Disusun Oleh :
10542 0570 14
Pembimbing :
Spinal cord injury (SCI) telah dianggap sebagai kondisi yang tidak dapat disembuhkan
dan sering menyebabkan gejala sisa yang merugikan. Dalam hal patofisiologi SCI, mengurangi
kerusakan sekunder adalah kunci penatalaksanaannya. Berbagai penelitian dan uji klinis telah
dilakukan, dan beberapa di antaranya menunjukkan hasil yang menjanjikan. Namun, masih
belum ada penatalaksanaan baku emas dengan bukti yang cukup. Dua konsep terapi untuk SCI
adalah strategi neuroprotektif dan neuroregeneratif. Strategi neuroprotektif memodulasi
patomekanisme SCI. Tujuan dari perawatan neuroprotektif adalah untuk meminimalkan
kerusakan sekunder setelah cedera langsung. Tujuan dari perawatan neuroregeneratif adalah
untuk meningkatkan proses regenerasi endogen dan untuk mengubah barier intrinsik. Dengan
kemajuan dalam bioteknologi, terapi sel menggunakan transplantasi sel saat ini sedang diteliti.
Ulasan ini membahas patofisiologi SCI dan memperkenalkan terapi yang telah dikembangkan
sejauh ini.
Spinal cord injury (SCI) telah dianggap sebagai kondisi yang tidak dapat disembuhkan
meskipun ada kemajuan besar dalam perawatan medis dan bedah. Meskipun pemahaman yang
luas tentang patofisiologi dan akumulasi hasil dari berbagai uji coba untuk SCI telah membuka
kemungkinan baru, bukti yang lebih objektif dan meyakinkan masih diperlukan untuk aplikasi
klinis yang aman dan efektif dari temuan ini. Artikel ini akan membahas uji terapeutik saat ini
dengan ulasan patofisiologi dan uji klinis dan klinis terkini untuk SCI.
EPIDEMIOLOGI
Diperkirakan rata-rata insiden SCI mencapai 15-40 juta kasus per tahunnya. Penyebab
SCI yang diketahui adalah kecelakaan lalu lintas (50%), jatuh dan cedera terkait pekerjaan
(30%), kejahatan dengan kekerasan (11%) dan cedera yang berhubungan dengan olahraga (9%).
Karena penyebab ini sebagian besar terkait dengan aktivitas fisik, dekade kedua dan ketiga
kehidupan adalah usia dominan dari pasien yang terkena penyakit ini. Sebuah penelitian baru-
baru ini dari US National Spinal Cord Injury Database menemukan bahwa 56% dari semua kasus
SCI terjadi pada cervical spine. Insidensi SCI tertinggi kedua tercatat pada pasien berusia di atas
50 tahun. Pada kelompok ini, spondylosis yang sudah ada sebelumnya dikaitkan dengan SCI,
yang dihasilkan dari trauma yang berenergi rendah. Selain SCI traumatik, jumlah pasien dengan
SCI karena kondisi patologis lainnya, seperti tumor atau penyakit demielinasi, meningkat.
Metastatic epidural spinal cord compression (MESCC) adalah salah satu penyebab SCI
nontraumatic. Diperkirakan bahwa MESCC terjadi pada 5% -10% pasien kanker dan hingga
40% pasien yang memiliki metastasis tulang nonspinal yang sudah ada sebelumnya.
PATOFISIOLOGI
Patofisiologi SCI digambarkan sebagai biphasic, terdiri dari cedera fase primer dan
cedera fase sekunder. Cedera primer mengacu pada cedera mekanik langsung ke sumsum tulang
belakang. Namun, dalam kebanyakan situasi klinis, mekanisme sekunder setelah cedera primer
dan target terapi untuk mencegah penyebaran cedera lebih penting. Proses cedera sekunder dapat
dibagi menjadi beberapa fase sesuai dengan waktu pasca-cedera dan patomekanisme yaitu fase
akut, subakut (atau sedang), dan kronis. Fase akut berlangsung 48 jam setelah cedera fisik awal.
Gangguan pembuluh darah, perdarahan, dan iskemia yang dihasilkan adalah gejala utama dalam
fase akut ini. Setelah gangguan sirkulasi mikro, terjadi perubahan patologis yang lebih lanjut
seperti disregulasi ionik, eksitotoksisitas, produksi radikal bebas yang berlebihan dan respons
inflamasi terkait dengan kerusakan neuron dan sel glial.
