PARKIN BUS UNTUK MENGELOLA STRESS

Amandeep Kaur & Elizabeth E Gardiner

Autophagy adalah proses dimana komponen sitosol sitotoksik yang berpotensi atau sudah
rusak dihilangkan dan dihancurkan oleh lisosom, proses ini terjadi untuk semua bagian yang ada
di dalam sel. Mitophagy menggambarkan respon autophagic yang secara khusus menargetkan
mitokondria sitotoksik yang rusak untuk di hilangkan atau dihancurkan. Pertahanan cepat pertama
dalam proses ini yang berperan adalah “ parkin bus ” yang berfungsi untuk melindungi
lingkungan intraseluler dari komponen mitokondria sitotoksik dan mempertahankan homeostasis
intraseluler, sedangkan jalur mitophagy masih dipelajari secara berkelanjutan (Harper et al, 2018),
yaitu bagaimana cara penghancuran secara selektif dari mitokondria yang rusak yang dicapai
(berada) dalam sel-sel sehat, serta dalam sel terkena kondisi stress oksidatif yang tinggi, masih
belum jelas. Menurut Lee dan rekan (Lee et al, 2019) telah dievaluasi dasar molekul mitophagy
trombosit dan telah diuraikan beberapa peristiwa molekul baru yang membantu mengontrol proses
ini.
Jalur yang menghasilkan trombin adalah jalur yang diperlukan untulk efisiensi, stabilitas
dan pembentukan thrombus (gumpalan darah). Untuk melakukan hal ini, trombosit menggunakan
jalur kematian sel mitokondria yang didorong untuk mengekspos fosfolipid bermuatan negatif
pada membran platelet. Setelah aktivasi reseptor-driven, sitosol dan peningkatan kadar kalsium
mitokondria, yang mengangkat paparan phosphatidylserine, memberikan permukaan yang sangat
reaktif kondusif untuk aktivasi jalur kontak (O'Donnell al, 2019). Spesies oksigen reaktif (ROS)
yang dihasilkan melalui keterlibatan reseptor platelet (Qiao et al, 2018) dan tingkat kalsium positf
mendorong terbukanya Mitokondria Permeabilitas Transisi Pori (MPTP) dan melepaskan
komponen mitokondria termasuk sitokrom C dalam suatu proses yang sangat penting untuk kedua
aktivasi platelet dan apoptosis (Choo et al, 2017; Fuentes et al, 2019). Karena paparan yang terus-
menerus mengakibatkan trombosit stres oksidatif dan kerusakan mitokondria, dan implikasi
langsung untuk umur platelet jika dibiarkan, kesehatan mitokondria dan mitophagy secara khusus
dimonitor dan dikendalikan oleh trombosit.
Peran mitokondria dalam setiap jenis sel, termasuk trombosit, terdiri dari pengelolaan
ROS, pembentukan secara halus dan tepat pada kompleks pernapasan mitokondria untuk sintesis
ATP melalui rantai transpor elektron mitokondria, dan pemeliharaan DNA mitokondria. The
mikrotubulus terkait protein cahaya-chain 3 (LC3) adalah penanda di mana-mana autophagy dan
sangat penting untuk pembentukan phagosome (Gambar 1). Berbagai protein membran
mitokondria pada reseptor pengikat yang dapat mengikat LC3 dan mendorong mitophagy ke dalam
mitokondria rusak Trombosit mitophagy membutuhkan Parkin, sebuah mitokondria E3 ubiquitin
ligase, namun sampai saat ini telah ada batas pada proses molekuler ini. Lee et al ( 2019). Bertanya-
tanya apakah mitophagy selektif dikendalikan oleh protein LC3 untuk mengikat secara spesifik,
dan mengidentifikasi B2 mitokondria enzim matriks metionin sulfoksida
reduktase (Msr) yang berisi tiga LC3 mengikat motif, sebagai mitra LC3 mengikat dengan
spektrometri massa. Dalam serangkaian penelitian yang menggunakan mouse dan manusia
trombosit serta jalur sel, menunjukkan bahwa MsrB2 dilepaskan melalui MPTP dari mitokondria
yang rusak di mana ia kemudian bias mengikat Parkin, mengurangi dan mengaktifkan Parkin,
mencegah agregasi Parkin, dan menghasilkan bentuk polyubiquitinated dari MsrB2.
