Neonatal, bayi, dan pertumbuhan masa kanak-kanak

pasca pengobatan metformin versus insulin untuk

diabetes gestasional: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis
Jane L. Tarry-Adkins, Catherine E. Aiken, Susan E. Ozanne
Terbit 6 Agustus 2019
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002848

Abstrak
LATAR BELAKANG:
Metformin semakin banyak ditawarkan sebagai alternatif yang dapat diterima dan ekonomis
untuk insulin untuk pengobatan diabetes mellitus gestasional (GDM) di banyak negara.
Namun, dampak pengobatan metformin ibu pada lintasan pertumbuhan janin, bayi, dan anak-
anak tidak diketahui.

METODE DAN TEMUAN:

PubMed, Ovid Embase, Medline, Web of Science, ClinicalTrials.gov, dan database Cochrane
secara sistematis dicari (dari awal basis data hingga 26 Februari 2019). Hasil kehamilan yang
terkena dampak GDM secara acak untuk pengobatan dengan metformin versus insulin
dimasukkan (uji coba terkontrol secara acak dan studi acak terkontrol prospektif) dari
kelompok termasuk wanita Eropa, Amerika, Asia, Australia, dan Afrika. Studi termasuk wanita
hamil dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya atau wanita non-diabetes dikeluarkan,
seperti uji coba yang membandingkan pengobatan metformin dengan agen penurun glukosa
oral selain insulin. Dua pengulas secara independen menilai artikel untuk kelayakan dan risiko
bias, dan konflik diselesaikan oleh pengulas ketiga. Ukuran hasil adalah parameter
pertumbuhan janin, bayi, dan anak-anak, termasuk berat badan, tinggi badan, IMT, dan
komposisi tubuh. Secara total, 28 studi (n = 3.976 peserta) memenuhi kriteria kelayakan dan
dimasukkan dalam meta-analisis. Tidak ada penelitian yang melaporkan parameter
pertumbuhan janin; 19 penelitian (n = 3.723 neonatus) melaporkan ukuran pertumbuhan
neonatal. Neonatus yang dilahirkan oleh ibu yang diobati dengan metformin memiliki bobot
lahir yang lebih rendah (perbedaan rata-rata -107,7 g, 95% CI -182,3 hingga -32,7, I2 = 83%,
p = 0,005) dan indeks ponderal yang lebih rendah (perbedaan rata-rata -0,13 kg / m3, 95 % CI
-0,26 hingga 0,00, I2 = 0%, p = 0,04) dibandingkan neonatus dari ibu yang diobati dengan
insulin. Peluang makrosomia (rasio odds [OR] 0,59, 95% CI 0,46-0,77, p <0,001) dan besar
untuk usia kehamilan (OR 0,78, 95% CI 0,62 hingga 0,99, p = 0,04) lebih rendah setelah
perawatan ibu dengan metformin dibandingkan dengan insulin. Tidak ada perbedaan dalam
tinggi neonatal atau kejadian kecil untuk usia kehamilan antara kelompok. Dua penelitian (n =
411 bayi) melaporkan ukuran pertumbuhan bayi (usia 18-24 bulan). Berbeda dengan fase
neonatal, bayi yang terpapar metformin secara signifikan lebih berat daripada mereka yang
berada di kelompok yang terpapar insulin (perbedaan rata-rata 440 g, 95% CI 50 hingga 830,
I2 = 4%, p = 0,03). Tiga studi (n = 520 anak-anak) melaporkan parameter pertumbuhan anak
usia dini (5-9 tahun). Pada pertengahan masa kanak-kanak, BMI secara signifikan lebih tinggi
(perbedaan rata-rata 0,78 kg / m2, 95% CI 0,23-1,33, I2 = 7%, p = 0,005) mengikuti paparan
metformin daripada mengikuti paparan insulin, meskipun perbedaan dalam bobot absolut
antara kelompok tidak berbeda nyata (p = 0,09). Bukti terbatas (1 penelitian dengan data yang
diperlakukan sebagai 2 kohort) menunjukkan bahwa indeks adipositas (abdominal [p = 0,02]
dan volume lemak visceral [p = 0,03]) mungkin lebih tinggi pada anak yang lahir dengan
metformin dibandingkan dengan ibu yang diobati dengan insulin. Keterbatasan studi meliputi
heterogenitas dalam dosis metformin, heterogenitas dalam kriteria diagnostik untuk GDM, dan
kelangkaan pelaporan hasil pada anak.

KESIMPULAN:
Setelah paparan intrauterin terhadap metformin untuk perawatan DM gestasional ibu (GDM),
neonatus secara signifikan lebih kecil dari neonatus yang ibunya dirawat dengan insulin selama
kehamilan. Meskipun berat lahir rata-rata lebih rendah, anak-anak yang terpajan metformin
tampaknya mengalami percepatan pertumbuhan pascanatal, menghasilkan bayi yang lebih
berat dengan BMI lebih tinggi pada pertengahan masa kanak-kanak dibandingkan dengan
anak-anak yang ibunya dirawat dengan insulin. Pola seperti berat lahir rendah dan pertumbuhan
catch-up postnatal telah dilaporkan berkaitan dengan efek kardio-metabolik jangka panjang
yang merugikan. Hal ini menunjukkan perlunya penelitian lebih lanjut yang memeriksa
perinatal longitudinal dan hasil masa kanak-kanak setelah paparan metformin intrauterin.
Protokol tinjauan ini telah didaftarkan pada PROSPERO dengan nomor pendaftaran
CRD42018117503.

