1.

Perkenalan
Faktor reumatoid (RFS), kelas imunoglobulin (Igs)
yang memiliki isotipe berbeda dan afinitas, pertama kali terdeteksi
lebih dari 70 tahun yang lalu, namun masih ada banyak untuk menemukan
tentang mekanisme yang mendasari produksi mereka, fisiologis
peran, dan efek patologis [1].
Waaler dijelaskan antibodi diarahkan terhadap serum
gamma-globulin yang mempromosikan aglutinasi domba
sel darah merah peka dengan subagglutinating dosis kelinci
antibodi pada tahun 1940 [2], meskipun sebenarnya telah sebelumnya
ditemukan pada pasien dengan sirosis hati dan kronis
bronkitis oleh Kurt Meyer pada tahun 1922. Pada tahun 1948, Rose digambarkan
antibodi ini pada pasien dengan rheumatoid arthritis (RA)
RFS [3], dan pada tahun 1952 mereka akhirnya dibaptis karena
hubungan mereka dengan RA [4].
Namun, meskipun mereka berutang nama mereka untuk pertama mereka
deteksi pada pasien RA, RFS ditemukan pada pasien dengan
autoimun dan nonautoimmune penyakit lainnya, serta asin
subyek sehat.
Tujuan dari kajian ini adalah untuk menggambarkan aplikasi klinis
pengujian untuk RFS.

2. Metode Deteksi
teknik aglutinasi klasik pada awalnya digunakan karena
dari kemampuan IgM untuk menginduksi aglutinasi. Pertama RF
assay deteksi didasarkan pada kenyataan bahwa menggumpal RF
domba sel darah merah peka dengan IgG kelinci (yaitu,
klasik tes Waaler-Rose) [2, 3], dan ini diikuti oleh
pengembangan IgGcarriers lain seperti bentonit [5, 6] dan
partikel lateks [7, 8].
teknik otomatis seperti nephelometry dan enzyme
terkait tes immunosorbent secara bertahap menggantikan
metode semikuantitatif lain karena kesederhanaan mereka
dan reproduktifitas yang lebih besar [12/09].
immunoassaying multiplexing adalah highthroughput muncul
Teknik untuk deteksi kuantitatif beberapa
analit dari sampel biologis tunggal [13]. Meskipun
728 Penyakit Penanda
mereka belum menjadi standar dan divalidasi, multiplexing
immunoassay dapat mengurangi waktu analisis dan meningkatkan akurasi.
Namun, diketahui bahwa RFS dapat mengganggu dengan
jumlah laboratoryimmunoassays dan menyebabkan positif palsu
Hasil: misalnya, pada pasien dengan tingkat RF tinggi,
analisis vankomisin dapat dikompromikan jika serum lebih
dari sampel plasma digunakan [14, 15].
RFS juga dapat mengganggu tes laboratorium lainnya, termasuk
yang dirancang untuk mendeteksi antibodi anticardiolipin (terutama
jika kadar IgM berada di kisaran positif rendah) [16], anti-
β2GPI antibodi [17], antibodi anti-HCV [18], antirubella
antibodi [19], tes tiroid [20, 21], dan tes untuk karbohidrat
antigen 19-9 [22] dan berbagai sitokin [23].

3. Rheumatoid Faktor-faktor dalam

Kondisi Nonrheumatic
Seperti terlihat pada Tabel 1, RFS dapat dideteksi pada pasien dengan
banyak kondisi nonrheumatic. Infeksi dan penyakit kronis
dapat dicirikan oleh adanya RFS serum,
tapi tidak seperti yang terdeteksi pada pasien RA, yang RFS dihasilkan
selama infeksi biasanya sementara dan tidak merugikan.
Mengingat kemampuan RFS untuk meningkatkan clearance kekebalan tubuh
kompleks dan fakta bahwa RF-memproduksi B cellsmay berperilaku
sebagai sel antigen-presenting (APC) dan membantu kekebalan tubuh
Tanggapan terhadap antigen menular, ada kemungkinan bahwa
Dampak bersih dari produksi RF selama infeksi adalah pelindung
untuk host [24, 26].
Ini RFS alami umumnya rendah-afinitas, polyreactive
antibodi IgM diproduksi oleh sel B CD5-positif [27, 28],
dan koeksistensi RF-positif sel B dan nonautoimmune
IgG antigen pada subyek sehat menunjukkan adanya
mekanisme toleransi [26].
RFS dapat ditemukan di 40-50% pasien dengan HCV
infeksi, tetapi frekuensi mereka dapat mencapai 76% [29]. Mereka
produksi mungkin karena rangsangan kronis
sistem kekebalan tubuh dengan HCV, dan, infeksi HCV sangat
lazim di berbagai negara (1,5-3% di Eropa selatan)
dan merupakan penyebab pertama meningkat RFS serum, HCV
antibodi harus dicari dalam semua mata pelajaran dengan peningkatan RF
tingkat [29, 30] (Gambar 1).

