SEMINAR

Seminar

osteogenesis imperfecta

Frank Rauch, Francis H Glorieux

Osteogenesis imperfecta adalah kelainan genetik peningkatan kerapuhan tulang, massa tulang yang rendah, dan manifestasi jaringan ikat lainnya.
Klasifikasi yang paling sering digunakan menguraikan empat jenis klinis, yang telah kami memperluas untuk tujuh jenis yang berbeda. Pada
kebanyakan pasien gangguan ini disebabkan oleh mutasi pada salah satu dari dua gen yang mengkode kolagen tipe 1, tetapi pada beberapa individu
tidak ada mutasi tersebut terdeteksi. Kemajuan terapi yang paling penting adalah pengenalan pengobatan bifosfonat untuk moderat untuk bentuk
parah dari osteogenesis imperfecta. Namun, saat ini, yang terbaik pengobatan regimen dan hasil jangka panjang dari terapi bifosfonat tidak diketahui.
Meskipun pengobatan ini bukan merupakan obat, itu adalah tambahan untuk fisioterapi, rehabilitasi, dan perawatan ortopedi.

Osteogenesis imperfecta adalah kelainan genetik peningkatan kerapuhan
tulang dan massa tulang yang rendah. Keparahan bervariasi, mulai dari
patah tulang intrauterin dan mematikan perinatal ke bentuk yang sangat
ringan tanpa fraktur. 1 Manifestasi ekstraskeletal khas dapat dikaitkan
bervariasi dengan gangguan tersebut. Ini termasuk sklera biru,
dentinogenesis imperfecta, hyperlaxity ligamen dan kulit, gangguan
pendengaran, dan adanya tulang wormian pada radiografi tengkorak.
Kebanyakan pasien dengan diagnosis klinis osteogenesis imperfecta
memiliki mutasi dalam salah satu dari dua gen yang mengkode rantai
kolagen tipe 1 ( COL1A1 dan COL1A2).
Diagnosis dan klasifikasi
Diagnosa
Diagnosis klinis osteogenesis imperfecta didasarkan terutama pada
tanda-tanda dan gejala yang diuraikan di atas. Secara tradisional, banyak
penekanan telah diletakkan pada ada atau tidak adanya sklera biru dan
dentinogenesis imperfecta sebagai tanda-tanda diagnostik osteogenesis
imperfecta. Praktek ini masih berlaku, tetapi beberapa keterbatasan harus
diakui. sklera gelap atau kebiruan yang sangat khas pada bayi yang sehat,
dan karena itu temuan ini tidak banyak berguna diagnostik dalam kelompok
usia ini. Dentinogenesis imperfecta lebih sering terlihat secara klinis di
utama daripada di gigi permanen pasien dengan osteogenesis imperfecta. 2 pemeriksaan
radiologi atau histologis sering menunjukkan kelainan, bahkan pada individu
yang giginya terlihat normal pada pemeriksaan. 3-5
Secara klinis gangguan pendengaran jelas jarang dalam dua dekade pertama
kehidupan, meskipun halus malities abnor- audiometri dapat direkam dalam
sebagian besar anak-anak dan remaja dengan osteogenesis imperfecta. 6-8 Sekitar
setengah dari pasien yang lebih tua dari usia 50 tahun melaporkan gangguan
pendengaran, dan proporsi yang lebih tinggi dari orang dewasa memiliki temuan
audiometri jelas patologis. 8,9
Diagnosis osteogenesis imperfecta adalah langsung pada individu dengan
riwayat keluarga positif atau di antaranya beberapa fitur khas yang hadir, tetapi
bisa sulit karena tidak adanya anggota keluarga yang terkena dampak dan
ketika kerapuhan tulang
Lanset 2004; 363: 1377-1385
Genetika Unit, Rumah Sakit Shriners untuk Anak-anak dan McGill University, 1529 Cedar
Avenue, Montréal, Québec, Kanada H3G 1A6
(F Rauch MD, Prof FH Glorieux MD)
tidak terkait dengan kelainan ekstraskeletal jelas. Ketidakpastian dalam
kasus tersebut diperparah oleh fakta bahwa ada tidak ada disepakati
kriteria minimum yang menetapkan diagnosis klinis gangguan tersebut.
Dalam situasi ini, analisis kolagen tipe 1 gen dapat memberikan
membantu mation informal, yang dapat dilakukan dengan menyelidiki
jumlah dan struktur molekul tipe 1 prokolagen yang berasal dari
fibroblas kulit biakan pasien. 10 Atau, DNA genom dapat diekstraksi dari
sel-sel darah putih dan wilayah coding dari COL1A1 dan COL1A2 gen
kemudian dapat disaring untuk mutasi. 11 Kedua pendekatan ini
diperkirakan mendeteksi hampir 90% dari semua jenis kolagen 1
mutasi. 12 Sebuah positif kolagen tipe 1 belajar sehingga menegaskan
diagnosis osteogenesis imperfecta. Namun, hasil negatif membuka
kemungkinan bahwa baik kolagen tipe 1 mutasi hadir namun tidak
terdeteksi atau pasien memiliki bentuk gangguan yang tidak terkait
dengan kolagen tipe 1 mutasi (lihat di bawah). Oleh karena itu, kolagen
negatif tipe 1 studi tidak mengesampingkan osteogenesis imperfecta.
Klasifikasi
Meskipun berbagai keparahan klinis pada osteogenesis imperfecta adalah
kontinum, kategorisasi pasien ke dalam jenis yang terpisah dapat berguna
untuk menilai prognosis dan untuk membantu menilai efek dari intervensi
terapeutik. Klasifikasi yang paling banyak digunakan osteogenesis imperfecta
adalah dengan Sillence dan rekan 13 dan membedakan empat jenis klinis. Kami
telah lebih lanjut digambarkan tiga kelompok tambahan dari pasien yang
memiliki diagnosis klinis dari gangguan tapi yang disajikan dengan jelas fitur
yang berbeda (Tabel 1). 14-16 Yang paling
strategi pencarian dan kriteria seleksi
Kami mencari PubMed dengan kata kunci “osteogenesis imperfecta”. Pada
tanggal 30 Juni 2003, database yang terdapat 680 artikel seperti yang diterbitkan
pada bulan Januari 1995, atau lambat. Kami menilai semua entri database ini.
Seminar ini membahas topik mana, dari perspektif penulis, kemajuan klinis yang
relevan telah terjadi dalam beberapa tahun terakhir. Publikasi yang paling penting
berurusan dengan topik ini termasuk dalam Seminar ini. Sering dikutip pekerjaan
diterbitkan tua juga diperhitungkan. Artikel dalam bahasa Inggris, Perancis, dan
Jerman digunakan. Sebagai hasil dari keterbatasan ruang, kontribusi penting
harus ditinggalkan jika mereka tidak bisa diringkas di bawah judul utama yang
dipilih oleh penulis.

Surat menyurat ke: Prof Francis H Glorieux (e-mail:

glorieux@shriners.mcgill.ca )

LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com 1377

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
SEMINAR

Ketik keparahan klinis fitur khas Biasanya terkait mutasi *

saya Ringan non-deformasi tinggi normal atau perawakan pendek ringan; sclera biru; tidak ada dentinogenesis imperfecta Prematur kodon stop di
osteogenesis imperfecta COL1A1
II perinatal mematikan Beberapa tulang rusuk dan tulang panjang patah tulang saat lahir; deformitas diucapkan; tulang panjang yang luas; substitusi glisin di kepadatan rendah dari tulang
tengkorak pada radiografi; sclera gelap COL1A1 atau COL1A2
parah
AKU AKU AKU deformasi Sangat singkat; wajah segitiga; scoliosis parah; sclera keabu-abuan; substitusi dentinogenesis imperfecta Glycine di
COL1A1 atau COL1A2
IV cukup deformasi Cukup singkat; ringan scoliosis sampai sedang; keabu-abuan atau putih sklera; dentinogenesis substitusi Glycine di
imperfecta COL1A1 atau COL1A2
V cukup deformasi Ringan sampai sedang bertubuh pendek; dislokasi kepala radial; mineralisasi interosea Tidak dikenal

selaput; kalus hiperplastik; sclera putih; tidak ada dentinogenesis imperfecta

VI Moderat sangat cukup singkat; skoliosis; akumulasi osteoid di jaringan tulang, pola ikan-skala deformasi diketahui
lamellation tulang; sclera putih; tidak ada dentinogenesis imperfecta
VII cukup deformasi perawakan pendek ringan; humeri pendek dan femora; coxa vara; sclera putih; tidak ada dentinogenesis imperfecta tidak diketahui

* Mungkin atau mungkin tidak terdeteksi pada pasien yang diberikan.

