INTERAKSI GOLONGAN OBAT ANTIFUNGI

Disusun Oleh:
Kelompok 6 – S1-VC:

1. Maschitoh cindy utari (1701112)

2. Merinda Syafara (1701113)
3. M. fadhlil hadie (1701114)
4. Muslimaini (1701115)
5. Nora Handayani (1701116)

Dosen Pengampu : Dra.SYILFIA HASTI,M.Farm,Apt

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI RIAU

YAYASAN UNIV RIAU

PEKANBARU

SEPTEMBER 2019
 KATA PENGANTAR

Assalamualaikum wr. wb.

Puji dan syukur penyusun panjatkan kehadirat Allah SWT atas rahmat dan karunia-

Nya sehingga penyusun dapat menyelesaikan makalah berjudul “Interaksi Obat Antifungi”

tepat pada waktunya. Terimakasih juga kami ucapkan kepada Ibu Dra. SYILFIA

HASTI,M.Farm,Apt selaku dosen pengampu mata kuliah Interaksi Obat.

Makalah ini bertujuan sebagai penunjang pembelajaran dalam dan sebagai salah satu

tugas kelompok. Dalam makalah ini berisikan materi mengenai interaksi obat antifungi

dengan obat lainnya. Penulis mengambil dari berbagai sumber baik itu dari buku maupun

media elektronik berupa internet yang relevan dengan topik tersebut.

Penulis sangat mengharapkan agar pembaca dapat menambah wawasan dan ilmu

pengetahuan tentang Interaksi obat antifungi. Saran dan kritik yang membangun tetap kami

harapkan demi kesempurnaan makalah ini. Akhir kata penyusun berharap semoga makalah

ini dapat bermanfaat untuk pembaca.

Pekanbaru, 30 November 2019

Hormat Kami,

Tim Penulis

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR.................................................................................................................................... i
DAFTAR ISI............................................................................................................................................... ii
BAB I ........................................................................................................................................................ 1
PENDAHULUAN ....................................................................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang .............................................................................................................................. 1
1.2 Rumusan Masalah ...................................................................................................................... 1
1.3 Tujuan .......................................................................................................................................... 2
BAB II ....................................................................................................................................................... 3
TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................................................................ 3
2.1 Interaksi Obat Farmakokinetik .................................................................................................... 3
2.2 Obat Antifungi .............................................................................................................................. 3
2.3 Golonan Obat Antifungi ............................................................................................................... 4
2.4 Interaksi Golongan Obat Antifungi dengan Obat lainnya........................................................... 4
1. Gol.Allylamines....................................................................................................................... 4
2. Gol. Azoles: ............................................................................................................................ 6
3. Gol. Triazoles .......................................................................................................................... 9
4. Gol Polyene antibiotics ........................................................................................................ 16
5. Gol Other .............................................................................................................................. 17
BAB III .................................................................................................................................................... 19
PENUTUP ............................................................................................................................................... 19
3.1 Kesimpulan ................................................................................................................................. 19
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................................. 20

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Secara umum suatu interaksi obat dapat digambarkan sebagai suatu interaksi antar suatu
obat dan unsur lain yang yang dapat mengubah kerja salah satu atau keduanya, atau
menyebabkan efek samping tak diduga. Pada prinsipnya interaksi obat dapat menyebabkan dua
hal penting. Yang pertama, interaksi obat dapat mengurangi atau bahkan menghilangkan
khasiat obat. Yang kedua, interaksi obat dapat menyebabkan gangguan atau masalah kesehatan
yang serius, karena meningkatnya efek samping dari obat- obat tertentu. Risiko kesehatan dari
Interaksi obat ini sangat bervariasi, bisa hanya sedikit menurunkan khasiat obat namun bisa
pula fatal.
Interaksi yang terjadi di dalam tubuh dapat dibedakan menjadi dua, yaitu interaksi
farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antar
obat (yang diberikan bersamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama sehingga menimbulkan
efek sinergis atau antagonis. Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar 2 atau lebih obat
yang diberikan bersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses ADME (absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan salah satu kadar
obat dalam darah.
Interaksi farmakokinetik adalah interaksi akibat perubahan-perubahan yang terjadi pada
absorbsi, metabolisme, distribusi dan ekskresi sesuatu obat oleh obat lain.
Interaksi obat merupakan suatu faktor yang dapat mempengaruhi respon tubuh terhadap
pengobatan. Obat dapat berinteraksi dengan makanan atauminuman, zat kimia atau dengan
obat lain. Dikatakan terjadi interaksi apabila makanan, minuman, zat kimia, dan obat lain
tersebut mengubah efek dari suatu obat yang diberikan bersamaan atau hampir bersamaan.
Dalam makalah ini akan dibahas mengenai interaksi farmakokinetik obat pada fase
distribusi obat.

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana interaksi Obat Golongan Antifungi dengan Obat lainnya?

2. Bagaimana mekanisme terjadinya interaksi obat tersebut?

1
1.3 Tujuan

1. Mengetahui pengertian interaksi obat secara farmakokinetik

2. Mengetahui interaksi obat golongan antifungi

3. Mengetahui dan memahami mekanisme interaksi obat antifungi

4. Mengetahui cara mengatasi terjadinya interaksi obat tersebut.

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Interaksi Obat Farmakokinetik
Interaksi dalam proses farmakokinetik, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat. Interaksi obat
secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak
berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi, disebabkan karena adanya
perbedaan sifat fisikokimia, yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.
Contohnya, interaksi farmakokinetik oleh simetidin tidak dimiliki oleh H2-bloker lainnya;
interaksi oleh terfenadin, aztemizole tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya.

