Dua mekanisme patofisiologis utama telah diusulkan untuk menjelaskan perkembangan

edema pada sindrom nefrotik, termasuk hipotesis “underfilling” dan “overfilling” hipotesis.
Dalam hipotesis underfill (Gbr. 1), proteinuria tingkat tinggi menghasilkan hipoalbuminemia
dengan penurunan tekanan onkotik plasma. Hal ini pada gilirannya menyebabkan
peningkatan ultrafiltrasi dan edema kapiler bersih. Pada fase awal proses ini, edemamay
dapat dilemahkan oleh peningkatan tekanan hidrostatik interstisial dan drainase limfatik yang
meningkatkan kembalinya cairan interstitial ke kompartemen intravaskular. Namun, pada
akhirnya, mekanisme kompensasi ini kewalahan, dan edema terbentuk. Volume intravaskular
yang berkurang diperburuk, menghasilkan gejala klinis seperti takikardia, vasokonstriksi
perifer, tekanan darah rendah, oliguria, dan retensi natrium urin. Sementara penurunan yang
dihasilkan dalam laju filtrasi glomerulus (GFR) umumnya bersifat prerenal, nekrosis tubular
akut dapat terjadi jika efek hemodinamik ini memanjang. Pasien tersebut juga
memanifestasikan aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) dan peningkatan
konsentrasi norepinefrin plasma dan arginin vasopresin (AVP). Sementara aktivasi RAAS
atau sistem saraf simpatis diamati dengan kedua penyakit parenkim ginjal dan hipovolemia
intravaskular, peningkatan AVP plasma non-osmotik menunjukkan bahwa gangguan primer
adalah hipovolemia, terutama pada komponen arteri sirkulasi, yaitu, kekurangan arteri.
Demikian pula, penekanan RAAS dapat menunjukkan ekspansi volume tetapi juga dapat
diamati dengan penyakit parenkim ginjal (mis., nefropati diabetik) independen dari status
volume. Perlu ditekankan bahwa karakteristik edema yang kurang terisi ini dapat terjadi pada
orang dewasa maupun anak-anak dengan sindrom nefrotik. Ini diyakini sebagai mekanisme
paling umum pembentukan edema pada penyakit dengan perubahan minimal.
Proteinuria dibedakan menjadi selektif dan nonselektif berdasarkan ukuran moiekul protein
yang keluar melalui urin. Proteinuria selektif apabila protein yang keluar terdiri dari molekul
kecil misalnya albumin, sedangkan non-selektifapabila protein yang keluar terdiri dari
molekul besar seperti imunoglobulin. Selektivitas proteinuria dipengaruhi oleh keutuhan
struktur membran basal glomerulus.
Pada SN yang disebabkan oleh GN lesi minimal ditemukan proteinuria selektif.
Pemeriksaan mikroskop elektron memperlihatkan fusi FP sel epitel viseral glomerulus dan
terlepasnya sel dari struktur membran basal glomerulus (Gambar 1). Berkurangnya
kandungan heparan sulfat proteoglikan pada GN lesi minimal menyebabkan muatan negatif
membran basal glomerulus menurun dan albumin dapat lolos ke dalam urin.

Patogenesis utama yang terjadi pada GSFS adalah kerusakan dan kehilangan podosit.
Injuri pada podosit terjadi melalui empat mekanisme utama: perubahan komponen dari slit
diaphragm atau strukturnya, disregulasi sitoskeleton aktin, perubahan pada membran basal
glomerulus atau interaksinya dengan podosit, atau perubahan muatan listrik negatif pada
permukaan podosit Rusaknya podosit akan memicu terjadinya apoptosis dan terlepasnya
(detachment) podosit dari membran basal glomerulus. Akibatnya berlanjut pada kerusakan
lain yang diperantarai oleh pelepasan sitokin, stres mekanik, dan polaritas yang semakin
menurun, sehingga terbentuk sklerosis dan jaringan parut pada glomerulus (Gambar 2).
 Pada nefropati membranosa kerusakan struktur membran basal glomerulus terjadi akibat
endapan kompleks imun di sub-epitel. Komplek C5b-9 yang terbentuk pada nefropati
membranosa akan meningkatkan permeabilitas membran basal glomerulus, walaupun
mekanisme yang pasti belum diketahui.