Tabel 1: Diperluas klasifikasi Sillence dari osteogenesis imperfecta

karakteristik klinis yang relevan dari semua jenis osteogenesis imperfecta adalah Kelompok terakhir ini mencakup semua individu yang tidak jelas bagian
kerapuhan tulang, tingkat keparahan yang meningkat pada jenis rangka I <jenis IV, dari tiga jenis pertama. Dari kelompok heterogen ini kami telah
V, VI, VII <tipe III <tipe II. Osteogenesis imperfecta tipe I meliputi pasien dengan mengidentifikasi tiga entitas klinis yang terpisah atas dasar fitur histologis
penyakit ringan dan tidak adanya kelainan bentuk tulang utama (tabel 1). Namun, klinis dan tulang yang berbeda. Gangguan ini telah diberi nama
patah tulang belakang yang khas dan dapat menyebabkan skoliosis ringan. Tipe II osteogenesis imperfecta tipe V, VI, dan VII. 14-16
mematikan pada periode perinatal, biasanya karena kegagalan pernafasan yang
dihasilkan dari beberapa patah tulang rusuk. Osteogenesis imperfecta tipe III Osteogenesis imperfecta tipe V ditandai dengan moderat untuk
adalah bentuk yang paling parah pada anak-anak yang masih hidup periode kerapuhan tulang yang parah. 15 Keturunan tampaknya mengikuti pola
neonatal. Pasien-pasien ini bertubuh sangat pendek dan memiliki anggota tubuh autosomal dominan, tapi kami tidak punya bukti dari kolagen tipe 1
dan tulang belakang cacat sekunder untuk beberapa patah tulang, yang dapat kelainan. Membran interoseus di lengan bawah menjadi kalsifikasi awal
menyebabkan kesulitan-diidentifikasi pernapasan sebagai penyebab utama kehidupan. kejadian ini sangat membatasi gerakan tangan dan dapat
kematian pada kelompok pasien ini. 17,18 Pasien dengan ringan sampai cacat tulang menyebabkan dislokasi sekunder kepala radial. Pada pemeriksaan logis
moderat dan perawakan pendek variabel diklasifikasikan sebagai tipe osteogenesis Histogram, lamellation tulang kasar atau mesh seperti (gambar 1).
imperfecta IV.
Yang penting, setelah patah tulang atau bedah
intervensi, pasien dengan jenis osteogenesis imperfecta V
yang cenderung untuk mengembangkan
kalus hiperplastik, yang dapat meniru
osteosarcoma. MRI dan CT dapat berguna
untuk membedakan ini dua
kondisi dalam kasus-kasus yang tidak jelas. 19,20 Di
lembaga kami, gangguan tipe V telah didiagnosis
di 16 dari 364 (4%) pasien dengan osteogenesis
imperfecta yang telah dinilai dalam 15 tahun
terakhir (data tidak dipublikasikan). Brenner
dan
rekan 21 melaporkan pembentukan kalus hiperplastik
dari sepuluh mereka 209 (5%) pasien dengan
gangguan ini. Dengan demikian, pasien dengan
osteogenesis imperfecta tipe V tampaknya
merupakan antara 4% dan 5% dari individu dengan
gangguan ini yang terlihat di rumah sakit.
Osteogenesis imperfecta tipe VI juga sedang
sampai bentuk parah dari gangguan tersebut. 14 jenis
ini didefinisikan atas dasar histologi tulang

temuan,
yang menunjukkan jumlah yang lebih tinggi dari
osteoid dari biasanya dan pola abnormal
lamellation (ikan skala; gambar 1). Kelainan
histologis menunjukkan dis mineralisasi
memerintahkan jaringan tulang meskipun
konsentrasi dalam serum kalsium dan fosfor
normal. tanda-tanda radiologis dari rakhitis tidak
hadir, menunjukkan bahwa mineralisasi dari
hasil lempeng pertumbuhan normal. Modus
warisan belum ditetapkan dan studi kolagen tipe
1 mutasi negatif. 14 Jenis gangguan VI didiagnosis
pada delapan dari 195 pasien (4%) dengan
Gambar 1: Pola lamellation tulang seperti yang terlihat di bawah cahaya terpolarisasi
osteogenesis imperfecta yang menjalani biopsi
(A) kontrol Sehat. (B) tipe Osteogenesis imperfecta I; lamellae lebih tipis dari normal, tetapi lamellation halus. (C)
tulang
Osteogenesis imperfecta tipe III; lamellation sedikit tidak teratur. (D) Osteogenesis imperfecta tipe IV; lamellation mirip
dengan jenis gangguan III. (E) Osteogenesis imperfecta tipe V; mesh seperti pola. (F) Osteogenesis imperfecta tipe
VI; Pola ikan skala.

1378 LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.

Keparahan Karakteristik tulang
kerapuhan / deformitas
Kekacauan
sindrom Bruck 24 Sedang untuk kontraktur sendi bawaan yang parah
Osteoporosis-pseudoglioma Moderat kebutaan bawaan
sindroma 26
Panostotic displasia fibrosa 28 Parah Cystic atau ground-glass lesi pada semua tulang
hiperfosfatasia idiopatik 30 Parah Dibesarkan aktivitas alkali fosfatase; lebar
diaphyses; calvarium tebal
Hypophosphatasia 32 Ringan sampai berat Kegiatan alkali fosfatase rendah
Sindrom Cole-Carpenter 34 Parah craniosynostosis; proptosis okular
Idiopatik osteoporosis remaja ringan sampai sedang ada kelainan ekstraskeletal
Meja 2: Gangguan tulang menyerupai osteogenesis imperfecta
di lembaga kami selama 15 tahun terakhir (data tidak dipublikasikan). fitur
histologis yang khas dari gangguan tipe VI telah dijelaskan oleh
Sarathchandra dan rekan 22 di tiga dari 36 pasien (8%) dengan osteogenesis
imperfecta. Jenis VII osteogenesis imperfecta adalah gangguan resesif,
yang sejauh ini telah dilaporkan hanya dalam komunitas penduduk asli
Amerika di Quebec utara. 16 Terlepas dari kerapuhan tulang, rhizomelia
adalah fitur klinis yang menonjol, dan coxa vara dapat hadir bahkan pada
masa bayi. Penyakit ini telah diterjemahkan ke kromosom 3p22-24.1, yang
berada di luar lokus untuk jenis kolagen 1 gen. 23
Beberapa gangguan skeletal primer dapat bingung dengan osteogenesis
imperfecta (tabel 2). 24-34 klinis
kemiripan disorot oleh fakta bahwa sindrom Bruck dan sindrom
osteoporosis-pseudoglioma sebelumnya telah disebut “osteogenesis
imperfecta dengan kontraktur sendi bawaan” dan “bentuk mata dari
osteogenesis imperfecta”, masing-masing. 24,35 Panostotic displasia fibrosa
adalah bentuk ekstrim dari displasia fibrosa poliostotik, di mana semua
tulang yang terpengaruh. 28
autosomal idiopatik hyperphos- resesif
phatasia, juga dikenal sebagai penyakit remaja Paget, adalah charac- terised
oleh pergantian tulang mencolok mengangkat. 30,31 Hal ini biasanya mudah
dibedakan dari osteogenesis imperfecta atas dasar serum sangat tinggi
aktivitas alkali fosfatase. Hypophosphatasia sangat bervariasi dalam ekspresi
klinis, mulai dari bayi lahir mati tanpa tulang mineralisasi untuk fraktur
patologis yang berkembang hanya terlambat di masa dewasa. 30
Sindrom Cole-Carpenter (fitur termasuk osteoporosis, perawakan pendek,
craniosynostosis, proptosis mata, tidak ada tipe 1 mutasi kolagen) telah
dijelaskan dalam hanya beberapa pasien, dan karena itu modus warisan
tidak didirikan. Idiopathic osteoporosis remaja adalah, bentuk
non-herediter sementara osteoporosis masa kecil tanpa keterlibatan
ekstraskeletal yang biasanya berkembang di prapubertas sebuah,
sebelumnya anak yang sehat dari kedua jenis kelamin. 36
pemulihan spontan terjadi setelah 3-5 tahun, meskipun cacat tulang
belakang dan gangguan fungsional berat dapat bertahan. 36
pelecehan anak merupakan penyebab sering patah tulang, dengan insiden
tertinggi pada tahun pertama kehidupan. 37 diferensiasi klinis dari osteogenesis
imperfecta ringan dari kekerasan terhadap anak bisa sulit, terutama jika
riwayat keluarga adalah negatif untuk gangguan ini. kepadatan tulang-mineral
negara exami- dengan dual energy X-ray absorptiometry atau CT telah
diusulkan untuk membantu dalam diagnosis diferensial. 38,39
Namun, sedikit informasi yang tersedia di berbagai kepadatan tulang-mineral
yang diharapkan pada bayi dengan osteogenesis imperfecta ringan. kolagen
tipe 1 analisis dapat sangat berguna ketika tes ini tegas positif, sehingga
membuktikan diagnosis. 12 Namun, negatif kolagen tipe 1 analisis ternyata tidak
membuktikan pelecehan anak. Dengan demikian, dalam banyak kasus,
perbedaan antara imperfecta osteogenesis ringan dan pelecehan anak masih
bergantung sepenuhnya pada evaluasi klinis yang cermat.
LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
SEMINAR
Warisan cacat genetik
autosomal resesif Kekurangan hidroksilase
Telopeptide lysyl 25
autosomal resesif LRP5 27
Tidak ada (mutasi somatik) GNAS 29
autosomal resesif TNFRSF11B 30,31
Autosomal resesif, Alpl 33
autosomal dominan
Tidak dikenal Tidak dikenal
tidak turun-temurun Tidak dikenal
patogenesis
Bagian ini berfokus pada bentuk osteogenesis imperfecta yang positif
untuk jenis kolagen 1 mutasi, karena sedikit yang diketahui tentang
patogenesis jenis lain dari gangguan tersebut. Sebuah molekul kolagen
tipe 1 terdiri dari tiga rantai polipeptida (dua 1 dan satu 2 rantai) yang
membentuk struktur triple-heliks. 40 Untuk tiga rantai untuk jalin dengan
benar mereka harus memiliki residu glisin di setiap posisi ketiga.
Kelainan urutan paling khas terkait dengan osteogenesis imperfecta
adalah mutasi titik yang mempengaruhi residu glisin baik COL1A1 atau COL1A2.
Sel menyimpan mutasi tersebut menghasilkan campuran kolagen normal
dan abnormal. 41,42 fenotipe yang dihasilkan dapat bervariasi dari sangat
ringan sampai mematikan tergantung pada mana dari dua rantai
dipengaruhi, posisi di triple helix di mana substitusi muncul, dan yang
asam amino diganti untuk glisin. Di
saat, genotipe-fenotip
korelasi terlalu lemah untuk memprediksi dengan pasti efek fenotipik
mutasi glisin tertentu. Mutasi yang membuat kodon stop prematur
dalam
COL1A1 memiliki hasil yang lebih diprediksi daripada kelainan lain, karena
umumnya mereka menghasilkan sebuah osteogenesis
imperfecta tipe I fenotipe. 43 Itu
produk transkripsi gen menyimpan mutasi seperti biasanya tidak stabil
dan dihancurkan oleh proses yang disebut peluruhan omong
kosong-dimediasi. 44 Akibatnya, hanya jenis kolagen yang normal 1 rantai
diproduksi oleh fibroblas dari individu yang terkena, namun tingkat
produksi kolagen berkurang. 41,42
Dalam sebagian besar studi molekuler, fibroblas kulit telah digunakan
untuk menyelidiki produksi kolagen. Kurang banyak diketahui tentang efek
mutasi pada osteoblas, yang mungkin berbeda dari fibroblast sehubungan
dengan modifikasi pasca-translasi kolagen bermutasi 45-48 dan di
kecenderungan untuk menggabungkan normal
molekul kolagen ke
matriks ekstraselular. 49 Bagi kebanyakan mutasi kita tidak tahu bagaimana
proses osteoblas bermutasi produk gen, berapa banyak protein bermutasi
disekresi, dan apakah itu dimasukkan ke dalam matriks tulang organik.
Osteoblas menyimpan sebuah bermutasi kolagen tipe 1 gen mungkin
memiliki pola ekspresi abnormal protein matriks lainnya, seperti
proteoglikan, Hyaluronan, decorin, fibronektin, dan thrombospondin. 50-52
Kelainan ini dalam senyawa organik juga mempengaruhi fase mineral.
Dibandingkan dengan kontrol usia yang sama, tulang dari pasien dengan
osteogenesis imperfecta menunjukkan kepadatan mineralisasi rata-rata yang
lebih tinggi. 53 OIM (osteogenesis imperfecta murine) model moderat untuk
gangguan parah memiliki kristal mineral yang lebih kecil dan kurang baik
selaras daripada tikus normal. 54-56
Gangguan pada senyawa tulang organik dan mineral yang
berhubungan dengan perilaku biomekanik berubah. Kolagen dari tikus
OIM telah mengurangi kekuatan tarik. 57
Mineralisasi osteogenesis imperfecta tulang mungkin lebih sulit pada tingkat
materi 56 tapi istirahat lebih mudah dari biasanya
1379
SEMINAR

