, plasenta posterior (1076) menjadi lebih umum pada
trimester kedua dibandingkan plasenta anterior (519). Menggunakan nilai ambang 0 mm, tidak ada
perbedaan signifikan antara letak plasenta terhadap fundus dari plasenta anterio dan posterior pada
trimester ketiga (anterior 18/277 [0,67] dan posterior 32/40 [0,80], p = 0,2). Tiga penelitian yang
menggunakan nilai ambang 20 mm tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara plasenta letak
posterior dan anterior. Dalam sebuah kohort yang mellibatkan 183 pasien, plasenta posterior secara
signifikan memiliki jarak > 20 mm pada trimester ketiga (48/61 [0,79] berbanding 112/122 [0,92], p =
0,01). Dua kohort lain menunjukkan perbedaan signifikan pada sisi anterior. Dalam sebuah kohort
yang melibatkan 98 pasien, plasenta anterior memiliki jarak > 20 mm pada trimester ketiga secara
lebih signifikan (28/29 [0,97] berbanding 52/69 [0,75], p = 0,01). Kohort terbesar yang melibatkan
1254 perempuan menunjukkan bahwa plasenta anterior cenderung terletak di luar SBR pada trimester
ketiga (371/375 [0,99] berbanding 764/812 [0,94], p < 0,01).
Seksio sesarea sebelumnya

Empat artikel melaporkan pengaruh seksio sesarea terhadap posisi plasenta pada trimester ketiga.
Untuk ambang < 20 mm pada trimester kedua, tidak ada perbedaan signifikan antara seksio sesarea
sebelumnya dan tanpa seksio sesarea sebelumnya (23/29 [0,79] berbanding 137/154 [0,89], p = 0,15),
(13/21 [0,62] berbanding 25/39 [0,64], p = 0,87), dan (174/189 [0,93] berbanding 1010/1066 [0,95], p
= 0,23). Untuk nilai ambang < 20 mm pada trimester kedua, perbedaan yang ada signifikan (11/18
[0,61] berbanding 44/49 [0,90], p < 0,05).

Pembahasan

Temuan utama

Systematic review ini menunjukkan bahwa sebagian besar (63-100%) plasenta letak rendah trimester
kedua akan terletak lebih tinggi pada trimester ketiga. Bukti yang ada hanya dapat menentukan
rentang ini, tetapi tidak memungkinkan kami untuk mengelompokkan data yang ada dari setiap
subkelompok, sehingga kami tidak dapat menentukan nilai ambang jarak plasenta dan os interna
serviks pada trimester kedua yang melibatkan plasenta letak anterior dan posterior dan plasenta letak
rendah pada trimester ketiga. Plasenta anterior nampaknya cenderung bermigrasi ke arah fundus
lebih sering dan seksio sesarea sebelumnya tidak berpengaruh, kecuali jika plasenta menutupi os
interna. Tetapi, data mengenai kedua hal ini masih terbatas.

Kekuatan dan kelemahan

‘Migrasi plasenta’ adalah fenomena yang telah dikenal luas. Tetapi, tulisan ini adalah ulasan pertama
yang membahas letak akhir plasaenta pada trimester ketiga dan pengaruh dari letak plaenta dan
seksio sesarea sebelumnya. Karena plasenta previea dan plasenta letak rendah memiliki angka
kejadian yang rendah, artikel yang menilai migrasi umumnya hanya berupa kohort skala kecil,
sehingga kami ingin melakukan systematic review dengan pencarian yang luas untuk membahas
literatur yang ada. Karena kami menggunakan strategi pencarian yang luas, termasuk menggunakan
referensi silang dan tidak membatasi pencarian dari segi bahasa, nampaknya mustahil kami
melewatkan literatur yang penting. Kami menilai kualitas penelitian menurut kriteria yang disarankan
dan menemukan bahwa segala penelitain yang menjalani systematic review, baik prospektif maupun
retrospektif, berkualitas baik. Juga, sebagian besar penelitian kami (80%) bersifat prospektif.