4. RFS di Mata Sehat

RF positif juga telah dilaporkan dalam populasi yang sehat
[31-33], dan sampai 4% dari muda Kaukasia mungkin RF
positif, dengan distribusi yang sama antara kedua jenis kelamin.
Diperkirakan bahwa faktor genetik dan lingkungan yang
bertanggung jawab untuk variabilitas di seluruh dunia dalam distribusi
RFS: misalnya, prevalensi tertinggi mereka (hingga 30%) memiliki
telah diamati inNorthAmerican Indian suku [34-36] .suatu
RFS ditemukan pada subyek sehat berbeda dari mereka yang hadir
di RA pasien sebagai titer mereka rendah / sedang dan mereka
kemungkinan akan diproduksi oleh sel B CD5-mengekspresikan sebagai lowaffinity,
IgM poli-reaktif tanpa tanda-tanda kematangan
afinitas [31]. Transien produksi afinitas rendah IgM
RFS dapat dirangsang oleh aktivator sel B poliklonal seperti
lipopolisakarida bakteri dan virus Epstein-Barr [28, 37],
tetapi telah menunjukkan bahwa titer RF tinggi pada subyek sehat
memprediksi perkembangan RA [38]. Selanjutnya, RFS IgM
kadang-kadang diamati pada orang tua yang sehat, yang
menunjukkan bahwa mereka mungkin menjadi konsekuensi dari usia-terkait
kekebalan deregulasi (Gambar 1) [39, 40].
5. RFS pada Pasien dengan Penyakit autoimun
RFS sering terdeteksi pada pasien dengan autoimun sistemik
penyakit, seperti lupus eritematosus sistemik, dicampur
penyakit jaringan ikat, polymyositis, dan dermatomiositis
(Tabel 1) [24, 25].
Pasien dengan sindrom Sjogren (SS) [41] dan orang-orang dengan
tipe II dan III cryoglobulinemia campuran (biasanya HCV terkait)
[42] memiliki titer RF tertinggi.
Sekitar 60% dari pasien dengan SS utama adalah RF
positif, withmales memiliki tingkat IgA RF lebih tinggi daripada perempuan
[41]. Hal ini juga berpikir bahwa transformasi terkait penyakit
dari diaktifkan RF-positif klon sel B terlibat dalam patogenesis
gangguan limfoproliferatif yang berkembang di
sekitar 5% dari pasien SS [43]. Kebanyakan pasien SS memiliki tinggi
titer dari RFS poliklonal, sedangkan RFS monoklonal dapat
terdeteksi inpatientswith jenis IImixedcryoglobulinemia dan,
pada tingkat lebih rendah, pada pasien SS dengan limfoproliferatif
Gangguan [24, 34].
6. RFS dan Rheumatoid Arthritis
Meskipun RFS dapat dideteksi pada pasien dengan ikat lainnya
penyakit jaringan, isotipe RF membantu dalam manajemen
RA pasien dari dana saat diagnosis sampai memutuskan
pada pilihan strategi terapi (Gambar 1 dan 2) [44, 45].
pengujian RF pada pasien RA memiliki sensitivitas 60% sampai 90% dan
spesifisitas 85% [46, 47].
Sejumlah hipotesis telah dirumuskan dalam rangka
untuk menjelaskan peran kunci kemungkinan RFS di RA, termasuk mereka
kapasitas untuk meningkatkan eliminasi kompleks imun
oleh makrofag [48], peningkatan sitotoksisitas antivirus
antibodi [49], dan peningkatan penghapusan parasit [1].
Ini juga telah menyarankan bahwa RFS mempotensiasi presentasi
dari antigen ke sel T melalui penyerapan sel dendritik dari
kompleks imun dengan antigen eksogen dan bymeans dari
sel RF B, yang tampaknya menjadi APC lebih efisien daripada lainnya
sel B [50] (Gambar 3). Akhirnya, adalah mungkin bahwa cepat