Normal osteogenesis imperfecta

lebar
kortikal kompartemen trabecular

osteoblas

ketebalan tulang osteoid osteoklas

Gambar 2: Ringkasan tulang histologis kelainan di osteogenesis imperfecta 60

Osteogenesis imperfecta tulang memiliki lebih kecil dari ukuran normal eksternal (ketebalan tulang) karena pembentukan tulang periosteal lamban. Trabekula berkurang jumlahnya dan abnormal tipis.
Meskipun osteoblas individu menghasilkan lebih sedikit tulang dari normal, tingkat pembentukan tulang secara keseluruhan dalam kompartemen trabecular diperkuat, karena jumlah osteoblas dinaikkan.
Namun, peningkatan ini tidak menyebabkan keuntungan bersih dalam massa tulang trabekular, karena aktivitas resorpsi tulang juga ditingkatkan.

tulang ketika cacat, dan kerusakan kelelahan terakumulasi lebih cepat
pada beban berulang. 58,59 Jumlah kelainan ini mungkin menjelaskan
untuk kerapuhan
osteogenesis imperfecta tulang. Selanjutnya, gangguan ini ditandai
dengan jumlah yang cukup dari tulang. Kedua ketebalan korteks dan
jumlah tulang trabekular rendah 60 ( Gambar 2).
manajemen medis dari osteogenesis imperfecta
Fisioterapi, rehabilitasi, dan bedah ortopedi adalah andalan pengobatan
untuk pasien dengan osteogenesis imperfecta. 61,62 upaya terapi bertujuan
untuk mendapatkan hasil maksimal dari mobilitas dan kemampuan
fungsional lainnya. 61,63 program aktivitas fisik didorong-sejauh mungkin
dengan peningkatan risiko fraktur-untuk mencegah kontraktur dan
imobilitas-diinduksi kehilangan tulang. 62 Orthoses digunakan untuk
melindungi kaki selama fase awal mobilisasi. 64
Berdiri dan berjalan kadang-kadang hanya bisa dicapai setelah femora
dan tibiae telah diluruskan dengan batang intramedulla. 62,65,66 Pendekatan
ini bisa sukses
tapi tidak mengubah kerapuhan tulang kadang-kadang ekstrim pada pasien
ini. Untuk alasan ini, pendekatan medis untuk memperkuat tulang telah
dicari untuk waktu yang lama.
pengobatan bisfosfonat
perawatan medis di osteogenesis imperfecta ini sangat berhasil. Dua
dekade lalu, Albright 67 dievaluasi 96 laporan dari 20 perlakuan yang
berbeda termasuk hormon (kalsitonin,
kortison, estrogen, androgen, dan
tiroksin), vitamin (A, C, dan D), mineral (aluminium, kalsium, fluorida,
magnesium, fosfat, dan strontium), dan beberapa pendekatan yang
lebih eksotis (seperti arsenik, radiasi, encer asam klorida, dan ekstrak
betis-tulang ). Sebagian peneliti mengklaim beberapa efektivitas klinis
untuk intervensi mereka tetapi tidak berdiri ujian waktu. gambaran
suram ini mulai mencerahkan dengan laporan 1987 kasus dengan
Devogelaer dan rekan, 68 yang melaporkan diucapkan perbaikan klinis
dan radiologi pada pasien 12 tahun dengan osteogenesis imperfecta
setelah 1 tahun pengobatan pamidronate oral. Pamidronate adalah
anggota dari keluarga bifosfonat obat, yang ampuh

N Umur di awal (tahun) Tindak lanjut (tahun) Data disediakan bifosfonat digunakan

Referensi
Brumsen et al 74 4 12-17 5 · 1-8 · 1 Ringkasan klinis Olpadronate lisan, pamidronate lisan
Glorieux et al 82 30 3-16 1 · 3-5 · 0 Ringkasan klinis pamidronate iv
Plotkin et al 77 9 0 · 2-1 · 8 1·0 Ringkasan klinis pamidronate iv
Lee et al 86 6 4-13 1 · 0-1 · 9 Ringkasan klinis pamidronate iv
Astrom dan Soderhall 83 28 0 · 6-18 2-9 Ringkasan klinis pamidronate iv
Zacharin et al 84 14 1-14 1 · 8-2 · 0 Ringkasan klinis pamidronate iv
Banerjee et al 87 10 1-12 0 · 9-3 · 0 Ringkasan klinis pamidronate iv
Giraud et al 88 7 1-15 1-7 Ringkasan klinis pamidronate iv
Rauch et al 80 45 1-17 1 · 0-4 · 0 histomorfometri pamidronate iv
Shapiro et al 89 8 34-63 1 · 8-2 · 5 Ringkasan klinis pamidronate iv
Adami et al 90 46 22-48 1 · 0-2 · 0 Ringkasan klinis Neridronate iv
Rauch et al 81 165 0 · 04-17 0 · 3-4 · 0 Biokimia pamidronate iv
Rauch et al 78 56 0 · 2-15 4·0 densitometri pamidronate iv
Zeitlin et al 79 116 0 · 04-15 1 · 0-4 · 0 antropometri pamidronate iv
Montpetit et al 85 42 7-15 2·0 kekuatan grip pamidronate iv
Grissom dan Harcke 91 19 1-17 NA Radiografi pamidronate iv
Falk et al 92 6 1-14 2 · 3-3 · 3 Ringkasan klinis pamidronate iv
Maasalu et al 93 15 0 · 8-13 1-5 Ringkasan klinis alendronate lisan

Hanya laporan yang mengandung lebih dari tiga pasien yang terdaftar. N = jumlah pasien dengan osteogenesis imperfecta disertakan dalam laporan. NA = tidak tersedia. iv = intravena.