Ringkasan penulis
Mengapa penelitian ini dilakukan?
 Diabetes gestasional adalah komplikasi kehamilan yang umum, mempengaruhi sekitar
1 dari 7 kehamilan di seluruh dunia, dan dapat dikaitkan dengan hasil yang merugikan
bagi ibu dan bayi.
 Ada beberapa strategi pengobatan efektif yang tersedia untuk diabetes gestasional,
termasuk menggunakan metformin atau insulin untuk mengendalikan gula darah tinggi
pada ibu.
 Penting untuk sepenuhnya memahami efek apa pun yang mungkin dimiliki oleh 2
pilihan perawatan ini terhadap pertumbuhan bayi di dalam rahim dan juga setelah lahir
hingga masa kanak-kanak.

Apa yang dilakukan dan ditemukan oleh para peneliti?

 Kami melakukan peninjauan sistematis terhadap 28 studi yang melibatkan 3.976 ibu
yang diacak untuk metformin atau insulin untuk pengobatan diabetes gestasional. Kami
memasukkan semua penelitian yang melaporkan berat dan pertumbuhan bayi mereka
di dalam rahim, saat lahir, atau nanti di masa kanak-kanak.
 Kami menunjukkan bahwa bayi yang ibunya diobati dengan metformin memiliki berat
rata-rata 108 g lebih rendah pada saat lahir daripada mereka yang ibunya dirawat
dengan insulin, dan memiliki risiko lebih rendah untuk dilahirkan besar (> 90 persen)
untuk kehamilan mereka saat melahirkan.
 Bayi yang terpajan metformin 0,44 kg lebih berat pada 18-24 bulan dibandingkan bayi
yang terpajan insulin. Anak-anak yang terpajan metformin memiliki BMI lebih tinggi
(0,8 kg / m2) pada pertengahan masa kanak-kanak (5-9 tahun) dibandingkan anak-anak
yang terpapar insulin.
Apa arti temuan ini?
 Pengobatan metformin untuk diabetes gestasional mengubah lintasan pertumbuhan
postnatal dibandingkan dengan pengobatan insulin. Anak-anak yang terpapar
metformin dibandingkan dengan insulin di dalam rahim cenderung dilahirkan pada
berat lahir yang jauh lebih rendah, tetapi lebih berat pada masa bayi, dengan BMI lebih
tinggi pada pertengahan masa kanak-kanak.
 Diketahui bahwa anak-anak yang terlahir kecil dan kemudian mengalami 'kejar tumbuh'
setelah lahir berisiko lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe 2
di kemudian hari. Penting untuk memahami apakah peningkatan risiko ini berlaku
untuk anak-anak yang ibunya dirawat dengan metformin selama kehamilan.

PENDAHULUAN
Gestational diabetes mellitus (GDM) saat ini mempengaruhi 3% -25% kehamilan di seluruh
dunia, yang merupakan beban kesehatan global yang signifikan. Peningkatan berkelanjutan
dalam insiden global GDM dapat berhubungan dengan pendekatan skrining baru, penurunan
nilai ambang batas untuk diagnosis, atau peningkatan faktor risiko populasi, terutama obesitas.
GDM menimbulkan risiko signifikan bagi kesehatan ibu dan janin dalam waktu dekat dan
jangka panjang. Untuk janin, risiko utama adalah percepatan pertumbuhan intrauterin,
menghasilkan makrosomik atau besar untuk neonatus usia kehamilan (LGA). Pada saat
persalinan, neonatus makrosomik dan LGA berada pada risiko yang meningkat secara
signifikan terhadap hasil perinatal yang merugikan, termasuk distosia bahu, trauma kelahiran,
hipoglikemia neonatal, dan masuk ke perawatan intensif neonatal. Oleh karena itu penting
untuk menerapkan intervensi klinis yang efektif untuk mempertahankan kontrol glikemik dan
membatasi pertumbuhan janin dalam parameter normal selama kehamilan yang terkena GDM.
Insulin, hormon endogen utama yang bertanggung jawab untuk menjaga homeostasis glukosa,
adalah pengobatan yang efektif untuk GDM. Namun, kemanjuran insulin ditimbang terhadap
kerugian yang signifikan. Penggunaan insulin dapat memicu hipoglikemia ibu, meningkatkan
kecenderungan kenaikan berat badan ibu, membutuhkan injeksi, dan sulit untuk diberikan dan
dipantau. Secara khusus, biaya terapi insulin dan kesulitan dengan penyimpanan berpendingin
membuatnya kurang cocok untuk digunakan dalam pengaturan indeks perkembangan rendah
dan menengah, di mana beberapa peningkatan terbesar dalam kejadian GDM saat ini diamati.
Oleh karena itu, kemungkinan menggunakan agen penurun glukosa oral untuk pengobatan
GDM telah menjadi bidang minat penelitian yang intens.
Metformin (N, N-dimethylbiguanide), obat penurun glukosa oral biguanide, telah diterima
secara luas. Metformin disetujui untuk digunakan dalam pengobatan GDM di banyak negara
di seluruh dunia dan ditampilkan dalam daftar obat-obatan esensial Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) ke-20, dan telah direkomendasikan oleh Masyarakat untuk Maternal-Fetal
Medicine (SMFM) ) sebagai pengobatan lini pertama untuk GDM. Bukti yang ada
menunjukkan bahwa metformin efektif dalam mempertahankan kontrol glikemik ibu dan dapat
membantu membatasi kenaikan berat badan kehamilan. Namun, tidak seperti insulin,
metformin melintasi plasenta dan hadir pada konsentrasi yang relevan secara klinis dalam
jaringan janin dan plasenta (50% -100% dari konsentrasi ibu). Dengan demikian, paparan
metformin berpotensi mempengaruhi unit feto-plasenta yang sedang berkembang melalui jalur
langsung atau tidak langsung selain dari kontrol hiperglikemia ibu.
Tujuan utama dari perawatan GDM adalah untuk mencegah pertumbuhan berlebihan janin;
akibatnya, beberapa percobaan acak telah meneliti dampak pengobatan metformin pada berat
lahir pada kehamilan yang terkena GDM. Namun, tidak ada konsensus yang jelas tentang
bagaimana pertumbuhan janin dipengaruhi oleh perawatan metformin, dan apakah paparan
intrauterin terhadap metformin memiliki konsekuensi jangka panjang untuk pertumbuhan pada
masa bayi dan anak-anak. Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menentukan apakah
metformin dibandingkan dengan pengobatan insulin untuk GDM mengubah lintasan
pertumbuhan perinatal atau komposisi tubuh dari saat paparan janin hingga pertengahan masa
kanak-kanak. Mengatasi masalah ini sangat penting karena jumlah kehamilan yang terpapar
metformin meningkat di seluruh dunia.