2.2 Obat Antifungi

Obat – obat antijamur, juga disebut dengan obat – obat antimikotik, dipakai untuk mengobati
dua jenis infeksi jamur. Infeksi jamur superfisial pada kulit atau selaput lender dan infeksi
jamur sistemik pada paru – paru atau sistem saraf pusat. Infeksi jamur dapat ringan, seperti
pada tinea pedis (athlete’s foot), atau berat, seperti pada paru - paru meningitis. Jamur seperi
candida sp (ragi), merupakan bagian dari flora normal pada mulut, kulit, usus halus dan vagina.
Kandidiasis dapat terjadi sebagai infeksi oportunistik jika mekanisme pertahanan tubuh
terganggu. Obat-obat seperti antibiotic, kontrasespsi oral dan imunosupresif, dapat juga
mengubah mekanisme pertahanan tubuh. Infeksi jamur oportunistik dapat ringan (infeksi ragi
pada vagina) atau berat (infeksi jamur sistemik).

3
2.3 Golonan Obat Antifungi
Golongan Drug

Allylamines Naftifine, Terbinafine

Azoles:
Imidazoles Bifonazole, Butoconazole, Chlormidazole,
Clotrimazole, Econazole, Fenticonazole,
Isoconazole, Ketoconazole, Miconazole,
Oxiconazole, Sertaconazole, Sulconazole,
Tioconazole

Fluconazole, Itraconazole, Posaconazole,

Triazoles
Terconazole, Voriconazole
Echinocandins
Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin
Polyene antibiotics
Amphotericin B, Natamycin, Nystatin
Other Amorolfine, Butenafine, Ciclopirox,
Flucytosine, Griseofulvin, Tolnaftate

2.4 Interaksi Golongan Obat Antifungi dengan Obat lainnya

1. Gol.Allylamines
a. Terbinafine dengan dextromethorphan (Major)

Kategori Severity : Major

Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan CYP450 2D6 inhibitors ampuh (misalnya,
quinidine, terbinafine) mungkin banyak meningkatkan konsentrasi plasma
dekstrometorphan (pasien dengan metabolisme yang ekstensif dari isoenzim ini (sekitar
93% orang kaukasia dan lebih dari 98% orang asia dan perorangan dari keturunan afrika).
Mekanisme yang diusulkan adalah menghambat CYP450 2d6-mediasi O-demethylation
dari dextrometorfan. Kajian pada manusia telah menunjukkan peningkatan dalam paparan
sistemik dari dekstrometorfan terhadap 43-lipat ketika diberikan bersamaan dengan
quinidine. Peningkatan konsentrasi plasma meningkatkan risiko efek buruk yang
berkaitan dengan dextromethoraks (misalnya, keresahan, kebingungan, tremor, insomnia,
diare, dan depresi pada pernapasan) dan sindrom serotonin. Akan tetapi, interaksi ini juga
telah digunakan secara klinis, dengan dekstrometorfan dalam kombinasi dengan quinidine
yang ditandai oleh beberapa pihak berwenang untuk pengobatan terhadap pseudobulbar.

4
Data mengevaluasi dampak interaksi ini terhadap pasien yang memiliki metabolisme yang
kurang baik dari CYP450 2D6 terbatas; Kebanyakan penelitian mencakup metabolis yang
ekstensif dari isoenzim ini. Diperkirakan bahwa metabolisme yang miskin akan
meningkatkan dekstrometorfan tanpa quinidine yang konstan

Manajemen pengobatan : kombinasi dari dekstrometorfan dengan CYP450 2D6

penghambat umumnya harus dihindari. Beberapa produsen menganggap penggunaan
dekstrometorfan dan serotonin selektif reuptake penghambat kontraindicated. Jika
penggunaannya dianggap perlu, pasien harus dimonitor untuk tanda-tanda efek buruk dari
dextrometorfan (misalnya, agitasi, kebingungan, tremor, tremor, insomnia, diare, dan
depresi pada pernapasan) dan sindrom serotonin, dan disarankan untuk memberitahukan
layanan kesehatan mereka secara profesional jika efek buruk tersebut berkembang atau
memburuk. Penurunan dosis dari dekstrometorfan mungkin juga dibutuhkan.

b. amitriptyline and terbinafine (Moderat)

kategori severity : Moderat
Mekanisme Intereaksi : Kerja sama dengan terbinafine dapat meningkatkan konsentrasi
plasma obat yang merupakan substrat pada CYP450 2D6 isoenzim. Mekanisme tersebut
menurun dikarenakan dihambat oleh CYP450 2D6 aktivitas oleh terbinafine, yang
diperkirakan terjadi pada pasien yaitu CYP450 2D6 metabolis ekstensif (sekitar 93%
orang kulit putih dan lebih dari 98% orang asia dan keturunan afrika). Sebuah kasus
nortriptyline (sebuah CYP450 2D6 substrat) keracunan yang berkadar tinggi dengan
peningkatan konsentrasi obat serum dilaporkan terjadi pada seorang pasien segera setelah
ditambahkan terbinafin. Reaksi terhadap pasien membuahkan hasil yang serupa.

Manajemen pengobatan : perhatian disarankan jika terbinafin harus digunakan

bersamaan dengan obat-obatan yang menjalani metabolisme melalui CYP450 2D6,
khususnya yang memiliki kisaran terapi yang sempit. Penyesuaian dosis serta pemantauan
klinis dan laboratorium mungkin cocok untuk beberapa obat setiap kali terbinafin
ditambahkan atau ditarik dari terapi. Dengan eliminasi jangka setengah kehidupan
terbinafine yang panjang, terutama setelah penggunaan yang lama, interaksi semacam itu
dapat diamati selama beberapa bulan setelah penghentian terapi terbinafin.