Kami ingin mengidentifikasi nilai ambang IOD dengan sensitivitas 100%, sehingga seluruh plasenta
letak rendah pada trimester ketiga, yang mengurangi kebutuhan USG follow-up. Kami menemui
beberapa keterbatasan: pertama, ada keragaman dari artikel yang ada terlepas dari kriteria inklusi
dan eksklusi. Berbagai artikel menggunakan nilai ambang IOD yang berbeda untuk indikasi USG follow-
up dan klasifikasi yang berbeda untuk letak plasenta pada trimester ketiga. Tidak seluruh penelitain
mengklasifikasikan posisi plasenta pada trimester ketiga sebagai normal (IOD > 20 mm), sehingga hasil
yang ada menunjukkan indikasi adanya migrasi plasenta, tetapi tidak posisi plasenta normal pada akhir
kehamilan. Karena keragaman ini, kami hanya dapat menggabungkan kelompok penelitian yang
menggunakan definisi yang sama, tetapi tidak dari seluruh penelitian. Sebagai tambahan, dalam
kelompok yang sama pun masih terdapat keragaman hasil penelitian (kecepatan migrasi), sehingga
pengelompokan hasil yang ada mungkin tidak tepat. Kedua, penelitian tidak melakukan follow-up
pada seluruh perempuan dengan IOD di bawah ambang tertentu tanpa melaporkan hasil yang
berbeda untuk keloompok yang berbeda. Dengan demikian, kami tidak dapat menentukan false-
negatives dan sensitivitas.

Dalam penelitian kami, kami bertujuan untuk membedakan letak plasenta dan riwayat seksio sesarea
sebelumnya. Tetapi, tidak seluruh artikel melaporkan letak plasaenta dan nilai yang berbeda
digunakan pula sewaktu follow-up. Juga, hanya sedikit artikel yang melaporkan riwayat seksio sesarea,
sehingga membatasi kesempatan kami menarik kesimpulan.

Lebih lanjut, kami melibatkan penelitian yang menggunakan USG transvaginal dan transabdominal
pada trimester kedua. Meskipun penelitian terbaru menunjukkan bahwa USG transabdominal
memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang setara dengan USG transvaginal pada plasenta previa, tetapi
penggunaan USG transabdominal saja dapat menimbulkan hasil false-negative yang tinggi, sehingga
mungkin tidak representatif.

Sejalan dengan keragaman dalam penelitian yang menghambat analisis kami, kami juga tidak dapat
menilai bias publikasi. Dalam metode standar, efek paparan atau terapi yang diperkirakan dari
penelitian individual dipaparkan terhadap efek ukuran sampel atau presisi. Tetapi, ukuran keluaran
dari penelitian kami bersifat proporsional, bukan efek paparan atau terapi, sehingga menghambat
analisis terhadap efek bias publikasi. Sebagai tambahan, terdapat terlalu banyak keragaman dalam
penelitian untuk menentukan nilai yang mendasarinya.

Kami memiliki tujuan untuk menemukan jawaban dari pertanyaan yang relevan secara klinis. Temuan
kami menunjukkan fakta dari bukti yang ada. Penting untuk dicatat bahwa kami tidak dapat memberi
jawaban dari pertanyaan tersebut. Hal ini menekankan pentingnya penelitian prospektif berkualitas
tinggi di mana seluruh perempuan dengan IOD < 20 mm menjalani follow-up hingga persalinan dan
letak plasenta dan keluaran dari persalinan dilaporkan berdasarkan IOD pada trimester kedua.

Perbandingan dengan literatur yang ada

Dalam tinjauan in, sebagian besar plasenta letak rendah trimester kedua tidak memenuhi definisi
plasenta letak rendah pada trimester ketiga karena ‘migrasi’. Berbagai hipotesis mengenai etiologi
migrasi telah dikemukakan. Salah satunya adalah hipotesis tropotropisme, prosees atrofi batas
plasenta yang tipis karena suplai vaskuler yang buruk. Berlawanan dengan perdarahan SBR yang buruk
yang menimbulkan atrofi, suplai darah pada serviks membaik selama kehamilan, sehingga
menyebabkan atrofi dan migrasi lebih sulit terjadi pada plasenta previa, yang menutupi os interna
serviks.

Penjelasan lain yang mungkin adalah implantasi dinamis, di mana dinding anterior uterus
mengembang lebih banyak dibandingkan dengan dinding posterior. Hal ini terkait dengan peningkatan
migrasi plasenta anterior karena segmen bawah rahim akan memanjang dan mengalami hipertrofi
selama kehamilan, menyebabkan pengembangan uterus ke sisi anterior.