METODE PENELITIAN
Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini dilakukan sesuai dengan Item Pelaporan Pilihan untuk
Tinjauan Sistematik dan Meta-Analisis (PRISMA) pedoman. Daftar periksa PRISMA dirinci
dalam Daftar Periksa S1 PRISMA. Protokol tinjauan sistematis terdaftar di PROSPERO
(CRD42018117503). Persetujuan etis tidak diperlukan.

Pencarian Literatur, Strategi Pencarian, dan Kriteria Kelayakan

Pencarian literatur sistematis menggunakan istilah yang ditentukan sebelumnya dilakukan pada
PubMed (Juni 1997 hingga 26 Februari 2019), Ovid Embase (1974 hingga 26 Februari 2019),
Ovid Medline (1946 hingga 26 Februari 2019), Perpustakaan Cochrane (basis data basis data)
hingga 26 Februari 2019), ClinicalTrials.gov (awal basis data hingga 26 Februari 2019), dan
Web of Science (1900 hingga 26 Februari 2019). Tidak ada filter yang diterapkan pada
pencarian apa pun. Tidak ada batasan bahasa atau lokasi yang diterapkan.
Studi yang mengacak wanita dengan GDM untuk metformin versus terapi insulin dimasukkan.
Studi dieksklusi jika mereka membandingkan metformin dengan agen penurun glukosa oral
lainnya (mis., Glyburide) atau jika intervensi diberikan sebelum kehamilan. GDM diskrining
dan didiagnosis sesuai dengan kriteria lokal dalam setiap studi, dan kami tidak menerapkan
pengecualian sehubungan dengan ini. Studi dikeluarkan jika mereka termasuk peserta dengan
kehamilan ganda atau diabetes yang sudah ada sebelumnya, atau jika mereka secara acak
kurang dari 50 wanita secara total. Studi dikeluarkan jika partisipan percobaan dihilangkan dari
penelitian berdasarkan berat janin dan / atau berat lahir. Data yang dilaporkan hanya dalam
abstrak pertemuan akan dimasukkan jika abstrak berisi informasi yang cukup untuk penilaian,
tetapi tidak ada yang memenuhi standar ini. Jika informasi yang tersedia untuk penilaian tidak
mencukupi, penulis dihubungi untuk informasi lebih lanjut. Dua dari 8 penulis yang dihubungi
untuk informasi lebih lanjut menanggapi permintaan ini. Satu penulis melaporkan penggunaan
pengacakan blok permutasi dalam penelitian mereka, dan yang lain menyatakan bahwa alokasi
acak pengobatan digunakan, namun tidak menentukan apa sifat pengacakan itu, dan bahwa
penilai penelitian buta terhadap grup dengan pengobatan.

SELEKSI STUDI DAN EKSTRAKSI DATA

Dua pengulas (JLT-A dan CEA) secara independen menilai setiap studi menggunakan kriteria
inklusi / eksklusi yang telah ditentukan. Peninjau ketiga (SEO) tersedia untuk menyelesaikan
kasus di mana kelayakan tidak jelas. Tampilan awal judul dan abstrak diperhatikan, diikuti oleh
rincian lengkap isi penelitian. Hasil dari setiap langkah dari proses peninjauan
didokumentasikan dalam diagram alir PRISMA.
Ekstraksi data dari studi yang memenuhi syarat dilakukan secara independen oleh 2 penulis
(JLT-A dan CEA). Ukuran hasil adalah parameter pertumbuhan janin (lingkar kepala, lingkar
perut, panjang femur, diameter biparietal, dan estimasi berat janin yang dihitung dengan rumus
apa pun; milimeter atau gram); berat lahir (gram atau kilogram); kecil untuk usia kehamilan
(SGA) (berat lahir <centil ke-10 untuk usia kehamilan; n dan persen); LGA (berat lahir> centile
ke-90 untuk usia kehamilan; n dan persen); makrosomia (berat lahir> 4 kg; n dan persen); tinggi
neonatal, bayi, dan anak (sentimeter); indeks ponderal neonatal (kg / m3); BMI (kg / m2);
lingkar perut, kepala, dada, dan pinggang (sentimeter); ketebalan lipatan kulit (bicep, tricep,
dan subscapular; milimeter); massa lemak (lengan, perut, paha, dan total; gram); dan volume
lemak (abdominal, visceral, dan subkutan abdominal; cm3). Di mana beberapa titik waktu
dilaporkan untuk populasi yang sama, kami memasukkan data dari setiap titik waktu, asalkan
jatuh dalam 1 dari 4 kerangka waktu studi yang ditentukan: (i) kehamilan trimester ketiga (28-
40 minggu), (ii) neonatal periode (saat lahir atau dalam 6 minggu), (iii) masa bayi (18 bulan-2
tahun), atau (iv) pertengahan masa kanak-kanak (5-9 tahun).