Tabel 3: Studi tentang pengobatan bisfosfonat di osteogenesis imperfecta

1380 LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.

Dosis Frekuensi
Umur (tahun)
<2 · 0 0 · 5 mg / kg per hari selama 3 hari Setiap 2 bulan
2 · 0-3 · 0 0 · 75 mg / kg per hari selama 3 hari Setiap 3 bulan
>3·0 1 · 0 mg / kg per hari selama 3 hari; Setiap 4 bulan
dosis maksimum 60 mg / hari
Reaksi fase akut teratur terjadi setelah paparan pertama yang pamidronate. Dalam upaya untuk
mengurangi reaksi ini, hanya setengah dosis ditunjukkan diberikan pada hari pertama dari siklus pertama
pengobatan. Konsentrasi maksimum pamidronate dalam larutan infus adalah 0 · 1 mg / mL. infus harus
diberikan lebih 3-4 jam.
Tabel 4: jadwal perawatan pamidronate seperti yang digunakan di Rumah Sakit
Shriners untuk Anak-anak, Montreal
agen antiresorptive. 69 Ini mengganggu jalur mevalonat biosintesis
kolesterol dalam osteoklas,
menghambat fungsi sel-sel ini, tetapi biasanya tidak menyebabkan apoptosis,
seperti yang diyakini sebelumnya. 71
The menggembirakan pengamatan oleh Devogelaer dan rekan, 68 dan
temuan studi percontohan selanjutnya, 72-76
diminta penyidik ​untuk mengobati kelompok besar pasien dengan
bifosfonat. bukti yang tersedia pada pendekatan pengobatan ini pada
anak-anak sebagian besar berasal dari percobaan pengamatan di moderat
untuk pasien parah dengan osteogenesis imperfecta (tabel 3). 74,77-93 Tidak
ada studi itu plasebo terkontrol, tetapi beberapa termasuk kontrol sejarah. 77-81
Kebanyakan pasien dalam studi ini diobati dengan pamidronate intravena
siklik (tabel 3). Jadwal Pengobatan yang paling banyak digunakan
ditunjukkan pada tabel 4. Saat ini, sangat sedikit yang diketahui tentang
efek pengobatan bisfosfonat lisan, meskipun rejimen ini sedang diselidiki di
uji coba terkontrol. Penurunan diucapkan dalam nyeri tulang kronis dapat
dilihat dalam beberapa minggu setelah awal pengobatan pamidronate
intravena. 72-84 Hasil ini dikaitkan dengan meningkatkan rasa kesejahteraan 83 dan
meningkatkan kekuatan otot dalam tes kekuatan pegangan. 85
Selama perawatan pamidronate, tulang belakang tulang-mineral massa meningkat lebih
cepat dibandingkan pada pasien yang tidak diobati. 82-84,86-88
Lebih tinggi massa tulang lumbal-tulang disebabkan tidak hanya meningkatkan
kepadatan mineral tulang tetapi juga lebih besar ukuran tulang belakang. 78 Beberapa
peneliti telah melaporkan kesan bahwa hancur badan vertebra mendapatkan kembali
bentuk yang lebih normal selama pengobatan pamidronate. 82-84
Sehubungan dengan tulang panjang, ketebalan korteks ditingkatkan
telah dicatat di metakarpal kedua. 82 Atas dasar CT analisis dalam dua
pasien dengan osteogenesis imperfecta, peneliti menyarankan bahwa
pamidronate dapat meningkatkan massa diaphyses tulang panjang tetapi
variabel tidak geometris stabilitas tulang. 94 Namun, pengamatan awal kami
dengan CT kuantitatif perifer di lebih dari 20 pasien dengan
Gambar 3: Perubahan histologis selama pengobatan pamidronate
(A) Lengkap spesimen biopsi tulang iliac dari seorang anak 3 · berusia 3 tahun dengan bentuk
cukup parah dari osteogenesis imperfecta tipe IV. (B) Biopsi sampel setelah 2 · 0 tahun
pengobatan pamidronate. Catatan peningkatan mencolok dalam ketebalan korteks tulang.
LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
SEMINAR
sebelum pengobatan
Tulang ditambahkan
oleh osteoklas
Tulang diserap kembali
oleh osteoklas
t0 t1
selama perawatan
Tulang ditambahkan
oleh osteoblas
70
Tulang tidak diserap kembali
oleh osteoklas
t0 t1
Gambar 4: Model bagaimana pamidronate pengobatan meningkat ketebalan korteks dalam
menumbuhkan pasien osteogenesis imperfecta 80
Selama periode pertumbuhan, lebar kortikal ditentukan oleh pemodelan tulang. Dalam
mekanisme ini, osteoblas dan osteoklas aktif di sisi berlawanan dari korteks dan dengan
demikian tidak langsung digabungkan. 95 Oleh karena itu, osteoklas dapat selektif target
pamidronate, dan terus pembentukan tulang dapat meningkatkan lebar kortikal.
gangguan ini menunjukkan bahwa obat ini juga memiliki efek menguntungkan pada
indikator stabilitas tulang panjang (data tidak dipublikasikan).
Temuan studi histomorphometric sampel tulang iliac menunjukkan
bahwa efek utama pengobatan pamidronate adalah untuk
meningkatkan ketebalan korteks (angka 3 dan 4). 80 Sebaliknya, obat
tidak memiliki efek terdeteksi pada ketebalan trabekula (gambar 5).
Jumlah tulang trabekular tetap naik agak selama terapi karena jumlah
trabekula meningkat (gambar 6). Kebanyakan pasien yang dijelaskan
dalam studi di atas lebih tua dari 2 tahun ketika pengobatan
pamidronate dimulai. Dalam penyakit bawaan seperti osteogenesis
imperfecta, untuk memulai pengobatan sedini mungkin tampak logis.
Memang, hasil yang menjanjikan dilaporkan dalam beberapa
anak-anak yang menerima obat dalam 2 tahun pertama kehidupan; 77
Namun, efek klinis infus, terutama pada nyeri tulang, berumur pendek.
Oleh karena itu siklus pamidronate diulang lebih sering pada bayi
daripada anak-anak yang lebih tua (tabel 4).
Orang dewasa dengan osteogenesis imperfecta juga mendapat manfaat dari
pamidronate intravena atau phonate bisphos- erat serupa, neridronate. 89,90 Dalam
sebuah penelitian open-label dikendalikan, Adami dan rekan 90 mencatat bahwa
neridronate intravena diinduksi peningkatan yang relevan dalam kepadatan
mineral tulang areal di tulang belakang dan pinggul. Yang penting, insiden fraktur
secara signifikan lebih rendah selama dibandingkan sebelum pengobatan.
Tujuan utama dari perawatan medis pada anak-anak dengan imperfecta
osteogenesis parah harus mengurangi angka patah tulang, mencegah
deformitas tulang panjang dan scoliosis, dan meningkatkan hasil fungsional.
Diterbitkan bekerja pada isu-isu ini langka. Namun, dalam dua studi
observasional besar, meningkatkan mobilitas dilaporkan di lebih dari separuh
pasien. 82,83 Dalam salah satu studi ini, insiden 65% lebih rendah dari fraktur tulang
panjang tercatat selama pengobatan dibandingkan pada periode pretreatment. 82 Namun,
penurunan ini mungkin hanya sebagian disebabkan karena pengobatan
pamidronate. kejadian fraktur di osteogenesis imperfecta bervariasi dengan usia 98
dan mungkin akan tergantung pada tingkat aktivitas, penggunaan yang benar
dari alat bantu mobilitas, dan keberhasilan intervensi bedah. Saat ini, kami tidak
tahu apakah pengobatan dengan obat ini mencegah deformitas tulang panjang
atau perkembangan penundaan skoliosis.
1381
SEMINAR

sebelum pengobatan telah digunakan sebagai penanda aktivitas biologis senyawa bifosfonat; 100 lebih
lanjut, alendronate dalam dosis tinggi menghambat pertumbuhan memanjang
pada tikus OIM. 101 Kesan awal peneliti klinis adalah bahwa terapi pamidronate
intravena, dalam dosis saat digunakan, tidak memiliki efek yang merugikan pada
pertumbuhan pada pasien dengan moderat untuk bentuk parah dari
osteogenesis imperfecta. 82-84,86 analisis rinci dari 41 pasien tersebut menunjukkan
bahwa setelah 4 tahun pengobatan dengan obat ini mereka memiliki
peningkatan yang signifikan dalam ketinggian dibandingkan dengan kontrol
sejarah. 79
selama perawatan