Tidak ada kesimpulan jelas yang dapat ditarik dari pengaruh letak plasenta terhadap migrasi plasenta.
Sebuah penelitian tidak menunjukkan adanya perbedaan signifikan antara plasenta anterior dan
posterior tetapi dua penelitian menyatakan bahwa plasenta anterior lebih mungkin mengalami
migrasi, sementara satu penelitian lain menyatakan bahwa plasenta posterior leibh mudah
bermigrasi. Salah satu penelitian menyatakan bahwa plasenta anterior memiliki prognosis yang lebih
baik, karena angka kejadian seksio sesarea, persalinan prematur, dan perdarahan vagina selama
kehamilan lebih tinggi pada kelompok plasenta posterior pada kohort yang mencakup 98 kasus.
Kohort lain yang tidak kami ikutkan menyatakan bahwa pemindaian kembali untuk plasenta letak
rendah hanya perlu dilakukan pada plasenta poserior, karena plasenta posterior cenderung
memerlukan seksio sesarea. Satu penelitian lain menyatakan plasenta previa letak posterior tidak
menunjukkan perbedaan keluaran dalam keluaran dalam kehamilan.

Migrasi plasenta letak rendah trimester kedua bersifat multifaktorial. Sinus marginal, kecepatan
migrasi, dan riwayat seksio sesarea sebelumny diduga berpengaruh. Telah dinyatakan bahwa plasenta
letak rendah yang disertai sinus marginal (daerah hipoekoik dengan aliran darah rendah pada USG)
jarang bermigrasi ke arah fundus dibandingkan dengan plasenta tanpa sinus marginal. Hal ini dapat
meningkatkan risiko perdarahan antepartum dan perlunya seksio sesarea darurat. Telah dinyatakan
pula bahwa kecepatan migrasi plasenta dapat berbeda antar perempuan dan perempuan dengan
kecepatan migrasi yang lebih rendah akan lebih mungkin memerlukan seksio sesarea karena plasenta
letak rendah pada trimester ketiga.

Kami menemukan bahwa ambang IOD < 20 mm pada seksio sesarea sebelumnya tidak berpengaruh
dengan IOD plasenta pada trimester ketiga. Tetapi, kami menemukan bahwa IOD < 0 mm pada
trimester kedua berbeda pada perempuan dengan atau tanpa riwayat seksio sesarea sebelumnya.
Plasenta perempuan dengan riwayat seksio sesarea cenderung terletak < 0 mm pada trimester ketiga.
Dengan demikian, dapat diduga bahwa jaringan parut endometrium mempengaruhi posisi plasenta
letak anterior pada trimester ketiga. Hipotesis ini telah dikonfirmasi melalui penelitian lain yang
menunjukkan bahwa perempuan tanpa riwayat seksio sesarea dan jaringan parut pada SBR memiliki
kecenderungan untuk plasenta tetap berada pada SBR pada trimester ketiga. Satu penelitian tersebut
telah meneliti letak plasenta dan hanya plasenta anterior yang cenderung tidak mengalami migrasi.
Penelitian lanjutan mengenai migrasi plasenta sebaiknya mencakup pembahasan mengenai riwayat
seksio sesarea dan letak plasenta (anterior atau posterior).

Kesimpulan dan implikasi

Sebagai kesimpulan, mayoritas (63-100%) perempuan dengan plasenta letak rendah trimester kedua
akan bermigrasi ke superior pada trimester ketiga. Tetapi, nilai ambang yang melibatkan seluruh
perempuan dengan plasenta letak rendah pada trimester ketiga masih belum diketahui. Juga,
pengaruh letak plasenta terhadap migrasi plasenta masih belum diketahui. Penelitian prospektif skala
besar diperlukan untuk menentukan nilai ambang yang mencakup, pada trimester kedua, seluruh
perempuan yang berisiko pada trimester ketiga dan penelitian lanjutan perlu menilai sensitivitas dan
angka false-positive terkait dengan IOD dan menilai perbedaan antara plasenta letak anterior dan
posterior pada perempuan dengan atau tanpa riwayat seksio sesarea.

Intervensi nonklinis sebagai pencegahan perdarahan postpartum dan meningkatkan

manajemennya: sebuah systematic review

Abstrak

Perdarahan postpartum menyumbang sekitar 200 kematian per tahun pada negara berkembang.
Efektivitas intervensi farmakologis dan klinis untuk manajemen dan pencegahan PPH sudah diketahui
dengan baik.