Gambar 1.1 Diagram alir PRISM

Penilaian Kualitas Studi Termasuk Risiko Bias dalam Studi Individu)

Setiap studi secara independen dinilai oleh 2 penulis (JLT-A dan CEA) untuk kualitas dan
validitas menggunakan alat Kolaboratif Cochrane untuk menilai risiko bias. Tujuh domain
risiko bias dinilai untuk setiap studi, dan setiap domain diberi peringkat risiko rendah, risiko
tidak diketahui, atau risiko bias tinggi. Semua analisis risiko bias dilakukan di tingkat studi.
Ukuran ringkasan prinsip yang digunakan dalam tinjauan sistematis ini adalah rasio odds yang
tidak disesuaikan (OR) (untuk data dikotomis) atau perbedaan dalam sarana (untuk data
kontinu). Meta-analisis dilakukan menggunakan Review Manager (RevMan) versi 5.3 (Nordic
Cochrane Center, Copenhagen, 2014) dan paket ‘metafor’ dalam R versi 3.5.1. Plot corong
dibangun untuk menilai bias publikasi, dan ukuran hasil dengan 5 atau lebih studi termasuk
juga menjadi sasaran uji Egger. Heterogenitas antar penelitian dinilai menggunakan statistik
I2, dan setiap hasil yang menunjukkan heterogenitas antar studi yang signifikan dianalisis
menggunakan model efek-acak. Analisis sensitivitas dilakukan dengan menggunakan uji cuti
untuk studi individual dan untuk studi yang dikelompokkan berdasarkan kriteria GDM, dan
dengan melakukan meta-analisis hanya menggunakan subset studi yang dinilai sebagai kualitas
tinggi (yaitu, risiko bias yang rendah). Di mana nilai-p dilaporkan, tingkat alfa <0,05 dianggap
signifikan secara statistik.

HASIL
Seleksi Studi
Pencarian elektronik dari database yang ditentukan menghasilkan total 2.559 studi, dan 1 studi
lebih lanjut ditemukan melalui pencarian manual. Setelah penghapusan duplikat dan
penyaringan judul / abstrak, 121 percobaan menerima penilaian teks lengkap, menerapkan
kriteria kelayakan yang lengkap. Setelah evaluasi teks lengkap, total 28 studi tetap memenuhi
syarat untuk dimasukkan, mewakili 3.976 kehamilan.

Gambar 1.2 Berat lahir, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek acak). IV, perbedaan rata-rata.
 Gambar 1.3 Macrosomia, dinyatakan sebagai OR (model efek tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds; met.,
metformin.

Gambar 1.4 Besar usia kehamilan, dinyatakan sebagai OR (model efek tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds;
met., metformin.

Gambar 1.5 Kecil usia kehamilan, dinyatakan sebagai OR (model efek tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds;
met., metformin.

Gambar 1.6 Tinggi neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek acak) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.

Gambar 1.7 Indeks ponderal neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI.
IV, peredaan rata-rata.
Gambar 1.8 Lingkar perut neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.

Gambar 1.9 Lingkar kepala neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI.
IV, perbedaan rata-rata.

Gambar 1.10 Lingkar dada neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI.
IV, perbedaan rata-rata.