5
2. Gol. Azoles:
1) Imidazoles
a. Clotrimazole dengan astemizole (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme Intereaksi : Kerja sama dengan agen antijamur azole dapat secara
signifikan meningkatkan konsentrasi plasma astemizole. Mekanisme yang
diusulkan adalah azole inhibition CYP450 3A4, isoenzim yang bertanggung jawab
atas persetujuan metabolisme astemizole. Tingkat astemizole plasma tinggi telah
dikaitkan dengan prolongasi dari interval QT di ECG; Aritmetik ventrikel
termasuk tachycardia dan torsade de pointes; Serangan jantung; Dan kematian
mendadak. Dalam kelas azole, ketokonazole dan itraconazole dianggap sebagai
penghambat terkuat, sementara flukonazole relatif lemah dan umumnya
menyebabkan interaksi signifikan klinis dengan CYP450 3A4 substrat hanya pada
dosages 200 mg/ hari atau lebih.
Manajemen pengobatan : penggunaan astemizole dengan sebagian besar agen
antijamur azole dianggap kontras. Loratadine, cetirizine, atau fexofenadine
mungkin adalah alternatif yang lebih aman selama terapi bersama agen antijamur
azole.
b. Clotrimazole dengan amlodipine (Moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan azole dan agen antijamur dapat
meningkatkan konsentrasi plasma kalsium blocker (CCBs), khususnya
dihydropyridines (misalnya, amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine,
nisoldipine). Mekanisme tersebut mengandung penghambat usus dan hepatic
CYP450 3A4, isoenzim yang terutama bertanggung jawab atas pembersihan
metabolisme dari sebagian besar CCBs. Dalam penelitian farmakokinetik, arti
nisoldipine puncak konsentrasi plasma (Cmax) dan pencahayaan sistemik (AUC)
meningkat masing-masing 11 dan 24 kali lipat selama pengobatan bersama
ketoconazole. Peningkatan yang signifikan dalam jumlah pesangon dan
konsentrasi plasma nifedipdipine juga telah diamati selama bekerja sama dengan
itraconazole. Secara teori, interaksi ini dapat meningkatkan risiko gagal jantung,
gagal jantung kongestif, dan dedema periferal dan paru, khususnya pada pasien
dengan faktor risiko yang sudah ada (misalnya, sejarah gagal jantung kongestif;

6
 Penyakit jantung seperti penyakit iskemik dan valvular; Penyakit paru - paru yang
signifikan seperti gangguan pada paru - paru kronis; Gangguan edematous seperti
gagal ginjal). Ada laporan kasus kaki dan kaki edema pada pasien yang dirawat
dengan berbagai kombinasi itraconazole-dihydroridine.
Manajemen pengobatan : pengawasan ketat terhadap tanggapan klinis dan
toleransi disarankan jika kalsium yang disalurkan untuk blok yang digabungkan
dengan agen antijamur azole. Pengurangan dosis dapat diperlukan untuk
memblokir saluran kalsium, terutama jika itu adalah dihydropyridine. Pasien
hendaknya disarankan untuk mencari perawatan medis jika anggota tubuh
mengalami edema atau pembengkakan pada tangan bagian bawah; Mendadak, tak
bisa dijelaskan kenaikan berat badan; Sulit bernapas; Nyeri di dada atau sesak;
Atau hipotensi seperti yang ditunjukkan pusing, pingsan, atau kekakuan tulang.
c. Econazole dengan warfarin (Moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme Intereaksi : Data terbatas menunjukkan bahwa econazole yang
ditangani berdasarkan hasil kekeringan dapat mengakibatkan efek
hipoprothrombinemic dari warfarin dan coumarin lainnya. Mekanisme interaksi
belum ditetapkan, tetapi dapat mencakup pengindeksian cyazole isoenzim yang
bertanggung jawab atas metabolisme antikoagulant coumarin, khususnya CYP450
2C9 dan 3A4. Interaksi ini digambarkan dalam beberapa laporan kasus terpencil,
terutama sewaktu econazole diaplikasikan ofrensi, ke daerah kelamin, atau ke area
tubuh yang besar yang mungkin mengarah kepada peningkatan penyerapan
sistematis econazole. Dalam salah satu kasus yang diterbitkan, seorang pasien
berusia 79 tahun yang menjalani terapi warfarin mengalami memar dan perdarahan
sewaktu dicampur dengan INR 12 tahun setelah dirapatkan krim econazole ke
skrotum dan daerah paha bagian dalam. Dalam kasus lain, seorang wanita berusia
82 tahun yang dirawat dengan acenocoumarol selama 10 tahun mengembangkan
bilateral cervical hematoma dan hambatan saluran udara atas dengan gejala
dyspnea dan kesulitan berbicara setelah kira-kira dua minggu tiga kali sehari
permintaan econazole untuk kulit yang berhubungan dengan 12% dari luas
permukaan tubuhnya. INR nya melebihi batas laboratorium. Ia pulih setelah
menjalani perawatan dengan oksigen, mengeluarkan konsentrasi kompleks, dan
vitamin K1.