berat badan yang cepat Unexplained telah dicatat di beberapa

Unit renovasi
Gambar 5: Model mengapa pamidronate tidak berpengaruh pada ketebalan
trabekula 80
ketebalan trabekular ditentukan oleh renovasi. Dalam proses ini, osteoblas secara langsung
digabungkan ke osteoklas sehingga membentuk apa yang disebut unit renovasi. 96 Penghambatan
tindakan osteoklas oleh pamidronate mengurangi jumlah unit renovasi, tetapi tidak mengubah
ketebalan trabekula.
Meskipun hasil yang menggembirakan, masalah keselamatan menjadi
perhatian ketika bifosfonat diberikan kepada anak-anak dan remaja. Efek
langsung dari infus pamidronate adalah penurunan konsentrasi kalsium
serum, yang pada kalsium dan vitamin D pasien dilengkapi dengan cepat
diperbaiki melalui kenaikan yang diharapkan kontra-regulasi hormon
paratiroid dan produksi 1,25 vitamin D. 81 Banyak anak memiliki reaksi
seperti influenza setelah infus pamidronate pertama mereka yang bisa
disertai demam, ruam, dan muntah. 82-84
Gejala ini biasanya timbul 12-36 jam setelah inisiasi infus, biasanya
dikontrol dengan terapi antipiretik standar, dan tidak terulang dalam
perawatan nanti. Namun demikian, reaksi ini bisa menjadi perhatian pada
bayi dan anak-anak muda yang berada dalam kondisi umum
dikompromikan atau yang memiliki kesulitan pernapasan.
Sehubungan dengan keamanan jangka panjang pada anak-anak dan remaja,
efek merugikan kemungkinan phonates bisphos- pada pertumbuhan tulang
memanjang adalah tinggi pada daftar keprihatinan. 99 Penekanan pertumbuhan
longitudinal pada tikus memiliki
sebelum pengobatan
pertumbuhan
tulang rawan
spongiosa
primer
osteoklas
Osteoblas tulang rawan
kalsifikasi
spongiosa
sekunder
tulang termineralisasi
Gambar 6: Model bagaimana pamidronate mempengaruhi jumlah trabekula 80
Selama proses pertumbuhan endokhondral, sebagian besar trabekula primer hilang selama konversi primer menjadi spongiosa
sekunder. 97 pengobatan pamidronate meningkatkan jumlah trabekula sekunder, mungkin karena lebih trabekula utama bertahan
hidup untuk menjadi trabekula sekunder.
anak-anak selama pengobatan pamidronate. 79 Perubahan ini mengganggu
rehabilitasi dan menambah hasil negatif umum obesitas. Lain potensi efek
samping dari pamidronate adalah uveitis, yang kami telah direkam dalam
dua dari 215 pasien yang telah menerima obat ini pada institusi kami (data
tidak dipublikasikan). Bifosfonat bertahan dalam jaringan tulang selama
bertahun-tahun. 102 Saat ini kita tidak tahu apakah obat tersebut dilepaskan
dari kerangka ibu memiliki efek pada janin.
obat antiresorptif seperti bifosfonat pasti mengurangi remodeling tulang
(gambar 5) dan dapat mengganggu pemodelan tulang (membentuk). 78,81,103 kejadian
ini disorot dalam laporan kasus seorang anak remaja yang, untuk alasan
yang tidak jelas, menerima dosis besar pamidronate selama 3 tahun dan
dikembangkan normal berbentuk metaphyses tulang panjang. 104 Penurunan
berkelanjutan dalam kegiatan renovasi selama pertumbuhan juga bisa
berbahaya. Sisa-sisa mineral pertumbuhan-piring tulang rawan terakumulasi
dalam tulang trabekular. 80101104105 tulang rawan kalsifikasi memiliki kepadatan
mineral yang tinggi sehingga berpengaruh untuk meningkatkan hasil
densitometri, 78.106 tetapi kurang tahan terhadap patah tulang daripada tulang
normal. Kegiatan renovasi rendah juga dapat menunda perbaikan
microdamage di jaringan tulang. 107 Akhirnya, perbaikan fraktur mungkin
terganggu ketika metabolisme tulang ditekan terlalu banyak. Kemungkinan
ini harus diawasi secara ketat dalam uji klinis.
Beberapa pertanyaan penting yang belum terselesaikan sehingga mengelilingi
pengobatan bisfosfonat sedang sampai bentuk parah dari osteogenesis imperfecta.
Apa manfaat jangka panjang dari pendekatan pengobatan ini? Berapa lama
pamidronate pengobatan dilanjutkan untuk membuat sebagian besar manfaat dan
untuk menjaga potensi jangka panjang efek samping seminimal mungkin?
Apa yang terjadi setelah terapi aku s
selama perawatan
dihentikan? Apakah phonates-baik bisphos-
lainnya diberikan secara intravena atau
oral-seefektif pamidronate?
Pertanyaan-pertanyaan ini hanya dapat dijawab
jika efek pengobatan terus secara sistematis
dinilai dalam kelompok besar pasien dalam
protokol didefinisikan. Kami harus dicatat bahwa
dalam studi di atas, anak-anak dengan bentuk
ringan dari osteogenesis imperfecta (dua atau
lebih sedikit patah tulang per tahun, tidak ada
fraktur kompresi vertebra, dan tidak ada kelainan
bentuk tulang panjang) tidak dimasukkan. uji
pengamatan pada pamidronate telah berevolusi
dari penggunaan penuh kasih obat ini dalam
kasus-kasus putus asa; hasil ini tidak bisa hanya
diekstrapolasi untuk bentuk ringan dari penyakit
ini. Anak-anak dengan osteogenesis imperfecta
ringan memiliki lebih sedikit untuk memperoleh
hasil dari pengobatan dibandingkan pasien
terpengaruh, tetapi memiliki lebih banyak
kehilangan dari efek samping potensial. Dalam
pandangan kami,