Studi yang dimasukkan bervariasi dalam hal kualitas dan desain. Hasil diukur bervariasi antara
penelitian, dengan berat lahir hasil yang paling umum dilaporkan (17 studi). Ada heterogenitas
klinis yang cukup dalam dosis metformin yang digunakan (mulai dari 500 mg hingga 3.000 mg
setiap hari) baik di dalam maupun di antara studi. Ada juga heterogenitas antara studi dalam
kriteria yang digunakan untuk mendiagnosis GDM, dengan total 8 kriteria diagnostik yang
digunakan, termasuk yang ditentukan oleh American College of Obstetricians and
Gynecologists, American Diabetes Association, Diabetes Australasia di Masyarakat
Kehamilan, Carpenter-Coustan, Finlandia kriteria nasional, Asosiasi Internasional Diabetes
dan Kelompok Studi Kehamilan, Kelompok Data Diabetes Nasional, dan WHO. Oleh karena
itu kami melakukan analisis sensitivitas tinggalkan-satu-kriteria-keluar untuk berat lahir
(temuan utama dan terbaik dari meta-analisis ini) untuk menunjukkan bahwa penggunaan
ambang yang berbeda untuk diagnosis GDM tidak memiliki dampak yang signifikan pada
hasil. Ada juga berbagai pengaturan geografis termasuk Eropa, AS, Australia / Selandia Baru,
Asia Selatan dan Afrika dan Timur Tengah.
Risiko bias rendah di sebagian besar studi yang dimasukkan. Namun, 6 studi tidak menganalisis
data berdasarkan niat-untuk-mengobati (yaitu, peserta uji coba yang tidak mencapai kontrol
glikemik yang memadai dengan metformin dikeluarkan dari penelitian, yang mengarah ke
risiko bias tinggi keseluruhan). Sebuah penelitian lebih lanjut memiliki ketidakseimbangan
yang signifikan dalam karakteristik awal peserta, berpotensi karena kegagalan pengacakan.
Kami melakukan meta-analisis subkelompok tidak termasuk studi yang dinilai memiliki risiko
bias keseluruhan tinggi (studi berkualitas rendah). Analisis subkelompok dari hanya studi
berkualitas tinggi menunjukkan bahwa penghilangan studi berkualitas rendah tidak secara
material mengubah hasil meta-analisis untuk setiap hasil yang dinilai; oleh karena itu, semua
penelitian dimasukkan. Kami juga menilai kemungkinan studi tunggal yang secara signifikan
mempengaruhi hasil keseluruhan menggunakan analisis leave-one-out. Kami menunjukkan
bahwa hasil meta-analisis berat lahir, makrosomia, dan SGA kuat untuk menghilangkan studi
tunggal. Ukuran efek ringkasan untuk hasil LGA adalah tidak signifikan ketika berbagai
penelitian dihapus, mengurangi kepercayaan kami pada kekokohan temuan ini. Plot saluran
untuk semua hasil dinilai secara visual. Tidak ada asimetri yang jelas dalam plot untuk setiap
hasil penelitian, dengan pengecualian makrosomia dalam penelitian yang dinilai berkualitas
tinggi. Tes Egger (p <0,05) mengkonfirmasi kemungkinan bias publikasi sehubungan dengan
makrosomia dalam studi ini, tetapi tidak sehubungan dengan semua studi yang disertakan.
Inspeksi visual dari plot corong mengkonfirmasi bahwa tidak ada alasan untuk percaya bahwa
bias publikasi yang signifikan mempengaruhi salah satu hasil lainnya yang dipelajari.

Hasil pada Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Tidak ada penelitian yang memenuhi syarat melaporkan hasil pertumbuhan janin pada
kehamilan GDM yang diobati dengan metformin dibandingkan dengan insulin.
Sembilan belas penelitian (n = 3.723 neonatus) melaporkan parameter pertumbuhan neonatal.
Bobot kelahiran neonatus yang lahir dari ibu yang diobati dengan metformin secara signifikan
lebih rendah daripada neonatus yang ibunya dirawat dengan insulin selama kehamilan. Rata-
rata, neonatus yang terpajan metformin adalah 107,7 g lebih kecil daripada mereka yang ibunya
secara acak menggunakan insulin (95% CI 32,7 hingga 182,3, I2 = 83%, p = 0,005). Sesuai
dengan berat lahir keseluruhan yang lebih rendah pada kelompok yang terpajan metformin,
makrosomia lebih rendah sebesar 40% dibandingkan dengan kelompok yang terpajan insulin
(OR 0,59, 95% CI 0,46 hingga 0,77, I2 = 0%, p <0,001), meskipun hasil ini mungkin
dipengaruhi oleh bias publikasi. LGA juga lebih rendah pada neonatus yang terpajan metformin
dibandingkan dengan neonatus yang terpapar insulin (OR 0,78, 95% CI 0,62-0,99, I2 = 7%, p
= 0,04). Namun, perbedaan LGA antara neonatus yang terpajan metformin dan insulin tidak
lagi signifikan ketika analisis tinggalkan-satu-keluar dilakukan. Tidak ada perbedaan dalam
risiko dilahirkan SGA (OR 0,99, 95% CI 0,68-1,46, I2 = 0%) atau tinggi neonatal (perbedaan
tinggi rata-rata 0,03 cm, 95% CI −0,71 hingga 0,77, I2 = 78%) antara kelompok perlakuan.
Tiga penelitian melaporkan indeks ponderal neonatal (n = 986 neonatus). Indeks ponderal
neonatal secara signifikan lebih rendah pada kelompok terpajan metformin dibandingkan
dengan kelompok yang terpajan insulin (-0,13, CI 95% -0,26 hingga -0,00; I2 = 0%, p = 0,04).
Hanya 1 penelitian (n = 733 neonatus) melaporkan lingkar perut neonatal, yang tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok. Namun, 3 penelitian melaporkan lingkar kepala neonatal (n
= 986 neonatus), yang secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang terpapar metformin
(.20,21 cm, 95% CI −0,39 hingga −0,03, I2 = 53% , p = 0,02) dibandingkan dengan kelompok
yang terpapar insulin, seperti lingkar dada, yang dilaporkan dalam 2 penelitian [16,29] (n =
893 neonatus) (−0,34 cm, 95% CI −0,62 untuk −0,05, I2 = 42%, p = 0,02).

Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Pertumbuhan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.11 Berat bayi, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan
rata-rata.
 Gambar 1.12 Tinggi bayi, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek acak) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.

Gambar 1.13 Berat anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan
rata-rata.

Gambar 1.14 BMI Anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan
rata-rata.

Gambar 1.15 Tinggi anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.

