Chapter II PDF
Chapter II PDF
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
ventrolateral. CRH disekresikan kedalam sirkulasi portal hipofisis dan mengikat diri
pada ikatan reseptor CRH tipe 1 (CRH-R1) di hipofisis anterior untuk menstimulasi
transkripsi pro-opiomelanocortin (POMC) melalui proses yang melibatkan aktivasi
adenilatsiklase (Bronstein, 2011).
Adapun fungsi CRH adalah menstimulasi transkripsi gen POMC secara invivo
dan invitro sebagai respon dari stres dan adrenalektomi. ACTH yang disintesis
didalam hipofisis anterior sebagai bagian besar dari prekursor POMC241-aminoacid
adalah hormon utama dalam memproses biosintesis dan sekresi glukokortikoid
adrenal. Angiotensin-II, aktivin, inhibin, dan sitokin (TNF-β dan leptin) bersinergi
dengan menghambat ACTH dari korteks adrenal (Bronstein, 2011).
Stres yang menginduksi aktivitas aksis HPA dihambat oleh umpan balik negatif
dari glukokortikoid. Glukokortikoid dan katekolamin mempengaruhi fungsi utama
dari sel penyaji antigen, proliferasi dan migrasi leukosit, sekresi sitokin dan antibodi,
dan melakukan seleksi dari T helper-1 terhadap T helper-2. Sitokin proinflamatori
khususnya interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor- β, dan Leukemia
inhibitory factor, juga meningkatkan sekresi ACTH secara langsung atau juga dengan
menambah efek dari CRF (Bronstein, 2011).
Aspek penting lainnya dari regulasi aksis HPA adalah kontrol umpan balik
negatif yang dilakukan oleh glukokortikoid yang menghambat ekspresi basal dari
CRH dan sintesis dan sekresi AVP mRNA di hipotalamus dan juga menghambat
transkripsi gen POMC di hipofisis anterior. Efek glukokortikoid diperoleh dengan
mengaktivasi reseptor sitosol yang termasuk kelompok reseptor nuklear
kortikosteroid tipe 1 atau mineralokortikoid dan glukokortikoid tipe 2. Beberapa
mekanisme lainnya paling banyak melibatkan regulasi secara transkripsi ekspresi
gen (Bronstein, 2011).
Aktivasi aksis HPA oleh stres merupakan regulasi penting pada kebanyakan
mamalia untuk mempertahankan homeostasis dari beberapa jenis ancaman terhadap
dirinya. Pada keadaan stres, aksis HPA dikendalikan oleh CRH, pensekresi utama
ACTH, juga AVP dan oksitosin tetapi merupakan pensekresi lemah ACTH.
Neuropeptida tersebut menginduksi pelepasan ACTH dari hipofisis anterior, sehingga
memicu pelepasan glukokortikoid dari kelenjar adrenal (Bronstein, 2011).
8
Salah satu efek utama dari kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah
kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein diseluruh tubuh kecuali
protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan
meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada didalam sel. Penelitian terakhir
yng diisolasi bahwa kortisol menekan efek pengangkutan asam-asam amino ke sel-sel
otot dan mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya (Guyton dan Hall, 2006).
Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma, ditambah juga efek
kortisol yang meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati, dapat
juga berperan dalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati yang
11
Kortisol berperan kunci dalam adaptasi terhadap stres. Segala jenis stres
merupaksan rangsangan utama bagi peningkatan sekresi kortisol. Meskipun peran
persis kortisol dalam adaptasi stres belum diketahui namun penjelasan spekulatif dan
masuk akal adalah sebagai berikut. Manusia primitif atau hewan yang terluka atau
menghadapi situasi yang mengancam nyawa harus bertahan tanpa makan.Pergeseran
dari penyimpanan protein dan lemak ke peningkatan simpanan karbohidrat dan
ketersediaan glukosa darah yang ditimbulkan oleh kortisol akan membantu
melindungi otak dari malnutrisi selama periode puasa terpaksa tersebut. Juga asam-
asam amino yang dibebaskan oleh peguraian protein akan menjadi pasokan yang siap
12
digunakan untuk memperbaiki jaringan jika terjadi cedera fisik. Karena itu terjadi
peningkatan cadangan glukosa, asam amino, dan asam lemak yang dapat digunakan
sesuai kebutuhan (Sherwood, 2009)
Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh sistem umpan balik negatif
yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. ACTH dari hipofisis anterior
merangsang korteks aadrenal untuk mengeluarkan kortisol. ACTH berasal dari
sebuah molekul prekursor besar, propriomelanokortin, yang diproduksi oleh
reticulum endoplasma sel-sel penghasil ACTH hipofisis anterior. Sebelum sekresi,
prekursor besar ini dipotong menjadi ACTH dan dan beberapa peptida lain yang aktif
secara biologis, yaitu, melanocyte-stimulating hormone (MSH) dan suatu bahan
mirip-morfin, β-endorfin (Sherwood, 2009).