Tujjuan kami adalah untuk menilai efektivitas intervensi nonklinis yang menarget profesional
kesehatan, organisasi, atau fasilitas yang ada untuk mencegah PPH dan meningkatkan manajemennya.

Kami melakukan systematic review menggunakan model PRISMA 4 taham. Bank data MEDLINE dan
Cochrane ditelusuri hingga Maret 2019. Kriteria inklusi adalah penelitian intervensional, yang
dipublikasikan dalam bahasa Inggris atau Prancis, yang bertujuan untuk mengurangi keluaran PPH di
rumah sakit, terlepas dari desain penelitian. Kualitas metodologi penelitian dinilai menggunakan
kriteria Cochrane EPOC.

Kami menemukan 32 penelitian yang memenuhi kriteria inklusi. Tidak ada yang memenuhi seluruh
kriteria kualitas metodologi. Enam tipe intervensi nonklinis telah diidentifikasi: bedah panduan
tatalaksana, audit dengan umpan balik, simulasi, pelatihan, clinical pathway, dan intervensi multipel.
Sebelas studi melaporkan penurunan signifikan PPH dan/atau komplikasinya, 5 studi melaporkan
peningkatan signifikan, dan 16 studi tidak menunjukkan hasil signifikan.

Heterogenitas penelitian mencegah kami mengidentifikasi intervensi nonklinis yang efektif untuk
menekan kejadian PPH.

Pengantar

Paerdarahan adalah penyebab utama kematian ibu di seluruh dunia. Seperlima kematian ibu
disebabkan oleh PPH, sehingga menjadi komplikasi kehamilan tersering, yang menyebabkan 80 ribu
kematian per tahun. Kematian tersebut utamanya terjadi di daerah dengan perkembangan ekonomi
yang buruk, yang menjadi faktor utama penentu risiko kematian ibu; salah satunya karena persalinan
ibu di rumah sering dilakukan, dan umumnya ditolong oleh tenaga non ahli. Tetapi, daerah maju tidak
terlepas dari risiko ini, dengan kematian mencapai 200 per tahun karena PPH di berbagai rumah sakit.

Lingkungan rumah sakit dengan tenaga terlatih memfasilitasi pencegahan dan manajemen PPH.
Berbagai asosiasi mempublikasikan dan memperbarui panduan klinis untuk pencegahan operatif
dan/atau farmakologis dan manajemen PPH di rumah sakit. Efektivitas dan keamanan intervensi
farmakologis PPH telah diketahui dengan baik. Peningkatan pencegahan harus menurunkan angka
kejadian PPH (minor dan mayor), sementara peningkatan manajemen menurunkan kejadian PPH
mayor dan komplikasinya, terutama mortalitas dan morbiditas serius. Di Inggris dan Irlandia,
perkembangan layanan kesehatan dapat membantu memperbaiki keluaran pada hampir 60% dari 18
perempuan yang tewas karena PPH atau emboli cairan ketuban pada 2013-2015. Di Prancis, seluruh
23 kematian karena perdarahan maternal antara 2010-2012 dapat dicegah atau mungkin dicegah
(10/23), di mana tidak ada di antaranya yang dapat dianggap tidak dapat dicegah setelah dianalisis
oleh komite nasional. Potensi penurunan angka kematian akibat perdarahan sasngat nyata. Aplikasi
parsial dari panduan tatalaksana menunjukkan bahwa perbaikan pencegahan dan manajemen PPH
mungkin dilakukan.

Menerjemahkan panduan menjadi temuan penelitian ke praktek klinis menjadi masalah jangka
panjang yang serius. Penerjemahan ini dapat dilakukan melalui program intervensi nonklinis, tetapi
hanya satu Cochrane review yang menargetkan intervensi nonklinis yang dipublikasikan dan penelitian
tersebut difokuskan pada seksio sesarea yang tidak diperlukan. Sejauh pengtahuan kami, tidak ada
systematic review mengenai intervensi nonklinis dan efeknya terhadap pencegahan dan manajemen
PPH di lingkungan rumah sakit. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efektivitas intervensi nonklinis
dalam mencegah PPH dan meningkatkan manajemennya.