Tabel 1.1 Indeks adipositas anak.

Dua penelitian (n = 411 bayi) melaporkan berat badan selama bayi (antara 18 bulan dan 2
tahun). Bayi ibu yang diobati dengan metformin selama kehamilan secara signifikan lebih berat
daripada bayi ibu yang diobati dengan insulin selama kehamilan (perbedaan rata-rata 440 g,
95% CI 50 hingga 830, I2 = 4%, p = 0,03). Namun, tinggi bayi tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok perlakuan (0,65 cm, 95% CI -1,31-2,61, I2 = 80%).
Dua penelitian melaporkan berat badan selama pertengahan masa kanak-kanak (n = 301 anak-
anak). Salah satu penelitian ini, melaporkan hasil dari 2 situs yang berbeda. Anak-anak dari ibu
yang diobati dengan metformin selama kehamilan cenderung lebih berat daripada anak-anak
dari ibu yang diobati dengan insulin selama kehamilan, tetapi perbedaan ini tidak mencapai
signifikansi statistik (perbedaan rata-rata 1,13 kg, 95% CI −0,19-2,45, I2 = 20%, p = 0,09).
Namun, IMT masa kanak-kanak, yang dilaporkan dalam 2 penelitian (n = 301 anak-anak),
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang terpajan metformin dibandingkan kelompok
yang terpajan insulin (perbedaan rata-rata 0,78 kg / m2, 95% CI 0,23 hingga 1,33, I2 = 7%, p
= 0,005). Seperti halnya tinggi saat lahir dan pada masa bayi, tidak ada perbedaan tinggi dalam
masa kanak-kanak antara kelompok perlakuan. Sebuah studi tindak lanjut (n = 208 anak-anak)
dari situs yang berbeda dari uji coba terkontrol secara acak tunggal meneliti antropometri dan
komposisi tubuh pada pertengahan masa kanak-kanak. Tidak ada parameter pertumbuhan yang
diukur (kepala, dada, dan lingkar pinggang, dan rasio berat badan: tinggi) yang berbeda secara
signifikan antara 2 kelompok perlakuan. Namun, penelitian ini menunjukkan perut lebih tinggi
(p = 0,02) dan volume lemak visceral (p = 0,03) pada anak-anak yang terpajan metformin
dibandingkan dengan anak-anak yang ibunya dirawat dengan insulin selama kehamilan. Tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam hal massa lemak total atau massa lemak
perut yang dinilai dengan pemindaian absorptiometri rontgen ganda pada pertengahan masa
kanak-kanak.