Karena bersifat tropik bagi zona fasikulata dan zona retikularis, maka ACTH
merangsang pertumbuhan dan sekresi kedua lapisan dalam korteks ini. Jika ACTH
tidak terdapat dalam jumlah memadai maka lapisan-lapisan ini akan menciut dan
sekresi kortisol merosot drastis. Sel penghasil ACTH selanjutnya, hanya
mengeluarkan produknya atas perintah corticotropin-releasing hormone (CRH) dari
hipotalamus. Lengkung kontrol umpan balik menjadi lengkap oleh efek inhibisi
13
kortisol pada sekresi CRH dan ACTH masing-masing oleh hipotalamus dan hipofisis
anterior (Sherwood, 2009).
Kecepatan sekresi CRH, ACTH, kortisol semuanya tinggi pada awal pagi hari,
tetapi rendah pada akhir sore hari, kadar kortisol plasma berkisar antara kadar paling
tinggi kira-kira 20 𝜇g/dL, satu jam sebelum matahari terbit dipagi hari dan paling
rendah kira-kira 5 𝜇g/dL, sekitar tengah malam. Efek ini dihasilkan dari perubahan
siklus sinyal dari hipotalamus selama 24 jam yang menimbulkan sekresi kortisol. Bila
seseorang mengubah kebiasaan tidur sehari-harinya, maka akan timbul perubahan
siklus ini juga ( Guyton dan Hall, 2006).
Gambar 2.2. Mekanisme kontrol umpan balik negatif kortisol (Barret, 2012)
14
Pada tipe ini tidak ditemukan adanya pengaruh sekresi ACTH terhadap
hipersekresi glukokortikoid, atau hipersekresi glukokortikoid tidak berada dibawah
pengaruh jaras hipotalamus-hipofisis (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).
1. Tumor adrenokortikal
Yang dapat menyebabkan keadaan ini antara lain, primary pigmented nodular
adreokortikal disease dan sindrom McCune Albright (Batubara, Tridjaja, dan
Pulungan, 2010).
3. Iatrogenik
2.4. Patofisiologi
reabsorbsi matriks protein tulang. Selain itu terdapat peningkatan ekskresi kalsium
dan penurunan absorbsi kalsium pada lumen usus. Terjadinya hipokalsemia ini
dikompensasi dengan peningkatan ringan sekresi PTH. Pada waktu yang sama PTH
meningkatkan aktivitas osteoklas. Sehingga, efek keseluruhannya adalah osteopenia
yang nyata (Lifshitz, 2007).
Pada sindrom Cushing terdapat peningkatan kadar trigliserida dan kolestrol total,
sedangkan HDL dapat bervariasi. Sindrom Cushing yang nyata dan subklinis
memberikan banyak gambaran dengan sindrom metabolik termasuk resistensi insulin,
kadar gula darah puasa yang abnormal, hipertensi, obesitas, dan dislipidemia.
Patogenesisnya melibatkan banyak faktor, termasuk aktivitas kortisol secara langsung
dan tidak langsung pada lipolisis, pergantian dan produksi asam lemak bebas, sintesis
very-low-density lipoprotein (VLDL), dan akumulasi lemak di hati. Protein kinase
yang diaktivasi oleh AMP memperantarai perubahan metabolik yang diinduksi oleh
glukokortikoid (Acton, 2012).
2.5. Diagnosis
Perjalanan sindrom Cushing bevariasi. Awitan sindrom ini ada yang timbul secara
tiba tiba dan ada yang perlahan-lahan. Gejala dan tanda klinis ada yang segera
tampak jelas dan ada yang samar. Gejala dan tanda klinis pada bayi tampak lebih
18
berat dan lebih jelas dibandingkan pada anak (Batubara, Tridjaja, dan Pulungan,-
2010).
Tanda/gejala Jumlah %
pasien
Kelebihan berat 36/39 92
badan
Gagal tumbuh 31/37 84
Osteopenia 14/19 74
Kelelahan 26/39 67
Hipertensi 22/35 63
Terlambat pubertas 21/35 60
Pletora 18/39 46
Jerawat 18/39 46
Hirsutisme 18/39 46
Perilaku kompulsif 17/39 44
Striae 14/39 36
Memar 11/39 28
Buffalo hump 11/39 28
Sakit kepala 10/39 26
Pertumbuhan tulang 2/23 13
terlambat
Nokturia 3/39 8
Sumber: Sperling, 2014
20
Kadar kortisol dalam darah normalnya meningkat pada pukul 8 pagi dan
menurun sampai kurang dari 50% pada pukul 8 malam, kecuali pada anak yang
belum berusia 3 tahun karena irama diurnal mereka tidak selalu ada. Pada pederita
sindrom Cushing, irama diurnal ini hilang dan kadar kortisol pada pukul 8 malam
biasanya meningkat (Kliegman, Behrman, Stanton, dan Jenson, 2007).