7
 Manajemen pengobatan : karena penyerapan sistemik econazole sangat rendah
dalam hal administrasi topikal, sebuah interaksi dengan antikoagulan kumarin
biasanya tidak bisa diharapkan. Akan tetapi, ada pemeriksaan yang saksama atas
rasio normalisasi internasional (INR) dan/atau waktu yang berhubungan dengan
penundaan, khususnya bila econazole diterapkan dengan oksitosin atau dengan
daerah yang luas di dalam tubuh atau daerah kelamin.
d. ketoconazole and cerivastatin (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme Intereaksi : Kerja sama dengan penghambat fungsi CYP450 3A4
yang mengandung agen azole antifungi mungkin secara mencolok meningkatkan
konsentrasi plasma HMG-CoA reductase inhibitor (statin) yang merupakan
substrat isoenzim. Tingkat tinggi HMG-CoA inhibitory aktivitas reductase dalam
plasma dikaitkan dengan peningkatan risiko keracunan musculoskeletal.
Myopathy menyatakan adanya nyeri otot dan/atau kelemahan yang terkait dengan
kinase creatine yang sangat tinggi melebihi sepuluh kali batas normal atas
dilaporkan kadang-kadang. Rhabdomyolisis juga jarang terjadi, yang mungkin
disertai dengan kegagalan renal akut kedua untuk myoglobinuria dan mungkin
mengakibatkan kematian. Dalam kelas azole, ketokonazole dan itraconazole
dianggap sebagai penghambat terkuat, sementara flukonazole relatif lemah dan
umumnya menyebabkan interaksi signifikan klinis dengan CYP450 3A4 substrat
hanya pada dosages 200 mg/ hari atau lebih.
Manajemen pengobatan: manfaat dari menggunakan agen antifungal azole
dengan statin yang merupakan substrat CYP450 3A4 harus dipertimbangkan
dengan hati-hati dan kemungkinan meningkatnya risiko myopathy termasuk
rhabdomyolysis. Jika koadministrasi diperlukan, dosis awal dan pemeliharaan
yang lebih rendah dari statin harus dipertimbangkan. Disarankan untuk mengawasi
dengan cermat keracunan musculoskeletal, khususnya selama bulan-bulan awal
terapi dan setelah peningkatan dosis obat tersebut. Pitavastatin, pravastatin, dan
rosuvastatin mungkin merupakan alternatif yang lebih aman, karena metode ini
tidak dikembangkan oleh CYP450 3A4. Fluvastatin dapat juga digunakan bersama
agen antijamur azole kecuali flukonazole dan voriconazole, keduanya dapat
menghambat metabolisme fluvasatin melalui CYP450 2C9. Atau, gangguan statin
ini bisa dipertimbangkan sewaktu dirawat oleh agen antijamur azole. Semua pasien

8
 yang menerima terapi statin hendaknya disarankan untuk segera melaporkan nyeri
otot, kelembutan atau kelemahan yang tidak dapat dijelaskan, terutama jika
disertai demam, malaise dan/atau urin berwarna gelap. Terapi hendaknya
dihentikan jika kinase kreatin sangat tinggi karena tidak ada olahraga berat atau
jika myopathy dicurigai atau didiagnosis.
e. ketoconazole and atropine (Moderat)
Kategori severity : Moderat
Mekanisme Intereaksi : Secara teoritis, anticholinergic agen dapat mengurangi
sekresi asam lambung dan mengurangi bioketersediaan oral ketoconazole, yang
membutuhkan lingkungan asam untuk penguraian dan penyerapan.
Manajemen Pengobatan : obat antikolinersia sebaiknya diberikan paling sedikit
2 jam setelah ketoconazole.

3. Gol. Triazoles
a. fluconazole and amlodipine (moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme Intereaksi : Kerja sama dengan azole dan agen antijamur dapat
meningkatkan konsentrasi plasma kalsium blocker (CCBs), khususnya
dihydropyridines (misalnya, amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine,
nisoldipine). Mekanisme tersebut mengandung penghambat usus dan hepatic
CYP450 3A4, isoenzim yang terutama bertanggung jawab atas pembersihan
metabolisme dari sebagian besar CCBs. Dalam penelitian farmakokinetik, arti
nisoldipine puncak konsentrasi plasma (Cmax) dan pencahayaan sistemik (AUC)
meningkat masing-masing 11 dan 24 kali lipat selama pengobatan bersama
ketoconazole. Peningkatan yang signifikan dalam jumlah pesangon dan
konsentrasi plasma nifedipdipine juga telah diamati selama bekerja sama dengan
itraconazole. Secara teori, interaksi ini dapat meningkatkan risiko gagal jantung,
gagal jantung kongestif, dan dedema periferal dan paru, khususnya pada pasien
dengan faktor risiko yang sudah ada (misalnya, sejarah gagal jantung kongestif;
Penyakit jantung seperti penyakit iskemik dan valvular; Penyakit paru - paru yang
signifikan seperti gangguan pada paru - paru kronis; Gangguan edematous seperti
gagal ginjal). Ada laporan kasus kaki dan kaki edema pada pasien yang dirawat
dengan berbagai kombinasi itraconazole-dihydroridine.