Eksitotoksisitas adalah proses patologis yang terjadi pada sistem saraf pusat. Yang
merupakan hasil dari aktivasi berlebihan neurotransmitter eksitatorik (glutamat, aspartat). Asam
amino eksitatorik yang diekspresikan ini kemudian dapat menyebabkan apoptosis neuron dan sel
glial, terutama oligodendrosit.
Peroksidasi lipid yang dimediasi radikal bebas menyebabkan kerusakan membran, yang
menyebabkan lisis sel, disfungsi organel, dan disregulasi homeostasis ionik intraseluler. Spesies
oksigen reaktif adalah salah satu radikal bebas utama. Percobaan terapi telah menunjukkan efek
perlindungan saraf dari antioksidan.
Perubahan blood-brain barier (BBB) terjadi setelah cedera. Gangguan sel endotel,
hilangnya fungsi astrosit (salah satu komponen untuk membangun BBB), dan peningkatan
permeabilitas langsung yang disebabkan oleh berbagai sitokin inflamasi seperti tumor necrosis
factor (TNF) -α dan interleukin (IL) -1β.
Berbagai mekanisme inflamasi seluler dan hormonal terkait dengan mekanisme sekunder
setelah SCI. Mikroglia intrinsik, sel T, astrosit, dan makrofag diketahui ikut serta dalam reaksi
inflamasi utama. Aktivasi mekanisme inflamasi seluler dan hormonal mempengaruhi mekanisme
sekunder lainnya seperti nekrosis seluler, apoptosis, produksi radikal bebas, dan peningkatan
kemampuan BBB secara langsung atau tidak langsung. Sitokin dan makrofag dapat
menyebabkan neuroinflamasi yang memiliki efek merugikan dan menguntungkan.
Kematian sel neuron dan sel glial secara aktif dan / atau pasif adalah mekanisme lain
yang menyebabkan kerusakan saraf fungsional. Kerusakan neuron akibat nekrosis terutama
terjadi pada semua tahap cedera. Namun, mekanisme apoptosis terkait dengan kematian sel
masih diselidiki. Oligodendrocytes diketahui rentan terhadap kematian sel apoptosis. Hilangnya
oligodendrocytes menghasilkan demielinasi akson, yang mencapai puncak pada 24 jam setelah
cedera pada tikus. Beberapa peneliti setuju bahwa kerusakan oligodendrocytes adalah perubahan
patologis penting yang berhubungan dengan gangguan klinis. Namun, penelitian postmortem
pada manusia dan sejumlah studi hewan telah menunjukkan bahwa sejumlah kecil akson
demielinisasi atau tidak ada akson demielin tercatat mengikuti SCI. Studi lebih lanjut diperlukan
untuk memahami peran demielinisasi dan remielinisasi setelah SCI .
Fase subakut dianggap berlangsung hingga 2 minggu setelah cedera. Ciri khas fase ini
adalah respons fagositik. Karakteristik lain dari fase subakut adalah proliferasi reaktif dari
astrosit. Proliferasi reaktif ini membentuk interwovenastrocytic glial scar, yang bertindak sebagai
barier untuk regenerasi akson, dan dianggap sebagai penyebab utama terbatasnya regenerasi
akson setelah cedera sistem saraf pusat (SSP). Namun, ketika proses ini dianggap sebagai
fenomena perlindungan yang menghambat penyimpangan sinaps di tempat cedera, proliferasi
reaktif astrosit memiliki efek yang merugikan dan menguntungkan. Selain pembentukan glial
scar, astrosit juga berkontribusi terhadap restorasi homeostasis lingkungan mikro dan
pembentukan kembali integritas BBB, yang penting untuk resolusi edema dan untuk membatasi
infiltrasi sel-sel imun. Pada tahap selanjutnya, astrosit dapat membantu regulasi dengan
menghasilkan berbagai sitokin seperti transforming growth factor (TGF)-β, glial cell-derived
neurotrophic factor, fibroblast growth factor (FGF)-β and vascular endothelial growth factor (VEGF).