1382 LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.

uji coba telah membentuk efikasi dan keamanan dari pendekatan ini
dalam kelompok pasien.
perawatan medis lainnya
hormon pertumbuhan diusulkan sebagai pengobatan yang mungkin untuk
osteogenesis imperfecta hampir tiga dekade lalu. 108
Temuan dari penelitian kecil menunjukkan bahwa pengobatan hormon
pertumbuhan mungkin mempercepat kecepatan tinggi jangka pendek pada
beberapa pasien. 109-111 Kalsium studi kinetik, setelah 1 tahun
pertumbuhan-hormon pergantian tulang terapi meningkat tetapi retensi kalsium
tidak berubah dibandingkan dengan pretreatment. 110 pergantian tulang
ditingkatkan selama pengobatan hormon-pertumbuhan juga dilaporkan dalam
studi histomorphometric sampel tulang iliaka. 111 Sejak pergantian tulang yang
sudah abnormal tinggi pada anak-anak yang tidak diobati dengan osteogenesis
imperfecta, 60 stimulasi lebih lanjut tampaknya tidak menjadi tujuan yang
diinginkan. hormon pertumbuhan mungkin akan lebih berguna dalam kombinasi
dengan bifosfonat, tetapi rejimen ini masih harus diuji.
hormon paratiroid adalah agen anabolik tulang kuat yang mengurangi
kejadian fraktur di pascamenopause osteo- porosis. 112 Hasil ini menunjukkan
hormon paratiroid sebagai kandidat menarik untuk mengobati anak-anak
dengan osteogenesis imperfecta. Namun, sebagian besar tikus muda
menerima hormon paratiroid kemudian dikembangkan osteosarcoma, 113 dan
efek yang sama bisa terjadi pada manusia. 114 Dengan demikian, hormon
paratiroid tidak boleh digunakan pada anak-anak sampai masalah ini telah
diselesaikan.
perawatan potensial
sel-sel stroma sumsum tulang dapat berdiferensiasi menjadi berbagai garis
keturunan sel, termasuk osteoblas. 115 Pengamatan ini menyebabkan hipotesis
sederhana yang transplantasi sumsum tulang sel stroma dari orang-orang yang
sehat dapat meningkatkan perjalanan klinis osteogenesis imperfecta. Untuk
pendekatan ini untuk menjadi sukses, intravena infus sel stroma sumsum tulang
harus menemukan jalan mereka ke tulang dan berdiferensiasi menjadi osteoblas
yang mulai memproduksi tulang normal. Juga, kita harus berharap bahwa tulang
yang diproduksi oleh sel-sel yang ditransplantasikan tidak mengalami penghapusan
cepat sama seperti yang dibentuk oleh osteoblas asli pasien.
harapan ini membentuk dasar pemikiran untuk melakukan
tulang-transplantasi sumsum dalam kelompok kecil anak-anak dengan
imperfecta osteogenesis parah: 116.117 hasil yang dilaporkan menimbulkan
reaksi yang beragam. Sumsum tulang ahli transplantasi bersemangat,
karena beberapa osteoblas pasien tampaknya asal donor. 118 spesialis
tulang-penyakit tetap skeptis, karena tidak ada bukti yang meyakinkan
disajikan untuk menunjukkan bahwa pasien telah benar-benar manfaat
dari prosedur. 41,115,119-121
Apapun efek klinis mungkin, para peneliti mengakui bahwa
mereka berumur pendek. 117
Oleh karena itu, mereka kembali dirawat pasien yang sama dengan
pendekatan-kali ini dimodifikasi, sel-sel sumsum stroma terisolasi yang diresapi. 122 Mirip
dengan studi pertama, beberapa sel yang dicangkokkan berada terdeteksi di
beberapa jaringan, termasuk tulang. manfaat klinis diklaim, didasarkan terutama
pada peningkatan kecepatan pertumbuhan dalam 6 bulan setelah prosedur.
Namun, sulitnya mengukur kecepatan pertumbuhan jangka pendek pada
anak-anak dengan kelainan bentuk tulang jelas.
Dalam pandangan kami, antusiasme tentang sebuah teknik inovatif
tidak harus menjadi pengganti keketatan ilmiah dan evaluasi obyektif
hasil. Teknik berdasarkan sel sumsum induk bisa menawarkan potensi
terapi untuk pasien dengan osteogenesis imperfecta di masa depan.
Oleh karena itu, kita tidak harus mendiskreditkan pendekatan ini
dengan aplikasi klinis dini; ilmu dasar dan masalah teknis harus bekerja
pada hewan sebelum studi lebih lanjut dilakukan pada manusia.
LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
SEMINAR
Saat ini, pilihan pengobatan medis di terbaik mencapai peningkatan gejala
osteogenesis imperfecta. Satu-satunya harapan untuk benar-benar
menyembuhkan penyakit adalah dengan penghapusan gen atau gen produk
bermutasi. Sayangnya, kendala utama untuk terapi berbasis gen-osteogenesis
imperfecta ada. Kebanyakan kasus yang parah akibat kehadiran molekul
kolagen abnormal. Dengan demikian, kita tidak bisa hanya mengganti protein
yang hilang seperti yang terjadi di banyak gangguan enzim resesif. Sebaliknya,
kita harus terlebih dahulu menonaktifkan alel mutan dan kemudian
menggantikan produk. 123 Penelitian masih bergulat dengan yang pertama dari
dua tugas. berbagai peneliti
adalah belajar disebut martil
ribozim, 124-126 RNA molekul kecil yang dapat memotong mRNA dengan tidak
adanya kofaktor protein. 127 Berbagai virus telah diuji yang memungkinkan
untuk transfeksi sel progenitor mesenchymal. 126.128 Ketika ribozymes
transfected ke dalam sel tersebut, COL1A1 jumlah mRNA bisa ditekan
sekitar 50%. 126 Hasil tersebut menggembirakan, namun demikian mereka
hanya mewakili langkah pertama pada jalan panjang dan sulit.
Konflik pernyataan bunga
FH Glorieux telah menerima dukungan untuk penelitian penggunaan bifosfonat di osteogenesis imperfecta
dari Merck Penelitian Laboratorium dan honorarium untuk kuliah di bidang penyakit tulang pediatrik di
pertemuan akademik yang diselenggarakan oleh berbagai perusahaan farmasi. Tak satu pun dari
sumber-sumber ini telah memberikan kontribusi terhadap isi dari Seminar ini. F Rauch tidak memiliki konflik
kepentingan sehubungan dengan Seminar ini.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh Shriners Amerika Utara. Kami berterima kasih kepada Mark Lepik untuk karya
seni. sponsor tidak memiliki peran dalam menulis Seminar ini.
Referensi
1 Shapiro JR, Stover ML, Burn VE, et al. Sebuah nonfracture osteopenic
sindrom dengan fitur osteogenesis imperfecta ringan terkait dengan substitusi sistein
untuk glisin pada posisi tiga helix 43 di pro alpha 1 (I) rantai kolagen tipe I. J Clin Invest 1992;
89: 567-73. 2 Petersen K, Wetzel KAMI. Temuan terbaru dalam klasifikasi osteogenesis
imperfecta dengan cara gejala gigi yang ada. ASDC J Dent Anak
1998; 65: 305-09.
3 Lygidakis NA, Smith R, Oulis CJ. pemindaian mikroskop elektron
gigi di osteogenesis imperfecta tipe I. Oral Surg Oral Med Oral Pathol lisan Radiol
Endod 1996; 81: 567-72. 4 Lund AM, Jensen BL, Nielsen LA, manifestasi Skovby F. Gigi
dari
osteogenesis imperfecta dan kelainan metabolisme kolagen I.
J Craniofac Genet Dev Biol 1998; 18: 30-37. 5 B Malmgren, penyimpangan Norgren S. Gigi
pada anak-anak dan remaja
dengan osteogenesis imperfecta. Acta Odontol Scand 2002; 60: 65-71. 6 Gangguan pendengaran
Pedersen U. pada pasien dengan osteogenesis imperfecta: a
studi klinis dan audiologi dari 201 pasien. Scand Audiol 1984; 13:
67-74.
7 Kuurila K, Grenman R, Johansson R, kehilangan pendengaran Kaitila I. pada anak-anak
dengan osteogenesis imperfecta. Eur J Pediatr 2000; 159: 515-19. 8 Paterson CR, Monk
EA, McAllion SJ. Bagaimana umum adalah mendengar
penurunan osteogenesis imperfecta? J Laryngol Otol 2001; 115:
280-02.
9 Kuurila K, Kaitila saya, Johansson R, kehilangan pendengaran Grenman R. di Finlandia
orang dewasa dengan osteogenesis imperfecta: survei nasional.
Ann Otol Rhinol Laryngol 2002; 111: 939-46. 10 Wenstrup RJ, Bersedia MC, Starman BJ,
Byers PH. biokimia yang berbeda
fenotip memprediksi keparahan klinis pada varian yang tidak mematikan dari osteogenesis
imperfecta. Am J Hum Genet 1990; 46: 975-82. 11 Korkko J, Ala-Kokko L, De Paepe A, Nuytinck L,
Earley J, Prockop DJ.
Analisis COL1A1 dan COL1A2 gen dengan PCR amplifikasi dan pemindaian dengan
elektroforesis gel konformasi sensitif mengidentifikasi hanya mutasi COL1A1 di 15
pasien dengan osteogenesis imperfecta tipe I: identifikasi urutan umum dari mutasi
null-alel.
Am J Hum Genet 1998; 62: 98-110. 12 Marlowe A, Pepin MG, Byers PH. Pengujian untuk
osteogenesis imperfecta
dalam kasus-kasus yang diduga non-disengaja cedera. J Med Genet 2002; 39:
382-86.
13 Sillence DO, Senn A, Danks DM. heterogenitas genetik di osteogenesis
imperfecta. J Med Genet 1979; 16: 101-16. 14 Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic
L, Roughley PJ, Travers R.
Osteogenesis imperfecta tipe VI: bentuk penyakit tulang rapuh dengan cacat
mineralisasi. J Tulang Miner Res 2002; 17: 30-38. 15 Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, et
al. Tipe V osteogenesis
imperfecta: bentuk baru dari penyakit tulang rapuh. J Tulang Miner Res 2000;
15: 1650-1658.
1383
 SEMINAR
16 Ward LM, Rauch F, Travers R, et al. Osteogenesis imperfecta tipe VII:
bentuk resesif autosomal dari penyakit tulang rapuh. Tulang 2002; 31:
12-18.
17 McAllion SJ, Paterson CR. Penyebab kematian pada osteogenesis imperfecta.
J Clin Pathol 1996; 49: 627-30.
18 Paterson CR, Ogston SA, Henry RM. harapan hidup di osteogenesis
imperfecta. BMJ 1996; 312: 351.
19 Rieker O, Kreitner KF, pembentukan kalus Karbowski A. Hiperplastik di
osteogenesis imperfecta: CT dan temuan MRI. eur Radiol 1998; 8:
1137-1139.
20 Dobrocky saya, Seidl G, Grill F. MRI dan CT fitur kalus hiperplastik
di osteogenesis imperfecta tarda. eur Radiol 1999; 9: 665-68. 21 Brenner RE,
Schiller B, Pontz BF, et al. Osteogenesis imperfecta di
Kindheit und Adoleszenz. Monatsschr Kinderheilkd 1993; 141: 940-45. 22 Sarathchandra P,