9
 Manajemen pengobatan : pengawasan ketat terhadap tanggapan klinis dan
toleransi disarankan jika kalsium yang disalurkan untuk blok yang digabungkan
dengan agen antijamur azole. Pengurangan dosis dapat diperlukan untuk
memblokir saluran kalsium, terutama jika itu adalah dihydropyridine. Pasien
hendaknya disarankan untuk mencari perawatan medis jika anggota tubuh
mengalami edema atau pembengkakan pada tangan bagian bawah; Mendadak, tak
bisa dijelaskan kenaikan berat badan; Sulit bernapas; Nyeri di dada atau sesak;
Atau hipotensi seperti yang ditunjukkan pusing, pingsan, atau kekakuan tulang.
b. fluconazole and alprazolam (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan penghambat CYP450 3A4 termasuk
agen azole antifungi dapat secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma
benzodiazepin yang terutama dimetabolisasi oleh isoenzim. Dalam studi
farmakokinetik, itraconazole (200 mg/ hari) dan ketoconazole (400 mg/ hari)
secara individual meningkatkan paparan sistemik (AUC) sebesar 0,25 mg dosis
lisan triazolam dan 7,5 mg dosis oral midazolam dengan lebih dari 22 kali dan 10
kali lipat, masing-masing dibandingkan dengan plabo. AUC satu dari 2 mg IV
dosis midazolam meningkat 5 kali lipat setelah perawatan dengan ketoconazole.
Itraconazole dan ketoconazole meningkatkan AUC dari alprazolam (0,8 dan 1 mg
dosis oral tunggal) 2,5 - dan 4 kali lipat, masing-masing dibandingkan dengan
plabo. Flukonazole, CYP450 3A4 inhibitor, meningkatkan AUC tunggal 0,25 mg
dosis oral triazolam oleh 1,6 -, 2,1 - dan 4.4 kali lipat di dosages of 50 mg, 100 mg
dan 200 mg sekali sehari, masing-masing relatif terhadap plasebo. Satu dosis oral
fluconazole 150 mg ditambah midazolam 10 mg menghasilkan peningkatan
konsentrasi plasma midazolam dan efek farmasi. Secara keseluruhan, perubahan
farmakolog yang berkaitan dengan interaksi ini mencakup peningkatan dan
pemakaian yang lama, menambah efek EEG benzodiazepin, dan menambah
kerusakan kinerja psikomotor. Interaksi ini tunduk pada derajat yg tinggi antar
pasien.
Manajemen pengobatan : meskipun clotrimazole, flukonazole, miconazole, dan
voriconazole adalah penghambat CYP450 3A4 daripada itraconazole dan
ketokonazole, istilah produk bagi alprazolam dan triazolam menyarankan untuk
tidak digunakan oleh agen antijamur azole. Tindakan pencegahan yang sama

10
 mungkin berlaku juga untuk midazolam oral dan obat bius intravena midazolam
yang tinggi. Terbinafine mungkin alternatif yang tepat, karena itu bukan inhibitor
CYP450 3A4 dan telah terbukti tidak berpengaruh pada farmakinetik midazolam
dan triazolam. Sebagai alternatif, benzodiazepin yang tidak dimetabolisme oleh
CYP450 3A4 (contohnya lorazepam, oxazepam, temazepam) dapat dianggap pada
pasien yang memerlukan perawatan dengan agen antifungi azole. Data terbatas
menunjukkan bahwa fluconazole diberikan sekali-sekali (contohnya 150 mg, 150
miligram sekali atau sekali seminggu) mungkin diberikan dengan aman dalam
kombinasi dengan midazolam dan mungkin benzodiazepin lainnya.
c. itraconazole and amlodipine (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme intereaksi : Itraconazole memperlihatkan efek inotropik negatif yang
berkaitan dengan dose-duktif yang bisa jadi aditif bagi kalsium channel blockers
(CCBs). Menurut teori, koadministrasi dapat berpotensi terhadap risiko disfungsi
ventrikel, gagal jantung kongestif, dan kerusakan pembuluh darah dan paru,
khususnya pada pasien dengan faktor risiko yang sudah ada (contohnya, riwayat
gagal jantung kongestif; Penyakit jantung seperti penyakit iskemik dan valvular;
Penyakit paru - paru yang signifikan seperti gangguan pada paru - paru kronis;
Gangguan edematous seperti gagal ginjal). Selain itu, itraconazole dan
metabolismenya yang utama, hydroxyitraconazole, menghambat CYP450 3A4
metabolisme dan dapat mengganggu dihydrop450 metabolisme tertentu seperti
dihydropyriine, felodipine, isradipine, lacidipine, nifedipine, nimodipine,
nisoldipine), diltiazem, dan verapamil. Peningkatan yang signifikan dari jumlah
pesangon pada felodipine dan konsentrasi plasma nifedipdipine telah diamati
selama bekerja sama dengan itraconazole, dan ada laporan kasus mengenai edema
kaki dan kaki pasien yang dirawat dengan berbagai kombinasi itraconazole-
dihydropyridine. Itraconazole sendiri juga pernah diasosiasikan dengan laporan
pos pemasaran tentang gagal jantung, perifer edema, dan edema pulmonalis pada
pasien yang ditangani karena infeksi oniks dan/atau jamur sistemik. Kerusakan
jantung lebih sering dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima dosis 400 mg/
hari, meskipun ada juga kasus yang dilaporkan di antaranya
Manajemen pengobatan : kehati-hatian disarankan jika itraconazole harus
digunakan dengan dana bantuan pemerintah. Pasien disarankan menjalani