Beberapa faktor pertumbuhan ini dapat memfasilitasi migrasi sel prekursor, proliferasi, dan
diferensiasi oligodendrocyte.
Meskipun ada perdebatan tentang definisi fase kronis, secara luas diterima bahwa durasi
lebih dari 6 bulan adalah fase kronis. Pematangan lesi termasuk pembentukan scar dan
pengembangan syrinx dianggap sebagai karakteristik fase kronis SCI. Pada tahap kronis ini,
strategi terapeutik fokus pada peningkatan regenerasi akson yang rusak dan remielinasi
menggunakan berbagai tindakan farmakologis atau terapi transplantasi sel. Sasaran penelitian
lain dalam tahap ini adalah untuk mengatasi penghalang patologis, bekas luka glial.
UJI KLINIS
Percobaan terapi untuk mengatasi SCI dapat dikategorikan menjadi; (1) pendekatan
neuroprotektif dan (2) neuroregeneratif. Pendekatan neuroprotektif didasarkan pada pemahaman
patomekanisme setelah SCI, dan modulasi kondisi patologis ini menggunakan berbagai terapi
farmakologis. Percobaan neuroregeneratif telah dicoba untuk meningkatkan proses regenerasi
endogen, suplemen eksogen, dan perubahan penghalang intrinsik.
1. Percobaan Neuroprotektif
A) Methylprednisolone
Methylprednisolone (MP) adalah salah satu agen farmakologis yang paling umum
digunakan. Latar belakang didasarkan pada efek antiinflamasi steroid. Dalam sebuah
penelitian pada hewan menunjukkan efek antioksidan, dan pengurangan ekspresi
sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6. Berdasarkan hasil percobaan ini, tiga
uji klinis utama telah dilakukan sejak tahun 1984. Baru-baru ini, Congress of Neu-
rological Surgeons merilis pendapatnya tentang penggunaan steroid dosis tinggi untuk
mengobati SCI melalui tinjauan sistematis. Dalam ulasan ini, disimpulkan bahwa efek
menguntungkan dari pemberian MP dalam pengobatan SCI akut tidak konsisten
dengan tidak adanya peningkatan neurologis yang meyakinkan dan signifikan. Selain
itu, karena efek samping berbahaya MP dalam pengobatan SCI akut telah dilaporkan
dengan bukti klinis yang tinggi, maka penggunaan MP untuk pengobatan SCI akut
tidak direkomendasikan.
B) GM-1 ganglioside
Gangliosida, sialic acid yang mengandung glikofosfolipid, merupakan komponen
utama membran sel sistem saraf pusat mammae. Gangliosida GM-1 telah dilaporkan
memiliki fungsi neuroprotektif dan neuroregeneratif. Induksi faktor neurotropik, efek
anti-eksitotoksik dan membantu pertumbuhan neurite dalam kondisi patologis juga
dilaporkan. Berdasarkan temuan ini, uji klinis GM-1 di SCI telah dilakukan dari
1990-an hingga awal 2000-an. Kecepatan pemulihan fungsi motorik dan fungsi usus /
kandung kemih tercatat dalam 3 bulan pertama pasca-cedera dalam penelitian double-
blinded. Namun, penelitian selanjutnya belum dilakukan untuk mengkonfirmasi atau
membantah hasil ini dalam dekade terakhir.
C) Excitatory neurotransmitter antagonist
Eksitotoksisitas, sebagai salah satu mekanisme sekunder, telah diselidiki sebagai
target uji coba neuroprotektif untuk SCI. Antagonis reseptor ionotropik (N-methyl- D-
aspartate [NMDA], α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid [AMPA]-
kainate receptor) telah diteliti secara eksperimental untuk pengobatan SCI, dan
menunjukkan efek neuroprotektif pada analisis histologis dan biokimia. Efek anti-
apoptosis dan anti-inflamasi dan penurunan proliferasi astrosit dilaporkan. Uji klinis
fase II juga dilakukan menggunakan noncompetitive NMDA receptor antagonist yaitu
gacyclidine. Pada l bulan follow-up, hasil klinis yang dinilai dengan skala American
Spinal Injury Association (ASIA), menunjukkan peningkatan pada pasien yang
diteliti. Namun, hasil pada 12 bulan pasca perawatan gagal menunjukkan manfaat
jangka panjang dalam uji coba ini. Setelah itu, ada kekurangan pada uji klinis dan
bukti. Uji coba eksperimental untuk mencegah neurotoksisitas rangsang dengan
menggunakan berbagai agen lain masih berlangsung.