Paus FM, Kayser MV, Ali SY. Sebuah cahaya dan elektron
studi mikroskopis sampel tulang osteogenesis imperfecta, dengan mengacu kimia
kolagen dan fenotipe klinis. J Pathol 2000;
192: 385-95.
23 Labuda M, Morissette J, Ward LM, et al. Osteogenesis imperfecta tipe
VII memetakan ke lengan pendek kromosom 3. Tulang 2002; 31: 19-25. 24 McPherson
E, sindrom Clemens M. Bruck (osteogenesis imperfecta
dengan kontraktur sendi kongenital): review dan laporan kasus Amerika Utara pertama. Am
J Med Genet 1997; 70: 28-31.
25 Bank RA, Robins SP, Wijmenga C, et al. silang kolagen yang rusak
di tulang, tetapi tidak dalam ligamen atau sindrom Bruck: indikasi untuk telopeptide lysyl
hidroksilase tulang-spesifik pada kromosom 17.
Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1054-1058.
26 Frontali M, Stomeo C, Dallapiccola B. Osteoporosis-pseudoglioma
Sindrom: laporan tiga saudara kandung yang terkena dampak dan gambaran. Am J Med Genet
1985; 22: 35-47.
27 Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al. LDL terkait reseptor-protein 5 (LRP5)
mempengaruhi akrual tulang dan pengembangan mata. Sel 2001; 107: 513-23. 28 Cole DE,
Fraser FC, Glorieux FH, et al. Panostotic displasia fibrosa: a
kelainan bawaan tulang dengan penampilan yang tidak biasa wajah, kerapuhan tulang,
hyperphosphatasemia, dan hypophosphatemia. Am J Med Genet 1983;
14: 725-35.
29 Schwindinger WF, Francomano CA, Levine MA. Identifikasi dari
mutasi pada gen yang mengkode subunit alpha dari G protein stimulasi adenilat
siklase pada sindrom McCune-Albright.
Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 5152-56.
30 Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, et al. kekurangan osteoprotegerin
dan penyakit juvenile Paget. N Engl J Med 2002; 347: 175-84. 31 Cundy T, Hegde M, Naot
D, et al. Sebuah mutasi pada gen TNFRSF11B
pengkodean osteoprotegerin menyebabkan hiperfosfatasia fenotipe idiopatik. Hum
Mol Genet 2002; 11: 2119-27.
32 Whyte MP. Hypophosphatasia dan peran alkaline phosphatase di
mineralisasi tulang. Endocr Rev 1994; 15: 439-61. 33 Mornet E.
Hypophosphatasia: mutasi pada jaringan-spesifik
gen alkali fosfatase. Hum Mutat 2000; 15: 309-15. 34 Cole DE, Carpenter TO.
Tulang kerapuhan, craniosynostosis, okular
proptosis, hidrosefalus, dan fitur wajah khas: jenis baru yang diakui osteogenesis
imperfecta. J Pediatr 1987; 110: 76-80. 35 Beighton P, Winship saya, Behari D. Bentuk
mata dari osteogenesis
imperfecta: autosomal resesif sindrom baru. Clin Genet 1985; 28:
69-75.
36 Smith R. Idiopathic osteoporosis remaja: pengalaman dua puluh satu
pasien. Br J Rheumatol 1995; 34: 68-77. 37 Nimkin K, Kleinman PK. Pencitraan pelecehan
anak. Radiol Clin Utara Am
2001; 39: 843-64.
38 Moore MS, Minch CM, Kruse RW, Harcke HT, Jacobson L, Taylor A.
Peran absorptimetri dalam membantu diagnosis anak osteogenesis imperfecta. Am J
Orthop 1998; 27: 797-801. 39 Miller ME, Hangartner TN. pengukuran kepadatan tulang
dengan computed
tomography di osteogenesis imperfecta tipe I. Osteoporos Int 1999; 9:
427-32.
40 Kadler KE, Holmes DF, Trotter JA, Chapman JA. kolagen urat saraf
pembentukan. Biochem J 1996; 316: 1-11.
41 Byers PH. Osteogenesis imperfecta: perspektif dan peluang.
Curr Opin Pediatr 2000; 12: 603-09.
42 Rowe DW, Shapiro JR. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Avioli LV,
Krane SM, eds. penyakit tulang metabolik dan gangguan terkait secara klinis. 3 edisi.
San Diego Academic Press, 1998: 651-95. 43 Bersedia MC, Deschenes SP, Slayton RL,
Roberts EJ. rantai dini
terminasi adalah mekanisme pemersatu untuk COL1A1 alel null dalam osteogenesis
imperfecta tipe strain Saya sel. Am J Hum Genet 1996; 59:
799-809.
44 Byers PH. Membunuh utusan: wawasan baru ke dalam omong kosong-dimediasi
pembusukan mRNA. J Clin Invest 2002; 109: 3-6.
45 Sarafova AP, Choi H, Forlino A, et al. Tiga jenis novel I kolagen
mutasi pada osteogenesis imperfecta tipe probands IV berhubungan dengan
perbedaan antara migrasi elektroforesis osteoblas dan fibroblast kolagen. Hum Mutat
1998; 11: 395-403.
1384
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
46 Cabral WA, Chernoff EJ, Marini JC. G76E substitusi dalam tipe I kolagen
adalah yang pertama tidak mematikan substitusi asam glutamat dalam alpha1 (I) rantai dan alter
lipat dari akhir N-terminal helix. Mol Genet Metab 2001;
72: 326-35.
47 Cabral WA, Fertala A, Hijau LK, Korkko J, Forlino A, Marini JC.
Prokolagen dengan skipping alpha 1 (I) ekson 41 memiliki afinitas yang lebih rendah mengikat untuk
alpha 1 (I) C-telopeptide, gangguan in vitro Fibrillogenesis, dan diubah urat saraf morfologi. J Biol
Chem 2002; 277: 4215-22. Studi 48 Galicka A, Wolczynski S, Gindzienski A. Perbandingan
osteoblas dan fibroblast kolagen tipe I pada pasien dengan jenis osteogenesis imperfecta
IV. J Pathol 2002; 196: 235-37. 49 Mundlos S, Chan D, Weng YM, Sillence DO, Cole WG,
Bateman JF.
penghapusan Multiexon di tipe I kolagen gen COL1A2 dalam jenis osteogenesis imperfecta IB:
molekul yang mengandung alpha2 disingkat (I) rantai menunjukkan penggabungan diferensial ke
dalam tulang dan kulit matriks ekstraselular. J Biol Chem 1996; 271: 21.068-74. 50 Fedarko NS,
Robey PG, Vetter UK. Matriks ekstraselular stoikiometri di
osteoblas dari pasien dengan osteogenesis imperfecta. J Tulang Miner Res
1995; 10: 1122-1129.
51 Fedarko NS, Sponseller PD, Shapiro JR. matriks ekstraselular jangka panjang
metabolisme oleh berbudaya osteoblas osteogenesis imperfecta manusia.
J Tulang Miner Res 1996; 11: 800-05. 52 Grzesik WJ, Frazier CR, Shapiro JR,
Sponsellor PD, Robey PG,
Fedarko NS. berkaitan dengan usia perubahan dalam struktur proteoglikan tulang manusia:
dampak osteogenesis imperfecta. J Biol Chem 2002; 277: 43.638-47. 53 Boyde A, Travers R,
Glorieux FH, Jones SJ. Kepadatan mineralisasi
dari iliac crest tulang dari anak-anak dengan osteogenesis imperfecta.
Calcif Tissue Int 1999; 64: 185-90.
54 Fratzl P, Paris O, Klaushofer K, Landis WJ. mineralisasi tulang dalam
model tikus osteogenesis imperfecta dipelajari oleh-sudut kecil x-ray hamburan. J
Clin Invest 1996; 97: 396-402. 55 Camacho NP, Hou L, Toledano TR, et al. Bahan
dasar untuk
mengurangi sifat mekanik di tulang tikus OIM. J Tulang Miner Res
1999; 14: 264-72.
56 Grabner B, Landis WJ, Roschger P, et al. Usia dan genotipe-ketergantungan
sifat material tulang pada model murine osteogenesis imperfecta (OIM). Tulang 2001; 29:
453-57. 57 Misof K, Landis WJ, Klaushofer K, Fratzl P. Kolagen dari
osteogenesis imperfecta Model tikus (OIM) menunjukkan penurunan perlawanan terhadap
tegangan tarik. J Clin Invest 1997; 100: 40-45. 58 Jepsen KJ, Goldstein SA, Kuhn JL, Schaffler
MB, Bonadio J. Jenis-I
mutasi kolagen kompromi perilaku pasca-hasil Mov13 tulang panjang. J Orthop Res 1996;
14: 493-99. 59 Jepsen KJ, Schaffler MB, Kuhn JL, Goulet RW, Bonadio J,
Goldstein SA. Kolagen tipe I mutasi mengubah kekuatan dan kelelahan perilaku jaringan
kortikal Mov13. J Biomech 1997; 30: 1141-1147. 60 Rauch F, Travers R, Parfitt AM, Glorieux
FH. tulang statis dan dinamis
histomorfometri pada anak dengan osteogenesis imperfecta. Tulang 2000;
26: 581-89.
61 Engelbert RH, Pruijs HE, Beemer FA, Helders PJ. osteogenesis
imperfecta di masa kecil: strategi pengobatan. Arch Phys Med Rehabil
1998; 79: 1590-1594.
62 Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Pendekatan modern untuk anak-anak dengan
osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop B 2003; 12: 77-87. 63 Engelbert RH, Beemer
FA, van der Graaf Y, Helders PJ. osteogenesis
imperfecta di masa kecil: gangguan dan cacat: studi tindak lanjut.
Arch Phys Med Rehabil 1999; 80: 896-903. 64 Gerber LH, Binder H, Berry R, ​et al.
Efek penghentian bracing
berpasangan cocok anak-anak dengan osteogenesis imperfecta.
Arch Phys Med Rehabil 1998; 79: 46-51. 65 Wilkinson JM, Scott BW, Clarke AM,
Bell MJ. stabilisasi bedah
ekstremitas bawah di osteogenesis imperfecta menggunakan Sheffield Telescopic
intramedulla Rod System. J tulang Joint Surg Br 1998; 80: 999-1004. 66 Karbowski A,
Schwitalle M, Brenner R, Lehmann H, Pontz B,
Worsdorfer O. Pengalaman dengan Bailey-Dubow rodding pada anak dengan osteogenesis
imperfecta. Eur J Pediatr Surg 2000; 10: 119-24. 67 Albright JA. pengobatan sistemik
osteogenesis imperfecta. Clin Orthop
1981; 159: 88-96.
68 Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C.
Manifestasi radiologi pengobatan bisfosfonat dengan APD pada anak yang menderita
osteogenesis imperfecta. skeletal Radiol 1987; 16:
360-63.
69 Fleisch H. Bifosfonat: mekanisme aksi. Endocr Rev 1998;
19: 80-100.
70 Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM, et al. Mekanisme alendronate dari
Tindakan: geranylgeraniol, perantara dalam jalur mevalonat, mencegah penghambatan
pembentukan osteoklas, resorpsi tulang, dan aktivasi kinase in vitro. Proc Natl Acad Sci
USA 1999; 96: 133-38. 71 Halasy-Nagy JM, Rodan GA, Reszka AA. Penghambatan
resorpsi tulang
oleh alendronate dan risedronate tidak memerlukan apoptosis osteoklas.
Tulang 2001; 29: 553-59.
72 Huaux JP, Lokietek W. Apakah APD obat yang menjanjikan dalam pengobatan
imperfecta osteogenesis parah? J Pediatr Orthop 1988; 8: 71-72.
LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com