11
 pemeriksaan ketat terhadap respons dan toleransi klinis, dan pasien hendaknya
disarankan untuk mencari penanganan medis jika anggota tubuh mereka
mengalami pembengkakan atau edema pada tungkai bawah; Mendadak, tak bisa
dijelaskan kenaikan berat badan; Sulit bernapas; Nyeri di dada atau sesak; Atau
hipotensi seperti yang ditunjukkan pusing, pingsan, atau kekakuan tulang.
Penyesuaian dosis yang sesuai dari CCB mungkin diperlukan ketika digunakan
dengan itraconazole.
d. itraconazole and betamethasone (Moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme intereaksi: koadministrasi dengan penghambat CYP450 3A4 dapat
meningkatkan konsentrasi plasma dan efek farmasi kortikosteroid, yang terutama
dimetabolisme oleh isoenzim. Interaksi ini telah dilaporkan dengan penghambat
ampuh seperti thromycin, erythromycin, itraconazole, nefazodone, cobicistat, dan
ritonavir selama beberapa kali menggunakan berbagai kortikosteroid, termasuk
hirup, hidung, dan formula mata. Efek merugikan sistemik kortikosteroid bisa
terjadi setelah terapi kortikosteroid berkelanjutan atau jangka panjang. Sindrom
Cushing dan insuffadrenal dikaitkan dengan interaksi.
Manajemen pengobatan: kemungkinan meningkatnya efek kortikosteroid harus
dipertimbangkan selama coadministration dengan penghambat CYP450 3A4 yang
kuat dan moderat. Beberapa pakar menyarankan agar seseorang tidak
menggunakannya kecuali potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Jika
kombinasi itu dianggap perlu, dosis kortikosteroid yang lebih rendah mungkin
dibutuhkan. Memberikan indikasi bagi penggunaan intranasal (melalui hidung)
atau melalui pernapasan, kortikosteroid alternatif seperti beclomethasone, yang
memiliki sedikit ketergantungan pada CYP450 3A4 metabolisme, harus
dipertimbangkan, terutama jika perawatan jangka panjang diperlukan. Pasien
harus dimonitor untuk mengetahui tanda-tanda diabetes, striae, peniupan pada
kulit, memar dengan mudah, wajah bulan, kegemukan pada bulan, meningkatnya
nafsu makan, kegemukan yang tajam, hipertensi, hirsutisme, hiperhidrosis, otot
proksida yang melemah dan melemah, intoleransi glukosa, memperburuk diabetes
yang sudah ada sebelumnya, depresi, dan siklus haid. Efek glukokortikoid sistemik
lainnya bisa termasuk tekanan adrenal, penekanan kekebalan, posterior
subcapsular cataracts, glaukoma, kehilangan tulang, dan keterbelakangan

12
 pertumbuhan anak-anak dan remaja. Setelah penggunaan luas menggunakan
CYP450 3A4 inhibitor yang ampuh, pengurangan dosis yang progresif mungkin
dibutuhkan dalam jangka waktu yang lebih lama jika kortikosteroid ingin ditarik
dari terapi, karena ada risiko besar tekanan adrenalin. Tanda-tanda dan gejala
insuffadrenal meliputi anoreksia, hipoglikemia, Mual, muntah, berat badan turun,
kelelahan, kelemahan, pusing, hipotensi postural, depresi, dan krisis adrenal
menunjukkan ketidakmampuan menanggapi stres (misalnya, penyakit, infeksi,
operasi, trauma).
e. Posaconazole dengan alprazolam (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan posaconazole dapat secara signifikan
meningkatkan konsentrasi plasma dan efek obat benzodiazepin, yang terutama
dimetabolisasi oleh CYP450 3A4. Mekanisme tersebut meningkatkan
ketersediaan dan/atau penurunan izin akibat terhambatnya efek usus dan hepatic
CYP450 3A4 oleh posaconazole. Menurut label produk, pretreatment dengan
posaconazole (200 tablet miligram sekali sehari selama 10 hari) meningkatkan
paparan sistemik (AUC) sebesar 0,05 mg/kg dosis intravena midazolam sebanyak
83%. Efek yang lebih besar diharapkan dari oral midazolam. Interaksi ini tunduk
pada derajat yg tinggi antar pasien.
Manajemen pengobatan : dosis benzodiazepin dapat mengurangi dosis selama
pemerintahan bersama dengan posaconazole. Kami dianjurkan untuk memonitor
efek benzodiazepin yang meningkat, dan dosisnya disesuaikan jika perlu. Sebagai
alternatif, benzodiazepin yang tidak dimetabolisasi oleh CYP450 3A4 (contohnya
lorazepam, oxazepam, temazepam) dapat dianggap pada pasien yang memerlukan
perawatan posaconazole.
f. Posaconazole dengan amlodipine (Moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme Intereaksi : Kerja sama dengan azole dan agen antijamur dapat
meningkatkan konsentrasi plasma kalsium blocker (CCBs), khususnya
dihydropyridines (misalnya, amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine,
nisoldipine). Mekanisme tersebut mengandung penghambat usus dan hepatic
CYP450 3A4, isoenzim yang terutama bertanggung jawab atas pembersihan
metabolisme dari sebagian besar CCBs. Dalam penelitian farmakokinetik, arti

13
 nisoldipine puncak konsentrasi plasma (Cmax) dan pencahayaan sistemik (AUC)
meningkat masing-masing 11 dan 24 kali lipat selama pengobatan bersama
ketoconazole. Peningkatan yang signifikan dalam jumlah pesangon dan
konsentrasi plasma nifedipdipine juga telah diamati selama bekerja sama dengan
itraconazole. Secara teori, interaksi ini dapat meningkatkan risiko gagal jantung,
gagal jantung kongestif, dan dedema periferal dan paru, khususnya pada pasien
dengan faktor risiko yang sudah ada (misalnya, sejarah gagal jantung kongestif;
Penyakit jantung seperti penyakit iskemik dan valvular; Penyakit paru - paru yang
signifikan seperti gangguan pada paru - paru kronis; Gangguan edematous seperti
gagal ginjal). Ada laporan kasus kaki dan kaki edema pada pasien yang dirawat
dengan berbagai kombinasi itraconazole-dihydroridine.
Manajemen pengobatan: pengawasan ketat terhadap tanggapan klinis dan
toleransi disarankan jika kalsium yang disalurkan untuk blok yang digabungkan
dengan agen antijamur azole. Pengurangan dosis dapat diperlukan untuk
memblokir saluran kalsium, terutama jika itu adalah dihydropyridine. Pasien
hendaknya disarankan untuk mencari perawatan medis jika anggota tubuh
mengalami edema atau pembengkakan pada tangan bagian bawah; Mendadak, tak
bisa dijelaskan kenaikan berat badan; Sulit bernapas; Nyeri di dada atau sesak;
Atau hipotensi seperti yang ditunjukkan pusing, pingsan, atau kekakuan tulang.
g. Voriconazole dengan alprazolam (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan penghambat CYP450 3A4 termasuk
agen azole antifungi dapat secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma
benzodiazepin yang terutama dimetabolisasi oleh isoenzim. Dalam studi
farmakokinetik, itraconazole (200 mg/ hari) dan ketoconazole (400 mg/ hari)
secara individual meningkatkan paparan sistemik (AUC) sebesar 0,25 mg dosis
lisan triazolam dan 7,5 mg dosis oral midazolam dengan lebih dari 22 kali dan 10
kali lipat, masing-masing dibandingkan dengan plabo. AUC satu dari 2 mg IV
dosis midazolam meningkat 5 kali lipat setelah perawatan dengan ketoconazole.
Itraconazole dan ketoconazole meningkatkan AUC dari alprazolam (0,8 dan 1 mg
dosis oral tunggal) 2,5 - dan 4 kali lipat, masing-masing dibandingkan dengan
plabo. Flukonazole, CYP450 3A4 inhibitor, meningkatkan AUC tunggal 0,25 mg
dosis oral triazolam oleh 1,6 -, 2,1 - dan 4.4 kali lipat di dosages of 50 mg, 100 mg