D) Erythropoietin
Reseptor untuk erythropoietin (EPO) secara luas diamati di otak yang berkembang
dan dewasa, dan diregulasi dalam kondisi trauma. Efek menguntungkan dari EPO
yang diberikan secara perifer pada neurogenesis dan diferensiasi neuron dicatat dalam
penelitian pada hewan. Untuk efek antiinflamasi, anti-oksidan dan proteksi
neurotropik, ada mekanisme lain yang diusulkan untuk efek neuroprotektif setelah
SCI. Karena kekhawatiran seperti stimulasi berlebihan dari aktivitas hematopoietik
dan kemungkinan trombosis dalam uji klinis EPO, uji klinis untuk SCI belum
dilakukan.
E) Calcium channel blockade
Masuknya ion intraseluler berhubungan dengan rangsangan neuron yang terkena
dampak dan kematian neuron dan sel glial. Terutama, masuknya kalsium ke dalam sel
setelah SCI menyebabkan kematian sel karena eksitotoksisitas. Nimodipine, salah
satu penghambat saluran Ca2+, telah menunjukkan efek neuroprotektif pada SCI
dalam penelitian pada hewan. Namun, laporan lain tidak menunjukkan keunggulan
dibandingkan dengan kelompok kontrol pada follow-up 1 tahun.
F) Potassium channel blockade
Fisiologi voltage-gated Na+ channels dan K+ channels yang terkait dengan Nodus
Ranvier pada normal myelinated axons sudah diketahui. Ketika demielinasi terjadi
karena kondisi patologis, efek pengurangan mielin pada saluran K+ hilang.
Akibatnya, potensial aksi menurun secara progresif, mengakibatkan kegagalan
konduksi dan memperlambat kecepatan konduksi.
Demielinisasi akson yang utuh dan cedera adalah bentuk yang menonjol dari SCI.
Sebuah uji klinis double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group phase II
clinical trial dilakukan untuk menilai keamanan dan efisiensi fampridine-sustained-
release, pemblokir voltage-gated K+ channels yang dinonaktifkan dengan cepat,
menunjukkan peningkatan signifikan dalam subject global impression scores dan
kelumpuhan pada pasien SCI kronis dengan penggunaan dosis rendah. Namun, pada
pasien yang menerima fampridine dosis tinggi, tingkat penghentian yang lebih tinggi
tercatat karena efek samping yang lebih sering seperti kejang umum, hipertensi,
insomnia dan pusing dibandingkan dengan kelompok dosis rendah dan kelompok
kontrol.
G) Minocycline
Minocycline adalah antibiotik golongan tetrasiklin yang paling larut dalam lipid,
menunjukkan penetrasi terbesar ke dalam sistem saraf pusat melalui BBB. Efek
neuroprotektif dari minocycline telah dibuktikan dalam penelitian pada hewan dengan
SCI. Mekanisme neuroproteksi meliputi efek anti-inflamasi dan anti-apoptosis serta
penurunan aktivasi mikroglia. Sebuah penelitian double-blind, randomized, studi
kontrol yang dilakukan baru-baru ini untuk menilai keamanan dan optimalisasi dosis
menunjukkan peningkatan skor ASIA yang signifikan pada pasien cervical SCI pada
1 tahun setelah cedera.
H) Hipotermia
Meskipun pada tahun 1970-an menjanjikan hasil klinis dan eksperimental,
kemanjurannya dalam penggunaan klinis telah terbatas. Studi tentang hipotermia
untuk mengobati SCI traumatis menjadi kurang populer pada 1980-an karena potensi
komplikasi terkait dengan hipotermia sistemik. Sejak aplikasi hipotermia yang sukses
pada seorang pemain sepak bola Amerika yang menderita cervical SCI sudah
diketahui, kebangkitan minat terhadap hipotermia sistemik telah muncul. Efek
neuroprotektif dari hipotermia sistemik dan regional telah ditunjukkan. Akhir-akhir
ini, sebuah teknik untuk induksi hipotermia yang cepat dan aman menggunakan
kateter intravaskular untuk mengurangi komplikasi sistemik, seperti koagolopati,
sepsis, dan disritmia jantung dikembangkan dan disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA). Laporan terbaru tentang aplikasi klinis hipotermia sederhana
(33 ° C) menunjukkan bahwa 15 dari total 35 pasien dengan cervical SCI meningkat
setidaknya satu tingkat neurologis (ISNCSCI) pada follow-up 10 bulan terakhir.