Hiperlipidemia dan Lipiduria SN.

Hiperlipidemia merupakan keadaan yang sering menyertai sindrom nefrotik. Respon
hiperlipidemik sebagian dicetuskan oleh menurunnya tekanan onkotik plasma, serta
derajat hiperlipidemia berbanding terbalik dan berhubungan erat dengan menurunnya
tekanan onkotik. Kondisi hiperlipidemia dapat reversible seiring dengan resolusi dari
sindrom nefrotik yang terjadi baik secara spontan maupun diinduksi dengan obat.
Tekanan onkotik yang rendah secara langsung menstimulasi transkripsi gen apoprotein B
di hepar.
Dugaan bahwa penyakit jantung koroner meningkat pada pasien SN akibat adanya
kombinasi hiperkoagulasi dan hiperlipidemia masih sulit untuk dibuktikan. Pasien yang
menderita SN selama lebih dari 5-10 tahun akan memiliki risiko kardiovaskular lain
hipertensi dan uremia, sehingga sulit membedakan pengaruh dari keduanya. Tetapi telah
disadari bahwa pasien SN memiliki risiko lima kali lipat lebih tinggi untuk terjadinya
kematian akibat koroner, dengan perkecualian pada GN lesi minimal.
Kadar kolesterol umumnya meningkat sedangkan trigliserid bervariasi dari normal
sampai sedikit meninggi, Peningkatan kadar kolesterol disebabkan meningkatnya LDL (low
density lipoprotein), lipoprotein utama pengangkut kolesterol. Kadar trigliserid yang tinggi
dikaitkan dengan peningkatan VLDL (very low density lipoprotein). Selain itu pula
ditemukan peningkatan IDL (intermediatedensity lipoprotein) dan lipoprotein (Lp)a,
sedangkan HDL (high density lipoprotein) cenderung normal atau rendah. Mekanisme
hiperlipidemia pada SN dihubungkan dengan peningkatan sintesis lipid dan lipoprotein hati,
dan menurunnya katabolisme. Semula diduga hiperlipidemia merupakan hasil stimulasi
non-spesifik terhadap sintesis protein oleh hati. Karena sintesis protein tidak berkorelasi
dengan hiperlipidemia disimpulkan bahwa hiperlipidemia tidak langsung diakibatkan oleh
hipoalbuminemia. Hiperlipidemia dapat ditemukan pada SN dengan kadar albumin
mendekati normal dan sebaliknya pada pasien dengan hipoalbuminemia kadar kolesterol
dapat normal. Tingginya kadar LDL pada SN disebabkan peningkatan sintesis hati tanpa
gangguan katabolisme. Peningkatan sintesis hati dan gangguan konversi VLDL dan IDL
menjadi LDL menyebabkan kadar VLDL tinggi pada SN. Menurunnya aktivitas enzim LPL
(lipoprotein lipase) diduga merupakan penyebab berkurangnya katabolisme VLDL pada
SN. Peningkatan sintesis lipoprotein hati terjadi akibat tekanan onkotik plasma atau
viskositas yang menurun. Penurunan kadar HDL pada SN diduga akibat berkurangnya
aktivitas enzim LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) yang berfungsi dalam katalisasi
pembentukan HDL. Enzim ini juga berperan mengangkut kolesterol dari sirkulaSl menuju
hati untuk katabolisme. Penurunan aktivitas enzim tersebut diduga terkait dengan
hipoalbuminemia yang terjadi pada SN. Lipiduria sering ditemukan pada SN dan ditandai
dengan akumulasi lipid pada debris sel dan cost seperti badan lemak berbentuk oval (oval
fat bodies) dan fatty cost. Lipiduria lebih dikaitkan dengan proteinuria daripada dengan
hiperlipidemia.