sekresi jumlah besar afinitas rendah RFS mencegah

aktivasi sel RF B lebih tinggi afinitas dan sel B tambahan
[51-53].
Mendefinisikan RFS sebagai anti-IgG atau anti-gamma-globulin adalah
akurat karena membatasi RF reaktivitas ke IgG Fc
pecahan. IgM RFS adalah isotype paling sering terdeteksi,
tapi IgG, IgA, IgE, dan IgD RFS juga dapat diamati [54].
Telah terbukti bahwa tiga isotipe RF (IgM, IgA, dan
IgG) yang terdeteksi pada sampai dengan 52% dari pasien RA tetapi lebih sedikit
dari 5% dari pasien dengan penyakit jaringan ikat lainnya.
Selain itu, kehadiran IgAand IgGRF isotipe dalam ketiadaan
IgM-RF yang lebih menonjol pada pasien dengan ikat
penyakit jaringan dibandingkan pada pasien RA, sedangkan peningkatan
di kedua IgM dan IgA RFS hampir secara eksklusif diamati
pada pasien dengan RA [55, 56]. IgM-RF spesifisitas meningkat
cukup dengan titer yang tinggi [57].
6.1.The Peran RFS dalam Diagnosis Rheumatoid Arthritis.
Ini telah lama diakui bahwa RFS memainkan peran penting dalam
diagnosis diferensial dari poliartritis karena mereka membuat
mungkin untuk mengidentifikasi pasien RA [58]. Untuk alasan ini, RF
pengujian telah menjadi salah satu kriteria klasifikasi untuk RA sejak
1987 [59] dan, meskipun bertahun-tahun telah berlalu sejak mereka
identifikasi, peran penting mereka dalam mengklasifikasikan RA telah
dikonfirmasi oleh kriteria diperbarui [60].
Namun, dalam rangka meningkatkan spesifisitas
Kriteria klasifikasi RA terbaru, protein citrullinated anti-cyclic /
peptida antibodi (ACPA) pengujian telah ditambahkan. SEBUAH
meta-analisis [46] telah menunjukkan bahwa kepekaan menggenang
dari ACPA dan RF mirip, tapi ACPA positif lebih
spesifik untuk RA dari IgM RF, IgG RF, atau IgA RF positif
[61] dan lebih spesifik untuk RA awal dari IgM RF [62]. pada
Sebaliknya, sensitivitas berkurang karena positif untuk kedua
ACPA dan RF adalah kriteria yang lebih ketat daripada positif
untuk baik sendiri [46]; menggabungkan ACPA dan RF positif adalah
lebih permisif dalam hal sensitivitas karena antibodi
melengkapi satu sama lain, terutama untuk awal RA [63-66].
Selanjutnya, meskipun nilai cut-off setiap komersial
kit yang sedikit berbeda, telah menyarankan bahwa yang terbaik
RF-PC
RF-PC
TB
IC
IgM-RF
Self-IgG
MHC II
TCR CD40 CD40L
BCR
IC
Peningkatan fagositosis IC
fiksasi komplemen lebih efisien
presentasi Ag lebih efisien
tarik neutrofil dan aktivasi
MHC II
T cell-dependent Ag T sel-indipendent Ag
peningkatan peradangan
Mφ
Mφ
FcγR
Gambar 3: Peran imunologi faktor rheumatoid (RFS)
di rheumatoid arthritis. RFS dapat diproduksi baik dalam celldependent T
atau T pathway.Macrophages sel-independen dan sel B
dapat bertindak sebagai sel antigen-presenting dan antigen efisien hadir
untuk sel T. Ag: antigen; BCR: B sel reseptor; TCR: sel reseptor T;
RF-PC: sel faktor plasma arthritis; IC: kompleks imun.
ACPA cut-off value harus ≥40 U / mL, yang mengarah ke
Rasio kemungkinan positif dari 5,49 dan rasio kemungkinan negatif
0,50 [46, 67].
Ini juga telah menunjukkan bahwa RFS berguna dalam memprediksi
pengembangan RA, sebagai deteksi IgM, IgA, dan IgG
RFS mungkin mendahului onset sebesar tahun [38, 68], dan telah
melaporkan bahwa penampilan mereka dalam serum adalah berurutan sebelum
diagnosis: pertama IgM RF, kemudian IgA RF, dan akhirnya IgG RF [57,
69].
6.2. Prognostik dan Terapi Relevansi di Rheumatoid
Radang sendi. Deteksi IgM RFS juga bermanfaat sebagai prognostik
Indeks, dan beberapa studi menunjukkan imunosupresif yang
pengobatan dapat menurunkan kadar RF serum. Namun,
kegunaan klinis RFS aktivitas penyakit pemantauan
[70] dan pengobatan respon terbatas [71].
Telah menunjukkan bahwa penurunan progresif di RF
tingkat sejajar dengan penurunan aktivitas klinis pada pasien
diperlakukan dengan penyakit tradisional memodifikasi antirematik
obat [72] atau agen biologis seperti infliximab [73-75],
Penyakit Penanda 731
etanercept [76], adalimumab [77], rituximab [78, 79], dan
abatacept atau tocilizumab [80, 81].
Ada data yang bertentangan diterbitkan mengenai
peran potensial dari RFS dalam memprediksi tanggapan antitumor
necrosis factor alpha (TNF-α): beberapa studi telah menemukan
yang positif RF sebelum terapi tidak cukup untuk memprediksi
Tanggapan [82-85], sedangkan yang lain telah menemukan bahwa itu memprediksi
respon negatif [86, 87]. Secara khusus, telah dilaporkan
tingkat pretreatment yang tinggi IgA RF berhubungan dengan
respon klinis yang buruk untuk TNF-α inhibitor [88].
kadar serum tinggi RF adalah prediktor yang lebih parah
bentuk penyakit dan B terapi sel-depleting dapat memiliki menguntungkan
Efek: pasien RA RF-positif memiliki respon yang lebih baik
untuk rituximab daripada mereka yang RF negatif [89-92].
7. Kesimpulan
Telah menunjukkan bahwa RFS afinitas rendah tampaknya
menjadi pemain kunci dalam respon imun banyak menular
organisme, dan RFS afinitas tinggi menunjukkan lebih parah dan
penyakit persisten pada pasien dengan RA. RFS mungkin yang
Hasil dari respon imun inflamasi (tergantung
pada latar belakang genetik) dan mungkin memiliki efek regulasi pada
Produksi Ig dengan mengendalikan aktivasi sel B.