Risiko keseluruhan komplikasi tromboemboli adalah 14,2%. Namun, karena
kurangnya data randomized clinical trials, Congress of Neurological Surgeons Joint
Section on Disorders of the Spine and Peripheral Nerves baru-baru ini memutuskan
bahwa tidak cukup bukti yang tersedia untuk merekomendasikan atau menentang
praktik hipotermia terapeutik sebagai pengobatan untuk SCI.
2. Percobaan Neuroregeneratif
a) Peningkatan remielinasi
Remielinasi spontan diketahui terjadi setelah SCI. Peningkatan remielinasi setelah
transplantasi sel prekursor saraf berkorelasi dengan peningkatan pemulihan
fungsional pada model hewan dengan SCI. Namun, adalah mungkin untuk mencapai
kemampuan konduksi aksonal tanpa remielinasi, bahkan jika akson yang gundul
bertahan pada daerah demielinasi yang panjang. Untuk adaptasi ini, diperlukan
peningkatan ekspresi saluran Na+ sepanjang demyelinated internodesis. Peningkatan
regulasi saluran Na+ ini menyebabkan lebih banyak konsumsi energi karena
masuknya natrium adalah prosedur yang membutuhkan energi. Namun, karena
mielinisasi memainkan peran penting dalam propagasi yang efektif dari potensial aksi
dan kelangsungan hidup akson dan neuron yang sesuai, remielinasi adalah target
terapi yang menarik dalam uji regeneratif SCI.
Secara historis, dua pendekatan untuk meningkatkan remielinasi telah dicoba
yaitu transplantasi seluler dan peningkatan proses perbaikan endogen. Di antara
berbagai sumber sel termasuk sel Schwann, olfactory ensheathing cells, neural
progenitor cells and oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), OPC telah dipelajari secara
luas. Transplantasi OPC yang berasal sel induk embrionik manusia (OPC yang
diturunkan hESC) ke cedera sumsum tulang belakang tikus telah ditemukan untuk
meningkatkan remielinasi dan mendorong peningkatan fungsi motorik.
Meningkatkan perbaikan endogen adalah aspek penting lain dari remyelinasi.
Dalam kondisi patologis yang disebabkan oleh SCI, diferensiasi OPC dari ependymal
stem sel atau neuronal stem sel lainnya juga terjadi, selain perekrutan OPC dari
sekitarnya parenkim. Pada latar belakang ini, basic fibroblast growth factor, insulin
growth factor 1, and ciliary neurotrophic factor telah berhasil menunjukkan efek positif
pada proliferasi OPC.
Telah diterima secara universal bahwa SCI tidak dapat disembuhkan dan menyebabkan
cacat permanen. Namun, berbagai agen farmakologis dan hipotermia telah menunjukkan
beberapa kemungkinan terapi untuk pengobatan SCI. MP adalah salah satu agen neuroprotektif
paling populer, tetapi efek berbahaya selalu menyebabkan keraguan tentang penggunaannya.
Hipotermia juga bisa menjadi pengobatan neuroprotektif yang efektif untuk SCI, meskipun
belum ada bukti yang cukup. Strategi pengobatan lain untuk SCI adalah pendekatan
neuroregeneratif. Dibandingkan dengan pengobatan neuroprotektif dengan efek samping yang
tidak dapat dihindari, meningkatkan kemampuan regeneratif yang kuat bisa menjadi strategi
yang lebih efektif. Baru-baru ini, terapi sel untuk dukungan neurotropik telah muncul sebagai
pengobatan untuk SCI.
Berbagai uji klinis telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Namun, belum ada baku
emas. Di masa depan, protokol pengobatan baru menggunakan pendekatan neuroprotektif dan
neuroregeneratif harus dikembangkan.