Bahan dan metode

Kami melakukan systematic review dari literatur melalui 4 tahap menurut PRISMA Statement. Tahap
pertama melibatkan identifikasi arsip MEDLINE (melalui PubMed) dan bank data Cochrane dari
permulaan hingga Maret 2019, dengan mengaitkan kata kunci mengenai intervensi nonklinis dan
efeknya terhadap keluaran PPH. Intervensi nonklinis merujuk pada “intervensi yang diberikan secara
independen dari paparan klinis antara penyedia layanan dan pasien dalam konteks pelayanan
terhadap pasien”. Target yang ada meliputi perempuan (seperti implementasi pencegahan), tenaga
kesehatan (seperti implementasi panduan klinis), atau organisasi kesehatan (seperti pendirian tim
khusus). Pencarian dibatasi dalam bahasa Inggris dan Prancis. Pencarian awal menggunakan kata kunci
MeSH dilakukan melalui pencarian pada seluruh kolom pencarian dengan mempertimbangkan selisih
6 bulan untuk tampil dalam indeks MeSH. Pengetahuan pribadi penulis juga digunakan untuk
mengidentifikasi catatan, dan metode bola salju digunakan untuk mencari artikel baru. Pada tahap
kedua, dua penilai (LG dan CD) secara independen menyaring judul dan abstrak untuk kelayakan. Jika
ada ketidaksesuaian, maka data tersebut dianggap layak untuk dianalisis. Kami mengikutsertakan
penelitian yang memaparkan keluaran PPH, sebagai keluaran primer atau sekunder, untuk kelahiran
berdasarkan fasilitas, terlepas dari populasi, intervensi, atau kelompok pembanding. Kami
mengeksklusi penelitian tanpa analisis statistik mengenai efek intervensi, tanpa kelompok kontrol,
penilaian persalinan di rumah, atau peningkatan akses perempuan ke layanan kesehatan. Komentar
(seperti surat ke editor atau editorial), protokol, dan deskripsi program tanpa implementasi juga
dieksklusi. Kedua penilai (LG dan CD) membaca keseluruhan penelitian yang layak secara lengkap. Jika
ada ketidaksesuaian, mereka berdiskusi hingga tercapai konsensus, jika diperlukan melibatkan kedua
penulis lain (PO dan ST). Dalam tahap keempat dan terakhir, kedua penilai (LG dan CD) secara
independen menganalisis setiap penelitian yang dilibatkan, menggunakan form pengumpulan data
terstandar. Kualitas metodologi, desain penelitian, intervensi yang dilakukan, dan efektivitasnya juga
dinilai secara sistematis.

Kualitas metodologis diringkas menggunakan skala yang dikembangkan oleh Cochrane EPOC (Effective
Practice and Organisation of Care) Review Group. Angka kejadian PPH (sebagai keluaran primer dan
sekunder) dianggap dapat diandalkan jika didasarkan pada penilaian sistematis (menggunakan
kantong pengumpul atau penimbangan) atau kriteria obyektif (jumlah kematian atau jumlah
transfusi).

Deskripsi intervensi nonklinis melibatkan negara tempat penelitian dilakukan, jumlah perempuan
yang dilibatkan menurut metode persalinan (seksio sesarea – CS atau pervaginam – VD), obyektif yang
digunakan (pencegahan PPH, manajemen PPH, atau keduanya), jenis intervensi, waktu implementasi,
evaluasi, waktu postintervensi (total waktu implementasi dan evaluasi), dan proporsi profesional yang
dilibatkan.
Kemampuan ekonomi negara penelitian digolongkan sebagai maju, dalam transisi, atau berkembang,
menurut klasifikasi PBB. Keparahan PPH dikategorikan sebagai minor (500-1000 mL) atau mayor (>
1000 mL), sesuai rekomendasi RCOG untuk membedakan efek intervensi nonklinis untuk pencegahan
dan manajemen PPH.