DISKUSI DAN PEMBAHASAN

Dalam studi acak ini, kami menemukan bahwa neonatus yang terpapar metformin in utero
memiliki berat lebih sedikit saat lahir dibandingkan neonatus yang ibunya terpapar insulin,
dalam konteks pengobatan untuk GDM. Risiko makrosomia secara substansial lebih rendah,
sebesar 40%, ketika GDM diobati dengan metformin dibandingkan dengan insulin, tanpa
peningkatan risiko kelahiran SGA secara bersamaan. Terbatasnya jumlah penelitian yang
membahas antropometri neonatal menunjukkan bahwa neonatus yang terpajan metformin
memiliki massa ramping yang lebih rendah dibandingkan dengan neonatus yang ibunya
dirawat dengan insulin, dalam hal indeks ponderal yang lebih rendah, lingkar kepala, dan
lingkar dada tanpa perubahan lingkar perut.
Meskipun dilahirkan pada berat lahir rata-rata yang lebih rendah, pada usia 2 tahun, bayi yang
terpapar metformin lebih berat daripada bayi yang ibunya dirawat dengan insulin. Pada
pertengahan masa kanak-kanak (5-9 tahun), perbedaan berat absolut antara kelompok tidak
mencapai signifikansi statistik, tetapi anak-anak yang terpapar metformin in utero memiliki
BMI lebih tinggi (0,78 kg / m2) dibandingkan dengan mereka yang memiliki ibu yang diobati
dengan insulin. Data yang sangat terbatas tersedia pada komposisi tubuh pada masa bayi atau
masa kanak-kanak, tetapi yang tersedia tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada
parameter antropometrik spesifik. Studi tindak lanjut (dari 2 situs yang berbeda) berdasarkan
uji coba tunggal asli juga termasuk penilaian rinci adipositas pada masa kanak-kanak. Ini
menunjukkan bahwa BMI yang lebih tinggi diamati pada anak-anak yang terpapar metformin
in utero dibandingkan dengan mereka yang terpapar insulin mungkin merupakan hasil dari
adipositas perut yang lebih besar (sebagaimana dibuktikan oleh volume lemak perut dan perut
yang lebih tinggi), yang dikenal sangat terkait dengan penyakit kardiovaskular dan metabolik
di kemudian hari.
KEKUATAN PENELITIAN
Kekuatan utama dari meta-analisis kami adalah kemampuan kami untuk memberikan tinjauan
lengkap tentang efek paparan metformin intrauterin pada pertumbuhan perinatal dan komposisi
tubuh melalui meta-analisis serial dalam jendela perkembangan diskrit. Desain penelitian kami
secara maksimal memanfaatkan data yang tersedia untuk memberikan analisis pola
pertumbuhan yang paling lengkap dari perkembangan intrauterin hingga pertengahan masa
kanak-kanak menggunakan data yang tersedia. Temuan kami menyoroti kurangnya publikasi
data pertumbuhan janin dari setiap percobaan acak yang memenuhi kriteria inklusi untuk
penelitian ini.
Studi sebelumnya telah memeriksa berbagai hasil paparan metformin intrauterin pada populasi
campuran dengan berbagai indikasi. Kekuatan lebih lanjut dari penelitian kami adalah bahwa
untuk membakukan lintasan pertumbuhan yang diharapkan sejauh mungkin, kami membatasi
analisis kami untuk studi wanita dengan GDM yang dikonfirmasi. GDM dikaitkan dengan
lintasan pertumbuhan janin yang dipercepat, dan dengan demikian dampak paparan metformin
pada lintasan pertumbuhan perinatal cenderung diperbesar dan lebih mudah terdeteksi pada
populasi yang terpengaruh GDM. Selain itu, GDM adalah indikasi klinis paling umum untuk
penggunaan metformin selama kehamilan, yang didukung dalam banyak pedoman nasional,
termasuk di Inggris dan Selandia Baru, dan oleh masyarakat termasuk Federasi Ginekologi
Internasional dan Kebidanan dan SMFM, membuat temuan penelitian kami lebih langsung
berlaku untuk praktik klinis.
Kekuatan lebih lanjut dari meta-analisis kami adalah bahwa temuan kami tampak kuat di
berbagai populasi global, termasuk pengaturan indeks pembangunan tinggi dan menengah.
Selain itu, penelitian besar lainnya yang dilakukan dengan baik di mana perempuan diacak
untuk perawatan metformin selama kehamilan untuk indikasi lain memperkuat temuan kami
tentang perubahan komposisi postnatal tubuh setelah paparan metformin utero. Vanky dan
rekannya mempelajari anak-anak perempuan yang diobati dengan metformin untuk sindrom
ovarium polikistik. Studi mereka termasuk 160 anak-anak dari 2 situs di Norwegia yang
ditindaklanjuti pada usia 4 tahun. Mereka menunjukkan bahwa mereka yang terpajan
metformin in utero mengalami peningkatan skor z berat (perbedaan rata-rata 0,38, 95% CI 0,07
hingga 0,69), peningkatan risiko kelebihan berat badan / obesitas (OR 2,17, 95% CI 1,04
hingga 4,61), dan meningkatkan BMI (perbedaan rata-rata 0,45 kg / m2, 95% CI 0,11-0,78)
dibandingkan dengan mereka yang terpapar plasebo dalam rahim. Ketika anak-anak ini (n =
144) ditindaklanjuti pada usia 5-10 tahun, anak-anak yang ibunya diobati dengan metformin
mempertahankan peningkatan BMI yang diamati pada usia 4 tahun (perbedaan rata-rata 0,41
kg / m2, 95% CI 0,03 hingga 0,78). Selain itu, data dari percobaan acak dari 449 wanita yang
kelebihan berat badan atau obesitas normoglikemia secara acak untuk metformin atau plasebo
dari 16 minggu kehamilan (EMPOWaR), menunjukkan bahwa neonatus yang terpapar
metformin dibandingkan dengan plasebo di dalam rahim lebih kurus saat lahir (lebih rendah
indeks neonatal ponderal), menunjukkan perbedaan yang sangat awal dalam komposisi tubuh.
Kepercayaan kami pada temuan kami tentang kecenderungan yang lebih tinggi terhadap massa
ramping yang lebih rendah dan adipositas yang lebih besar pada anak yang terpajan metformin
dibandingkan dengan anak yang terpajan insulin meningkat oleh penelitian ini.