73 Landsmeer-Beker EA, Massa GG, Maaswinkel-Mooy PD,
van de Kamp JJ, Papapoulos SE. Pengobatan osteogenesis imperfecta dengan
olpadronate bifosfonat
(Dimethylaminohydroxypropylidene bifosfonat). Eur J Pediatr
1997; 156: 792-94.
74 Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Efek jangka panjang
bifosfonat pada kerangka tumbuh: studi pasien muda dengan osteoporosis parah. Kedokteran DE, Boyce BF. SEBUAH
(Baltimore) 1997; 76: 266-83. 75 Bembi B, Parma A, Bottega M, et al. pamidronate
intravena
pengobatan pada osteogenesis imperfecta. J Pediatr 1997; 131: 622-25. 76 Astrom E,
Soderhall S. Menguntungkan efek bifosfonat selama lima 104Whyte MP, Wenkert D, Clements KL, McAlister WH, Mumm S.
tahun pengobatan imperfecta osteogenesis parah. Acta Paediatr 1998;
87: 64-68.
77 Plotkin H, Rauch F, Uskup NJ, et al. pengobatan pamidronate yang parah 105 Bikle DD, Morey-Holton ER, Doty SB, Currier PA, Tanner SJ,
osteogenesis imperfecta pada anak di bawah 3 tahun.
J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1846-1850.
78 Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. massa tulang, ukuran dan
density pada anak-anak dan remaja dengan osteogenesis imperfecta: efek terapi
pamidronate intravena. J Tulang Miner Res 2003; 18:
610-614.
79 Zeitlin L, Rauch F, Plotkin H, Glorieux FH. Tinggi dan berat
pembangunan selama terapi jangka panjang dengan pamidronate intravena siklus pada
anak-anak dan remaja dengan jenis osteogenesis imperfecta I, III dan IV. Pediatri 2003; 111:
1030-1036. 80 Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. Efek dari
pamidronate intravena pada jaringan tulang anak-anak dan remaja dengan osteogenesis
imperfecta. J Clin Invest 2002; 110: 1293-1299. 81 Rauch F, Plotkin H, Travers R, Zeitlin L,
Glorieux FH. osteogenesis
jenis imperfecta I, III dan IV: efek terapi pamidronate pada metabolisme tulang dan
mineral. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 986-992. 82 Glorieux FH, Uskup NJ, Plotkin
H, Chabot G, Lanoue G, Travers R.
administrasi siklik dari pamidronate pada anak dengan imperfecta osteogenesis
parah. N Engl J Med 1998; 339: 947-52. 83 Astrom E, Soderhall S. Menguntungkan
efek intravena jangka panjang
pengobatan bisfosfonat dari osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child
2002; 86: 356-64.
84 Zacharin M, pengobatan Bateman J. Pamidronate dari osteogenesis
imperfecta: kurangnya korelasi antara keparahan klinis, usia saat onset pengobatan,
diprediksi mutasi kolagen dan respon pengobatan.
J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 163-74.
85 Montpetit K, Plotkin H, Rauch F, et al. peningkatan pesat dalam kekuatan cengkeraman
setelah mulai terapi pamidronate pada anak-anak dan remaja dengan imperfecta
osteogenesis parah. Pediatri 2003; 111: e601-03. 86 Lee YS, Low SL, Lim LA, Loke
KY. infus pamidronate siklik
meningkatkan mineralisasi tulang dan mengurangi kejadian fraktur pada osteogenesis
imperfecta. Eur J Pediatr 2001; 160: 641-44. 87 Banerjee saya, Shortland GJ, Evans WD,
Gregory JW. osteogenesis
imperfecta dan pamidronate intravena. Arch Dis Child 2002; 87:
562-63.
88 Giraud F, Meunier PJ. Pengaruh pamidronate intravena siklis
Terapi pada anak dengan osteogenesis imperfecta: studi open-label dalam tujuh pasien. Bersama
Spine Tulang 2002; 69: 486-90.
89 Shapiro JR, McCarthy EF, Rossiter K, et al. Pengaruh intravena
pamidronate pada kepadatan mineral tulang, histomorfometri tulang, dan parameter dari turnover
tulang pada orang dewasa dengan tipe IA osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2003;
103-112.
90 Adami S, Gatti D, Colapietro F, et al. neridronate intravena di
orang dewasa dengan osteogenesis imperfecta. J Tulang Miner Res 2003; 18:
126-30.
91 Grissom LE, Harcke HT. fitur radiografi bifosfonat
terapi pada pasien anak. Pediatr Radiol 2003; 33: 226-29. 92 Falk MJ, Heeger
S, Lynch KA, et al. bisfosfonat intravena
Terapi pada anak dengan osteogenesis imperfecta. Pediatri 2003; 111:
573-78.
93 Maasalu K, Haviko T, Martson A. Pengobatan anak-anak dengan
osteogenesis imperfecta di Estonia. Acta Paediatr 2003; 92: 452-55. 94 Roldan EJ,
Pasqualini T, Plantalech L. Bifosfonat pada anak-anak
dengan osteogenesis imperfecta dapat meningkatkan mineralisasi tulang tapi tidak kekuatan
tulang: laporan dua pasien. J Pediatr Endocrinol Metab 1999;
12: 555-59.
95 Frost HM. adaptasi struktural rangka untuk penggunaan mekanik
(SATMU): 1, mendefinisikan ulang hukum Wolff: masalah pemodelan tulang.
Anat Rec 1990; 226: 403-13.
96 Frost HM. adaptasi struktural rangka untuk penggunaan mekanik
(SATMU): 2, mendefinisikan ulang hukum Wolff: masalah renovasi.
Anat Rec 1990; 226: 414-22.
97 Fazzalari NL, Moore AJ, Byers S, Byard RW. analisis kuantitatif
morfogenesis trabecular di persimpangan costochondral manusia selama periode postnatal
pada subjek normal. Anat Rec 1997; 248: 1-12. 98 Paterson CR, McAllion S, Stellman JL.
Osteogenesis imperfecta setelah
menopause. N Engl J Med 1984; 310: 1694-1696. 99 Srivastava T, Alon
AS. Bifosfonat: dari kakek-nenek untuk
cucu. Clin Pediatr (Phila) 1999; 38: 687-702. 100 Schenk R, Eggli P, Fleisch H,
Rosini S. morfometri kuantitatif
evaluasi aktivitas penghambatan aminobisphosphonates baru pada resorpsi tulang
pada tikus. Calcif Tissue Int 1986; 38: 342-49.
LANCET THE • Vol 363 • April 24, 2004 • www.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin dari The Lancet penerbitan Group.
SEMINAR
101 Evans KD, Lau ST, Oberbauer AM, Martin RB. alendronate mempengaruhi
panjang tulang panjang dan plat pertumbuhan morfologi dalam model tikus OIM untuk
osteogenesis imperfecta. Tulang 2003; 32: 268-74. 102Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al.
Eliminasi dan biokimia
tanggapan terhadap alendronat intravena pada osteoporosis pascamenopause.
J Tulang Miner Res 1997; 12: 1700-1707. 103 Parfitt AM, Mundy GR, Roodman GD, Hughes
model baru untuk pengaturan resorpsi tulang, dengan referensi khusus untuk efek
bifosfonat. J Tulang Miner Res 1996;
11: 150-09.
Bifosfonat diinduksi osteopetrosis. N Engl J Med 2003; 349:
457-63.
Halloran BP. Alendronat meningkatkan massa tulang tumbuh tikus selama bongkar dengan
menghambat resorpsi tulang rawan kalsifikasi.
J Tulang Miner Res 1994; 9: 1777-1787. 106 Roschger P, Grabner BM, Rinnerthaler S, et al.
perkembangan struktur
dari jaringan mineralisasi di tubuh manusia vertebral L4. J Struct Biol
2001; 136: 126-36. 107 Burr DB. Target dan renovasi nontargeted. Tulang 2002; 30: 2-4.
108Kruse HP, Kuhlencordt F. Pada upaya untuk mengobati primer dan
osteoporosis sekunder dengan hormon pertumbuhan manusia. Horm Metab Res
1975; 7: 488-91.
109 Antoniazzi F, Bertoldo F, Mottes M, et al. pengobatan hormon pertumbuhan
di osteogenesis imperfecta dengan cacat kuantitatif kolagen tipe I sintesis. J Pediatr 1996;
129: 432-39. 110 Vieira NE, Marini JC, Hopkins E, Abrams SA, Yergey AL. Efek dari
pengobatan hormon pertumbuhan pada kinetika kalsium pada pasien dengan osteogenesis
imperfecta tipe III dan IV. Tulang 1999; 25: 501-05. 111Marini JC, Hopkins E, Glorieux FH, et al.
pertumbuhan linear positif dan
tanggapan tulang untuk pengobatan hormon pertumbuhan pada anak-anak dengan jenis III dan
IV osteogenesis imperfecta: prediksi nilai tinggi dari propeptide carboxyterminal prokolagen tipe
I. J Tulang Miner Res
2003; 18: 237-43.
112Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Pengaruh paratiroid
hormon (1-34) pada patah tulang dan kepadatan mineral tulang pada wanita postmenopause
dengan osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:
1434-1441.
113 VAHLE JL, Sato M, Long GG, et al. perubahan tulang pada tikus yang diberikan setiap hari
suntikan subkutan rekombinan hormon manusia paratiroid (1-34) selama 2 tahun dan
relevansi dengan keselamatan manusia. Toxicol Pathol 2002;
30: 312-21.
114Kuijpers G, Schneider B, Stadel B, Colman E. Recombinant manusia
hormon paratiroid. Data praklinis pada osteosarcoma tikus tidak diberhentikan. BMJ 2002;
324: 1218.
115 Bianco P, Gehron Robey P. Marrow sel stroma induk. J Clin Invest
2000; 105: 1663-1668.
116Horwitz EM, Prockop DJ, Fitzpatrick LA, et al. Transplantability
dan efek terapi sel mesenchymal berasal sumsum tulang pada anak-anak
dengan osteogenesis imperfecta. Nat Med 1999; 5:
309-13.
117Horwitz EM, Prockop DJ, Gordon PL, et al. tanggapan klinis untuk tulang
sumsum transplantasi pada anak dengan imperfecta osteogenesis parah.
Darah 2001; 97: 1227-1231.
118Gerson SL. sel induk mesenchymal: tidak lagi kedua sumsum kelas
warga. Nat Med 1999; 5: 262-64. 119Marini JC. Osteogenesis imperfecta panggilan untuk
hati-hati. Nat Med 1999;
5: 466-67.
120 Uskup NJ. Osteogenesis imperfecta panggilan untuk hati-hati. Nat Med 1999;
5: 466-67.
121 Smith R. berat osteogenesis imperfecta: pilihan terapi baru?
BMJ 2001; 322: 63-64.
122Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, et al. tulang alogenik terisolasi
sel mesenchymal berasal sumsum menanamkan dan merangsang pertumbuhan pada anak
dengan osteogenesis imperfecta: implikasi untuk terapi sel tulang. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:
8932-37. 123 Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta: prospek untuk molekul
terapi. Mol Genet Metab 2000; 71: 225-32. 124Dawson PA, Marini JC. ribozymes
martil selektif menekan
jenis mutan I kolagen mRNA di osteogenesis imperfecta fibroblas.
Asam Nukleat Res 2000; 28: 4013-20. 125Toudjarska saya, Kilpatrick MW, Niu J,
Wenstrup RJ, Tsipouras P.
Pengiriman ribozyme martil khusus downregulates jenis mutan I kolagen mRNA
dalam model murine dari osteogenesis imperfecta.
Antisense Nucleic Acid Obat Dev 2001; 11: 341-46. 126Millington-Ward
S, Allers C, Tuohy G, et al. validasi di
Sel-sel progenitor mesenchymal dari mutasi-independen ex vivo pendekatan terapi gen
untuk osteogenesis imperfecta. Hum Mol Genet
2002; 11: 2201-06.
127Doudna JA, Cech TR. Kimia repertoar ribozim alami.
Alam 2002; 418: 222-28.
128 Liu P, Kalajzic saya, Stover ML, Rowe DW, Lichtler AC. tulang manusia
sel-sel sumsum stroma secara efisien tertransduksi oleh vesikular stomatitis
virus-pseudotyped retrovectors tanpa mempengaruhi diferensiasi osteoblastik berikutnya. Tulang
2001; 29: 331-35.
1385