Hasil

Strategi pencarian

Pencarian elektronik dan pengetahuan pribadi menghasilkan 520 hasil setelah menghilangkan
duplikasi. Dari 520 hasil tersebut, tinjuan teks secara keseluruhan menunjukkan bahwa 32 penelitian
memenuhi kriteria inklusi.
Tidak ada penelitian yang memenuhi seluruh kriteria EPOC. Empat penelitian adalah RCT dan 28
adalah penelitian before-after. Dari 4 RCT, 1 memiliki PPH sebagai keluaran utama. Dari 28 studi
before-after, 4 memiliki angka kejadian PPH sebagai keluaran utama. Bias yang paling umum dari RCT
adalah risiko kontaminasi kedua kelompok, yang terjadi pada 3 dari 4 penelitian; pada 28 studi before-
after, sumber utama bias adalah kurangnya pertimbangan mengenai perbaikan spontan dari
karakteristik kelompok studi dan kontrol (ditemukan pada 14 studi). Tiga studi before-after melibatkan
kelompok kontrol kontemporer dari waktu implementasi hingga penilaian keluaran. Kriteria PPH
berbeda pada studi yang ada: kehilangan darah (18), keluaran proses (12), atau keduanya (1); satu
studi tidak mendefinisikan kriteria. Metode untuk menghitung perdarahan hanya bersifat perkiraan
visual (5) atau pengukuran (5), baik melalui kantong atau menimbang berat darah dan bahan
penampung. Delapan penelitian tidak menjelaskan metode yang digunakan untuk menghitung
kehilangan darah dan 1 penelitian mengubah metode selama masa observasi dan intervensi.

Deskripsi intervensi nonklinis

Penelitian dilakukan pada 2004-2018; 11 penelitian dilakukan di Eropa, 9 di AS, 2 di Australia, 3 di

Amerika Latin, 5 di Afrika, dan 2 di Asia. Jumlah pasien yang terlibat berkisar antara 419-197.306
perempuan. Tujuh belas penelitian dilakukan di 1 unit maternitas dan 15 penelitian dilakukan di lebih
dari 1 unit (2-105 unit). Secara keseluruhan, 26 penelitian membahas PPH setelah persalinan (VD dan
CS), sementara 5 membahas PPH hanya setelah VD, dan 1 hanya setelah CS.

Empat penelitian bertujuan untuk meningkatkan pencegahan PPH, 11 bertujuan untuk meningkatkan
manajemen PPH setelah diagnosis, dan 17 bertujuan untuk mencegah dan menatalaksana PPH.
Intervensi dilakukan sebelum eveluasi pada 15 studi, dilakukan secara bersamaan dengan evaluasi
dalam 14 penelitian, dan campuran (dengan pengulangan) pada 3 penelitian. Periode evaluasi berkisar
antara 2 bulan-8 tahun, dengan 1-21 poin waktu pengukuran. Waktu terakumulasi setelah intervensi
berkisar antara 2 bulan hingga 8 tahun. Enam penelitian melaporkan proporsi klinisi yang dilatih
dibandingkan dengan jumlah staf yang menjadi target; berkisar antara 14-100%. Sebelas penelitian
menyatakan persentase profesional yang dilatih tanpa menyebutkan denominator, dan 13 penelitian
tidak menyebutkan jumlah yang dilatih. Hanya satu penelitain yang melaporkan jumlah persalinan
yang ditolong staf terlatih.

PPH tidak menjadi target satu-satunya dari intervensi pada 26 penelitian; pada 6 penelitian lain, PPH
berkaitan dengan implementasi panduan manajemen kegawatdaruratan lain. Intervensi yang diuji
meliputi clinical pathway (1), pembahasan panduan (2), audit dengan umpan balik (3), simulasi (pada
pusat simulasi 6, pada lokasi 4), pelatihan (5), dan intervensi multipel (lebih dari 1 komponen;
komponen pada 11 penelitian tersebut berkisar antara 3-7).