LIMITASI PENELITIAN
Kemampuan untuk menarik kesimpulan pasti dari meta-analisis kami dibatasi oleh kuantitas
dan kualitas penelitian yang tersedia. Secara khusus, data tindak lanjut longitudinal ke
pertengahan masa kanak-kanak dari uji coba pengobatan GDM jarang dibandingkan dengan
titik waktu sebelumnya (110-301 anak-anak dari 3 penelitian). Di mana data tindak lanjut
tersedia, studi asli dapat dikenakan bias penarikan dan masalah daya sehubungan dengan hasil
masa kanak-kanak. Mayoritas uji klinis di daerah ini hanya diberdayakan untuk hasil primer
pada saat kelahiran. Temuan kami menyoroti kebutuhan untuk studi longitudinal lebih lanjut
dari pertumbuhan dan komposisi tubuh setelah paparan metformin intrauterin.
Insiden makrosomia yang lebih rendah secara keseluruhan dan berat lahir rata-rata yang lebih
rendah terkait dengan metformin dibandingkan dengan pengobatan insulin dalam konteks
percobaan telah ditafsirkan sebagai bukti kemanjuran dan dampak menguntungkan pada
pertumbuhan janin. Namun, meta-analisis kami menunjukkan kurangnya data yang menjadi
dasar kesimpulan tentang lintasan pertumbuhan janin dan komposisi tubuh neonatal yang
terkait dengan berat lahir rendah. Dengan tidak adanya data tersebut, sulit untuk menentukan
apakah berat badan lahir yang lebih rendah mewakili massa otot yang lebih rendah (seperti
yang mungkin ditunjukkan oleh indeks ponderal yang lebih rendah) atau adipositas janin yang
lebih rendah (sesuai dengan pemeliharaan normoglikemia pada GDM). Ketidakpastian ini
menggarisbawahi perlunya penelitian yang meneliti konsekuensi dari paparan metformin
intrauterin untuk pertumbuhan janin dan pertumbuhan catch-up postnatal, yang terkait dengan
risiko penyakit kardiovaskular dan metabolisme dalam kehidupan selanjutnya.
Mengenai kualitas penelitian, ada risiko bias yang cukup besar terkait dengan sejumlah
penelitian, terutama yang berkaitan dengan prosedur yang tidak dijelaskan atau kuasi-acak.
Dalam semua uji coba, wanita yang diacak, tetapi tidak berhasil diobati dengan, metformin
(didefinisikan sebagai kegagalan untuk mempertahankan glukosa plasma dalam kisaran yang
ditentukan) kemudian ditawari pengobatan insulin. Beberapa uji coba kemudian
mengecualikan wanita yang membutuhkan pengobatan metformin dan insulin dari analisis
akhir, daripada terus menganalisis data mereka berdasarkan niat untuk diobati. Wanita yang
tidak diobati secara memadai dengan metformin berkisar antara 14% hingga 46% dari total
acak untuk metformin. Oleh karena itu, pengecualian perempuan ini dapat mewakili
pengenalan bias serius ke dalam hasil uji coba. Secara khusus, para wanita yang tidak berhasil
diobati dengan metformin saja mungkin memiliki hasil yang lebih buruk secara keseluruhan,
dan dengan demikian pengecualian mereka dapat condongkan perkiraan efek dibandingkan
dengan studi di mana analisis intention-to-treat dilakukan. Untuk menilai apakah bias yang
diperkenalkan melalui rute ini berdampak pada hasil meta-analisis secara keseluruhan, kami
melakukan analisis sensitivitas tidak termasuk studi di mana analisis tidak dilakukan atas dasar
niat untuk diobati. Karena pengecualian dari penelitian ini tidak secara substansial mengubah
hasil dari setiap hasil yang dilaporkan, kami telah memasukkan studi yang tidak dianalisis
berdasarkan niat untuk diobati dalam penelitian kami. Keterbatasan tambahan adalah
heterogenitas antar studi dalam kriteria diagnostik yang digunakan untuk GDM, yang
mencerminkan penyebaran geografis dan tanggal dari studi yang dimasukkan. Secara total, 8
kriteria diagnostik yang berbeda digunakan. Selanjutnya, dalam beberapa penelitian kriteria
diagnostik diubah selama perekrutan. Mendiagnosis GDM pada ambang intoleransi glukosa
yang lebih rendah dapat mengurangi ukuran efek dari respons yang diamati terhadap
pengobatan. Namun, analisis sensitivitas kami sehubungan dengan kriteria diagnostik
menunjukkan bahwa ini tidak secara material mengubah kesimpulan keseluruhan.

INTERPRETASI
Penelitian ini menunjukkan bahwa bayi yang terpajan metformin dilahirkan lebih kecil dari
rekannya yang terpajan insulin, dengan indeks ponderal yang lebih rendah, tetapi kemudian
mengalami percepatan pertumbuhan postnatal sehingga pada masa bayi mereka memiliki berat
badan lebih tinggi dan pada masa kanak-kanak mereka memiliki BMI lebih tinggi. Ini adalah
temuan yang memprihatinkan, karena bukti sebelumnya dari berbagai konteks menunjukkan
bahwa pola seperti berat lahir rendah dan pertumbuhan catch-up postnatal dapat dikaitkan
dengan hasil jangka panjang yang merugikan metabolisme kardio.
Metformin mudah melewati plasenta melalui transporter kation organik dan dapat mencapai
konsentrasi pada janin mendekati mereka yang berada di ibu. Transporter kation organik hadir
di kedua jaringan plasenta dan janin pada trimester kedua dan ketiga, yang merupakan periode
di mana pengobatan untuk GDM berlangsung. Metformin memiliki berbagai efek intraseluler,
termasuk penghambatan respirasi mitokondria dan efek pada jalur mTOR, oleh mekanisme
yang bergantung pada AMPK dan independen AMPK. mTOR penting untuk penginderaan
nutrisi, dan diketahui bahwa metformin dapat bertindak atas mTOR dan menyebabkan
pembatasan nutrisi glukosa dan asam amino ke janin dan plasenta. Pola pertumbuhan terlihat
pada bayi yang terpapar metformin dibandingkan dengan insulin untuk pengobatan GDM
(berat badan lahir rendah diikuti oleh percepatan pertumbuhan pasca-kelahiran) yang sangat
mirip dengan janin yang kekurangan nutrisi. Pola pertumbuhan tersebut telah dilaporkan dalam
beberapa penelitian yang dikaitkan dengan konsekuensi kardio-metabolik yang merugikan di
kemudian hari termasuk obesitas, diabetes tipe 2, dan penyakit kardiovaskular. Data tentang
konsekuensi jangka panjang dari paparan metformin janin saat ini masih kurang, seperti juga
data lintasan pertumbuhan intrauterin, fenotip perinatal yang terperinci, dan efek plasenta dari
paparan metformin. Hal ini merupakan prioritas penelitian masa depan yang penting. Dampak
agen penurun glukosa oral lainnya yang digunakan dalam pengobatan GDM, misalnya glikbid,
yang digunakan di negara-negara tertentu seperti AS, tidak dibahas dalam analisis saat ini.
Karena itu dampak dari perawatan tersebut pada janin, bayi, dan pertumbuhan jangka panjang
merupakan prioritas penelitian penting lainnya.