14
 dan 200 mg sekali sehari, masing-masing relatif terhadap plasebo. Satu dosis oral
fluconazole 150 mg ditambah midazolam 10 mg menghasilkan peningkatan
konsentrasi plasma midazolam dan efek farmasi. Secara keseluruhan, perubahan
farmakolog yang berkaitan dengan interaksi ini mencakup peningkatan dan
pemakaian yang lama, menambah efek EEG benzodiazepin, dan menambah
kerusakan kinerja psikomotor. Interaksi ini tunduk pada derajat yg tinggi antar
pasien.
Manajemen pengobatan : meskipun clotrimazole, flukonazole, miconazole, dan
voriconazole adalah penghambat CYP450 3A4 daripada itraconazole dan
ketokonazole, istilah produk bagi alprazolam dan triazolam menyarankan untuk
tidak digunakan oleh agen antijamur azole. Tindakan pencegahan yang sama
mungkin berlaku juga untuk midazolam oral dan obat bius intravena midazolam
yang tinggi. Terbinafine mungkin alternatif yang tepat, karena itu bukan inhibitor
CYP450 3A4 dan telah terbukti tidak berpengaruh pada farmakinetik midazolam
dan triazolam. Sebagai alternatif, benzodiazepin yang tidak dimetabolisme oleh
CYP450 3A4 (contohnya lorazepam, oxazepam, temazepam) dapat dianggap pada
pasien yang memerlukan perawatan dengan agen antifungi azole. Data terbatas
menunjukkan bahwa fluconazole diberikan sekali-sekali (contohnya 150 mg, 150
miligram sekali atau sekali seminggu) mungkin diberikan dengan aman dalam
kombinasi dengan midazolam dan mungkin benzodiazepin lainnya.
h. Voriconazole dengan albendazole (Moderat)
kategori severity : Moderat
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan voriconazole dapat meningkatkan
konsentrasi obat plasma yang merupakan substrat CYP450 2C19, 2C9, dan/atau
3A4. Mekanisme tersebut berkurang aksesnya karena menghambat enzim
isoenzim oleh voriconazole. Tingkat plasma dan/atau efek farmasi pada obat-
obatan seperti cyclosporine, sirolimus, tacrolimus (3A4 substrat), dan warfarin
(2C9 substrat) telah dilaporkan dalam kerja sama dengan voriconazole.
Manajemen pengobatan : hati - hati disarankan jika voriconazole harus
dimanfaatkan dengan obat - obatan yang menjalani metabolisme melalui CYP450
2C19, 2C9 dan/atau 3A4, khususnya yang memiliki kisaran terapi yang sempit.
Penyesuaian dosis serta pemantauan klinis dan laboratorium mungkin cocok untuk
obat-obat tertentu sewaktu voriconazole ditambahkan atau ditarik dari terapi.

15
 Pabrik itu khususnya menyarankan agar dosis yang dapat dianggap sebagai
benzodiazepin, statin, opium yang dapat beroperasi lama, dan alkaloid vinca yang
dimetabolisme oleh isoenzim yang terpengaruh sewaktu digunakan dengan
voriconazole.