Hal ini memungkinkan pembentukan kompleks antara Parkin, MsrB2, dan LC3.
Knockdown MsrB2 menggunakan campuran pendekatan RNA, atau menggunakan trombosit dari
mouse dengan defisiensi MsrB2 platelet-spesifik, menyebabkan akumulasi aktif Parkin, hilangnya
LC3 kompleks terkait, mengurangi mitophagy, dan peningkatan yang signifikan dalam penanda
pro-apoptosis. Pengobatan mouse pada diet lemak tinggi atau sel garis dengan peptida penetrant
sel dengan urutan yang cocok dengan MsrB2 / LC3binding motif, yang dirancang untuk
mengganggu proses pengikatan MsrB2 / LC3, juga menyebabkan akumulasi Parkin, LC3, dan
MsrB2 dan timbulnya apoptosis. Dari teori ini dapat disimpulkan bahwa MsrB2, dilepaskan hanya
dari mitokondria yang dialokasikan untuk dihancurkan, yang berperan sebagai saklar molekuler
dan memicu mitophagy selektif..
Trombosit adalah sumber yang baik untuk menganalisis perubahan fungsi mitokondria
pasien dengan diabetes tipe 2 (DM; Avila et al, 2012). Hilangnya respon mitophagy yang dalam
hasil analisis trombosit pada Dmmerupakan kegagalan untuk melindungi terhadap stres oksidatif
dan dapat menyebabkan peningkatan trombosis (Lee et al, 2016). Hiperaktif trombosit merupakan
ciri diabetes, yang berkontribusi pada peningkatan risiko kejadian trombotik (serangan jantung,
stroke) terlihat pada pasien DM. Menurut Lee dan kawan-kawan yang telah melakukan tes
terhadap trombosit pada pasien DM dan didapatkan kadar MsrB2 yang meningkat jika
dibandingkan dengan platelet dari donor yang sehat. Mereka juga mengamati MsrB2 adalah co-
lokal dengan LC3 dalam percobaan co-immunoprecipitation dan dengan confocal dan mikroskop
elektron. Di bawah stres oksidatif, pada DM, trombosit umumnya menampilkan bukti mitophagy
lebih besar dibandingkan dengan trombosit donor yang sehat.
Pada pasien dengan penyakit Parkinson (PD) ditemukan disfungsional trombosit yang
menunjukkan pengurangan selektif dalam MsrB2 dan LCII, serta peningkatan apoptosis pada
trombosit PD. Penghancuran mitokondria sitotoksik adalah proses penting dalam gangguan
neurodegenerative yang berkaitan dengan usia, seperti penyakit Parkinson (PD) dan mutasi Parkin
telah terlibat dalam autosomal resesif remaja Parkinsonisme (Miller & Muqit, 2019). Baru-baru
ini,peran Parkin sebagai gen penekan tumor telah muncul (Wahabi et al, 2018), menggarisbawahi
pentingnya regulasi mitophagy dalam biologi sel. Secara bersamaan, data yang diperoleh dengan
menggunakan trombosit pada penderita DM dan pasien PD untuk menunjukkan peran MsrB2 dan
jalur ini dalam konteks patofisiologi telah membantu menjelaskan selektivitas organel spesifik
indah dari mitophagy. Diharapkan, penelitian di masa depan dapat difokuskan pada mengungkap
jalur Parkinmediated bersama dan berbeda pada PD dan kanker, yang akan memberikan wawasan
dalam proses penyakit ini dan jalan terapi yang potensial untuk pengelolaan/penanganan stres
oksidatif di berbagai kondisi penyakit (Miller & Muqit, 2019).
Gambar. 1
Gambar 1. langkah molekul dalam mitophagy.
Aktivasi Parkin dimediasi oleh akumulasi mitokondria membran luar protein kinase PINK 1, dan
oksidasi Parkin yang kemudian dikurangi dengan MSRB 2 yang telah dilepaskan oleh froma
damagedmitochondrion. Ubiquitination dari MSRB 2 oleh Parkinwould kemudian dilanjutkan,
terjadinya pembentukan Parkin / MSRB 2 / LC 3 kompleks II dan autophagosome yang paling
utama yaitu tomitophagy. Jalur ini sinyal kehancuran damagedmitochondrion dan ditekankan
dalam lingkungan dengan tingkat ROS yang tinggi (seperti pada diabetes), sementara berkurang
pada penyakit Parkinson.
Referensi