Efektivitas berdasarkan desain penelitian dan jenis intervensi

Sebelas penelitian melaporkan penurunan PPH secara signifikan setelah intervensi nonklinis. Lima
studi melaporkan peningkatan PPH secara signifikan sebagai akibat dari intervensi, dan 16 studi lain
tidak menunjukkan perubahan kejadian PPH yang signifikan. Pengurangan PPH yang signifikan
ditemukan pada 1 dari 4 RCT dan 10 dari 28 studi before-after. Jumlah sampel yang diperlukan telah
diperkirakan pada 6 penelitian, termasuk 4 yang melaporkan hasil signifikan. PPH berkurang secara
signifikan pada 5 dari 9 penelitian di engara berkembang (Afrika, Asia, dan Amerika Latin) dan di
penelitian satu-satunya yang dilakukan di negara transisi (Kazakhstan), dan 6 dari 22 negara maju.
Jenis intervensi yang sama dilakukan terlepas dari tingkat perkembangan negara. Dari 26 penelitian
yang melibatkan VD dan CS, 7 menunjukkan pengurangan signifikan angka kejadian PPH, juga 4 dari 5
penelitian yang meneliti populasi VD saja: penelitian yang melibatkan populasi CS saja tidak
menunjukkan hasil signifikan. Dari 11 penelitian yang melaporkan keluaran minor PPH, 4 menunjukkan
penurunan PPH signifikan, sementara pada 22 penelitian yang melaporkan keluaran mayor PPH, 9
menemukan penurunan signifikan. Dari 4 penelitian yang menargetkan pencegahan PPH saja, 2
berfokus pada angka kejadian PPH minor dan 1 di antaranya menunjukkan pnegurangan signifikan.
Dari 11 penelitian yang menilai manajemen PPH saja, 8 berfokus pada angka kejadian PPH mayor dan
2 menunjukkan pengurangan signifikan. Dari 17 penelitian yang menargetkan pencegahan dan
manajemen, PPH menurun pada 2 dari 4 yang meneliti PPH minor, 3 dari 7 yang meneliti PPH mayor,
dan 2 dari 5 yang menilai seluruh PPH.
Hanya 1 penelitian yang menilai efek clinical pathway menggunakan perangkat early warning trigger
dan tidak melaporkan penurunan PPH yang signifikan. Tidak ada penelitian (dari 2) yang menggunakan
bedah panduan tatalaksana sebagai metode intervensi yang menunjukkan hasil signifikan. Dua dari 5
penelitian yang menggunakan pelatihan sebagai intervensi tidak menunjukkan pengurangan yang
signifikan. Dari 10 penelitian yang menggunakan simulasi, 4 menunjukkan pengurangan yang
signifikan, juga seluruh (3) studi yang menggunakan audit dan umpan balik sebagai intervensi. Dari 11
intervensi multipel, 2 melaporkan penurunan PPH yang signifikan. Tidak ada kaitan antara efektivitas
dan jumlah komponen atau komponen tertentu dari intervensi multipel. Sebagai contoh, satu
penelitian melaporkan penurunan PPH yang signifikan pada intervensi dengan7 komponen, juga pada
penelitian lain yang hanya menggunakan 2 komponen. Periode implementasi intervensi nampak lebih
lama pada 12 penlitian yang melaporkan efek positif (IQR 9 bulan) dibandingkan 15 yang tidak (IQR 4
bulan); akumulasi waktu postintervensi juga lebih panjang pada penelitian dengan hasil positif (IQR
27 bulan berbanding 14 bulan). Dari 19 penelitian yang melaporkan jumlah yang dilatih, 7
menunjukkan penurunan PPH yang signifikan.
Komentar

Systematic review ini anya melibatkan 32 penelitian yang mengevaluasi efektivitas intervensi nonklinis
pada pencegahan dan/atau manajemen PPH. Secara keseluruhan kualitas metodologis dan/atau
pelaporan dikategorikan sebagai buruk. Meskipun hampir sepertiga penelitian menunjukkan manfaat
yang signifikan dari intervensi nonklinis, separuh tidak menunjukkan hasil yang signifikan, dan 5
menunjukkan dampak negatif. Patut dicatat bahwa tidak ada penelitian yang hanya membahas
panduan tatalaksana sebagai metode intervensi yang menunjukkan hasil yang signifikan.
Jumlah penelitian yang dipublikasikan mengenai efektivitas intervensi nonklinis terhadap PPH pada
lingkungan rumah sakit berjumlah sangat kecil. Temuan ini cukup menarik mengingat tingginya angka
kematian akibat PPH dan kenyataan bahwa hampir seluruh kematian akibat perdarahan dapat
dicegah. Lebih lanjut, kegagalan metodologi dari publikasi menunjukkan perlunya penelitian lanjutan
dari topik ini, dengan pengecualian mengenai studi mengenai pembahasan panduan tatalaksana, yang
telah diketahui sebagai bentuk intervensi yang tidak efektif.