Pada anak diberikan deksametason dengan dosis 15𝜇𝑔/kg berat badan (dosis
maksimal 1mg) diberikan pada tengah malam dan penentuan kadar kortisol darah
dilakukan esok harinya pada pukul 08.00 pagi. Kadar kortisol plasma pada pagi hari
yang lebih besar dari 5mg/dL setelah pemberian deksametason pada tengah malam
berarti terdapat hiperkortisolime (Linos dan Heerden, 2005).
kadar plasma lebih dari 10 pg/mL, maka penyebabnya adalah tipe tergantung ACTH
(Batubara, Tridjaja, dan Pulungan, 2010).
Sindrom Cushing sering dicurigai pada anak dengan obesitas, terutama jika
terdapat striae dan hipertensi. Diagnosis banding dipersulit oleh kenyataan bahwa
peningkatan kadar kortikosteroid urin sering kali akibat obesitas itu sendiri. Anak
dengan obesitas sederhana biasanya berperawakan tinggi, tetapi mereka yang dengan
sindrom Cushing berperawakan pendek atau angka pertumbuhannya melambat
eksresi kortikosteroid urin dengan cepat tertekan dengan pemberian oral
deksametason dosis rendah pada orang obesitas tidak terkomplikasi (Behrman,
Kliegman dan Arvin, 2000).
Peningkatan kadar ACTH dan kortisol tanpa bukti klinis adanya sindrom
Cushing terjadi pada penderita dengan resistensi glukokortikoid total. Penderita yang
terkena mungkin tidak bergejala atau menunjukkan hipertensi, hipokalemia, dan
pseudopubertas prekoks; manifestasi ini disebabkan oleh peningkatan
mineralokortikoid dan androgen adrenal sebagai respon terhadap peningkatan kadar
ACTH. Beberapa mutasi reseptor glukokortikoid telah dilaporkan (Behrman,
Kliegman dan Arvin, 2000).
22
Kecurigaan terhadap sindrom Cushing pada anak biasanya muncul bila terdapat
kenaikan berat badan, pertumbuhan yang terlambat, perubahan suasana hati, dan
perubahan tampilan wajah (pletora, jerawat, hirsutisme). Diagnosis penyakit ini
seringkali dibuat pada tahap yang relatif dini dari perjalanan alamiahnya sehingga
diagnosis penyakit Cushing mungkin kurang jelas dan sulit. Peningkatan absolut
diatas “batas yang dianggap normal” untuk konsentrasi ACTH dan kortisol plasma
sering kali tidak ada (Rudolph dan Hoffman, 2007).
Sebaliknya nilai untuk ACTH dan kortisol biasanya sangat tinggi pada sindrom
ACTH ektopik, sedangkan pada tumor adrenal dan hiperplasia adrenal multinodular
kadar kortisol meningkat, tetapi ACTH menurun (Rudolph dan Hoffman, 2007).
2.7. Penatalaksanaan
Pada sindrom Cushing iatrogenik harus dilakukan penghentian dari terapi steroid
atau menggunakan dosis efektif minimal atau juga dengan mengganti regimen jika
terapi penghentian steroid tidak memungkinkan (Goel dan Gupta, 2012).
injeksi ataupun secara topikal. Lebih baik, pilihlah glukokortikoid dengan waktu
paruh yang pendek atau menengah. Ketika keadaan penyakit memungkinkan, berikan
dosis minimal yang diperlukan untuk mengontrol penyakit (Chrousos, 2014).
Lakukan juga pemantauan pola pertumbuhan anak setiap tiga bulan sampai usia
lima tahun dan setiap enam bulan hingga pertumbuhannnya berhenti. Pada setiap
kunjungan lakukan pengukuran berat badan, tinggi badan (atau panjang badan pada
anak yang lebih muda), tekanan darah, funduskopi pada katarak, dan pemeriksaan
pasien yang berkomplikasi pada tulang. Periksa bone age dan kepadatan tulang
dilakukan setiap tahun (Chrousos, 2014).
24
Pada anak yang yang menerima terapi steroid dosis tinggi lakukan pengukuran
glukosa darah puasa dan posprandial (terutama dengan riwayat keluarga yang
menderita diabetes tipe 2), dan elektrolit serum. Karena glukokortikoid merupakan
bersifat imunosupresif, lihat kemungkinan terdapatnya infeksi yang ada sebelum dan
sesudah glukokortikoid diberikan (Chrousos, 2014).