Avila C, Huang RJ, Stevens MV, Aponte AM, Tripodi D, Kim KY, Sack MN ( 2012)
Disfungsi mitokondria trombosit jelas dalam jenis 2 diabetes dalam hubungan dengan
modifikasi protein stress anti-oksidan mitokondria. Exp Clin Endocrinol Diabetes 120:248
- 251
Choo HJ, Kholmukhamedov A, Zhou C, Jobe S ( 2017) gangguan membrane
mitokondria bagian dalam menghubungkan apoptosis dan agonistinitiated
phosphatidylserine eksternalisasi di trombosit. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37: 1503 -
1512
Fuentes E, Araya-Maturana R, Urra FA ( 2019) Peraturan fungsi mitokondria sebagai
target menjanjikan dalam penyakit terkait aktivasi-platelet. Gratis Radic Biol
Med 136: 172 - 182
Harper JW, Ordureau A, Heo JM ( 2018) Bangunan dan rantai decoding ubiquitin untuk
mitophagy. Nat Rev Mol Sel Biol 19: 93 - 108
Lee SH, Du J, Stitham J, Atteya G, Lee S, Xiang Y, Wang D, Jin Y, Leslie KL, Spollett
G et al ( 2016) Menginduksi mitophagy di trombosit diabetes melindungi terhadap stress
oksidatif yang parah. EMBO Mol Med 8: 779 – 795 switch dan transduser untuk
mitophagy. EMBO Mol Med 11: e 10.409
Miller S, Muqit MMK ( 2019) Terapeutik pendekatan untuk meningkatkan PINK 1 /
Parkin dimediasi mitophagy untuk pengobatan Parkinson ' s penyakit. Neurosci Lett 705:7
- 13
HAI ' Donnell JS, O ' Sullivan JM, Preston RJS ( 2019) Kemajuan dalam memahami
mekanisme molekuler yang mempertahankan hemostasis normal. Br J Haematol 186:24 -
36
Qiao J, Arthur JF, Gardiner EE, Andrews RK, Zeng L, Xu K ( 2018) Peraturan aktivasi
platelet dan pembentukan trombus oleh spesies oksigen reaktif. redox
Biol 14: 126 - 130
Wahabi K, Perwez A, Rizvi MA ( 2018) Parkin di Parkinson ' s Penyakit dan kanker:
pedang bermata dua. mol Neurobiol 55: 6788 - 6800
 RESUME BIOLOGI MOLEKULER
PARKIN BUS UNTUK MENGELOLA STRESS

DISUSUN OLEH :

Silvia Rahmi Astuti P28734119114

Erlin Dayu Indra Pratiwi P28734119073
Agus Taqrir Hassidiqi P28734119060
Maria Yasintha Usfinit P28734119095
Widya Pipit Kurniawati P28734119126
Zulfikran Moh Rizki Azis P28734119133
Carrolyna Adellya Riyawat P28734119063

PROGRAM STUDI DIPLOMA 4 ALIH JENJANG

ANALIS KESEHATAN SEMESTER 7
POLTEKKES KEMENKES SURABAYA
TAHUN AJARAN 2019-2020