MRC (Medical Research Council) telah mempublikasikan rekomendasi mengenai desain eksperimental
untuk mengeaveluasi intervensi yang kompleks. Rekomendasi ini sangat luas dan harus diadaptasi
sesuai kebutuhan lokal. Tetapi, literature review kami membawa kami untuk menekankan pentingnya
dua rekomendasi MRC. Pertama, desain penelitian dipilih karena kemampuannya mencegah faktor
pengganggu dari evolusi praktek kesehatan, yang dapat mengganggu intervensi seiring waktu terlepas
dari intervensi yang diberikan (seperti induksi persalinan, profilaksis oksitosin, dan lain sebagainya).
Hal ini adalah bias utama dari penelitian yang kami teliti. Kedua, evaluasi proses keluaran dapat
memberi informasi mengenai berfungsinya intervensi nonklinis, tetapi tidak menggantikan keluaran
PPH, yang tetap menjadi tujuan klinis. Tetapi, hal tersebut masih menjadi tujuan utama dari lebih dari
separuh penelitian yang kami bahas di sini. Lebih lanjut, pilihan keluaran yang dievaluasi harus
dikaitkan dengan tujuan intervensi. Angka kejadian PPH minor dapat secara tepat digunakan untuk
menilai intervensi yang bertujuan preventif, sementara komplikasi PPH, seperti angka kejadian PPH
mayor, lebih tepat digunakan untuk menilai intervensi yang bertujuan untuk memperbaiki manajemen
PPH. Dalam tinjauan ini, hanya separuh penelitian yang menggunakan angka kejadian yang tepat
(mayor dan minor) untuk mengevaluasi efek intervensi yang dilakukan.

Sebagai tambahan dari pilihan angka kejadian PPH mayor atau minor sebagai keluaran yang
digunakan, penting untuk menilai bagaimana mengukur angka tersebut. Keluaran utama yang
dianjurkan adalah menilai kehilangan darah untuk menilai PPH, tetapi rekomendasi ini masih gagal
memberikan rekomendasi bagaimana kehilangan darah tersebut dapat dinilai. Dalam pengalaman
kami, kesulitan pengukuran kehilangan darah sebagai ukuran PPH terjadi karena diperlukannya
pengalaman tertentu untuk dapat menilai kehilangan darah secara akurat. Hal ini dapat menjelaskan
peningkatan angka kejadian PPH seiring waktu, seperti yang dinyatakan dalam beberapa studi. Salah
satu metode yang dapat digunakan secara cepat dan dapat diandalkan adalah menggunakan indeks
shock, menggunakan konstanta medis dan pertama kali dipaparkan dalam 1976 tetapi hanya baru-
baru ini diaplikasikan pada periode postpartum.

Salah satu temuan lain yang menarik adalah periode median implementasi intervensi yang
menunjukkan pengurangan signifikan PPH dibandingkan dengan yang tidak; tetapi penelitian lebih
lanjut masih diperlukan untuk menarik kesimpulan. Saat ini mustahil untuk mengisolasi potensi ini dari
evolusi praktek kedokteran. Poin yang lebih umum adalah rendahnya jumlah laporan yang tidak
memungkinkan klinisi atau pembuat kebijakan untuk menilai kemampuan aplikasi dari penelitian
tertentu untuk konteks lokal. Satu penjelasan mengenai temuan ini adalah karena tidak adanya
rekomendasi spesifik untuk melaporkan intervensi nonklinis, tetapi penulis dari penelitian lanjutan
dapat menggunakan panduan MRC dan Criteria for Reporting the Development and Evaluation of
Complex Interventions in heathcare: revised guideline (CReDECI 2) unutk meningkatkan kualitas
pelaporan. MRC dan NIHR telah secara bersama-sama membuat pembaruan panduan MRC yang akan
dipublikasikan pada 2019.

Kekuatan penelitian ini terletak pada algoritma pencarian, yang menggunakan berbagai istiliah secara
luas, tanpa batasan pada periode tertentu atau tingkat ekonomi suatu negara. Hal ini digarisbawahi
oleh sedikitnya artikel yang dikenali melalui pengetahuan pribadi atau efek bola salju. Literature
review ini, meskipun demikian, terbatas hanya pada penelitian yang telah dipublikasi, dalam bahasa
Inggris atau Prancis, dan dicantumkan dalam bank data MEDLINE atau Cochrane.

Kesimpulan

Penelitian internasional mengenai intervensi nonklinis untuk meningkatkan pencegahan dan

manajemen PPH terkendala oleh kurangnya penelitian pada masalah kesehatan yang utama ini,
terutama jika dibandingkan dengan jumlah studi klinis yang telah dipublikasikan. Peneliti harus
didorong untuk meneliti intervensi nonklinis dan melaporkan seluruh elemen yang ada dengan penuh
motivasi. Hal ini memberi kesempatan bagi tim obstetrik lain untuk memetik manfaat dari penelitian
yang ada.