4. Gol Polyene antibiotics

a. Amphotericin b dengan flucytosine (Moderat)
kategori severity: Moderat
Mekanisme interaksi : Menurut laporan, penggunaan amphotericin B berpotensi
menghasilkan keracunan yang dilakukan flucytosine. Mekanisme yang tepat dari
interaksi ini tidak diketahui tetapi bisa jadi mencakup peningkatan kapasitas sel
atas flucytosine atau kerusakan ekskresi renal. Risiko pada gastrointestinal,
hepatic, dan racun pada pembuluh darah mungkin meningkat.
Manajemen pengobatan : kewaspadaan disarankan jika metode flucytosine harus
digunakan pada pasien yang dirawat oleh amphotericin. Kadar darah harus
dimonitor dan dosis atau dosis interval harus disesuaikan untuk mempertahankan
konsentrasi terjangkit di bawah 100 mL.
b. Amphotericin B + Drugs that lower potassium levels
Kategori severity:
Mekanisem intereaksi : Amfoterisin B menyebabkan kalium hilang dalam urin:
kejadian hipokalaemia dengan amfoterisin B saja telah dilaporkan setinggi 75
hingga 90% .4 Diuretik penipisan kalium (seperti loop diuretik, tiazid, dan diuretik
terkait) dan kortikosteroid juga dapat meningkatkan ekskresi kalium.
Kortikosteroid juga dapat menyebabkan garam dan air ditahan, dan kadang-
kadang terjadi hipernatremia dengan amfoterisin B juga telah terlihat. Bekerja
dalam konser ini dapat menjelaskan kardiopati hipokalaemik dan kelebihan
sirkulasi yang terlihat.
Manajemen pengobatan : informasi terbatas tetapi interaksi tampaknya akan
dilakukan. Pembuat amfoterisin B konvensional menyarankan bahwa
kortikosteroid tidak boleh digunakan bersamaan kecuali diperlukan untuk
mengendalikan reaksi obat.5 Namun, dalam praktik klinis, kadang-kadang
dianggap perlu untuk menggunakan amfoterisin B dengan kortikosteroid atau
diuretik atau ketiganya secara bersamaan. Dalam situasi ini, pemantauan ketat
keseimbangan cairan pasien, elektrolit (terutama kalium, yang harus dimonitor
secara ketat pada pasien yang menerima amfoterisin B dalam kasus apa pun) dan
parameter ginjal dan kardiovaskular diperlukan. Lansia tampaknya sangat berisiko
terhadap interaksi ini. Satu studi kecil menemukan bahwa pemberian
spironolakton 100mg dua kali sehari dengan amfoterisin B mengurangi kebutuhan
akan suplementasi kalium, dan tidak menghasilkan efek samping yang signifikan
secara klinis.6 Perhatikan bahwa hipokalaemia meningkatkan risiko interaksi yang
merugikan dengan 'digitalis glikosida', (hal.1099 ), dan 'Obat pemanjangan
interval QT', (hal.289). 1. Chung D-K, Koenig MG. Pembesaran jantung reversibel
selama pengobatan dengan amfoterisin B dan hidrokortison.

16
5. Gol Other
a. Griseovulvin & carbamazpine (Moderat)
Kategori severity : Moderat
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan inducers of CYP450 3A4 dapat
mengurangi konsentrasi plasma dan efek farmasi carbamazepine, yang terutama
dimetabolisme oleh isoenzim. Interaksi ini dilaporkan terjadi dengan CYP450 3A4
inducer yang dikenal sebagai fenobarbital, fenilobarbital, dan primidone.
Manajemen pengobatan : Efek farmakologi dan konsentrasi serum carbamazine
hendaknya dimonitor dengan lebih ketat bila sebuah CYP450 3A4 inducer
ditambahkan atau ditarik dari terapi, dan dosis carbamazepine disesuaikan
seperlunya.

b. Griseofulvin dan buspirone (moderat)

Kategori severity : Moderat
Mekanisme intereaksi : Kerja sama dengan inducers of CYP450 3A4 dapat
mengurangi konsentrasi plasma dan efek farmasi buspirone, yang terutama
dimetabolisme oleh isoenzim. Sebaliknya, penghentian ducer dapat meningkatkan
konsentrasi plasma buspirone dan meningkatkan risiko depresi pada sistem saraf
pusat dan dampak negatifnya. Ketika satu dari 30 mg dosis buspirone diberikan
perawatan dengan CYP450 ampuh 3A4 inducer rifampin (600 mg rifampin sekali
sehari) dari 10 sukarelawan sehat, berarti buspirone peak plasma konsentrat
(Cmax) dan paparan sistem saraf (AUC) menurun kira-kira 84% dan 90%,
dibandingkan administrasi setelah plasebo. Tidak satu pun subyek memiliki
konsentrasi plasma buspirone yang dapat diukur pada 6, 8 atau 10 jam setelah
diberikan rifampin, sedangkan konsentrasi buspirone dapat ditentukan sampai 10
jam di semua mata pelajaran setelah plasebo. Efek farmakdinamik dari buspirone
juga jauh berkurang oleh rifampin dalam penelitian itu. Hasil-hasil serupa
dilaporkan dalam penelitian farmakokinetik lainnya yang juga dilakukan oleh
kelompok peneliti yang sama.
Manajemen pengobatan : potensi untuk berkurangnya efek obat buspirone harus
dipertimbangkan selama bekerja sama dengan CYP450 3A4 inducer. Reaksi obat
terhadap buspirone harus dimonitor lebih ketat setiap kali sebuah inducer CYP450
3A4 ditambahkan atau ditarik dari terapi, dan dosis buspirone jika diperlukan.
c. flucytosine and amphotericin b (Moderat)
kategori severity : Moderat

17
 Mekanisme intereaksi : Menurut laporan, penggunaan amphotericin B berpotensi
menghasilkan keracunan yang dilakukan flucytosine. Mekanisme yang tepat dari
interaksi ini tidak diketahui tetapi bisa jadi mencakup peningkatan kapasitas sel
atas flucytosine atau kerusakan ekskresi renal. Risiko pada gastrointestinal,
hepatic, dan racun pada pembuluh darah mungkin meningkat.
Manajemen pengobatan : kewaspadaan disarankan jika metode flucytosine harus
digunakan pada pasien yang dirawat oleh amphotericin. Kadar darah harus
dimonitor dan dosis atau dosis interval harus disesuaikan untuk mempertahankan
konsentrasi terjangkit di bawah 100 mL.
d. flucytosine and clozapine (Major)
kategori severity : Major
Mekanisme intereaksi : Coadministration of clozapine with other agents that can
cause neutropenia or agranulocytosis may increase the risk and/or severity of
hematologic toxicity. Clozapine alone is associated with a significant risk of
agranulocytosis, defined as an absolute neutrophil count (ANC) of less than
500/mm3. During premarketing trials in the U.S., at a time when the need for close
monitoring of white blood cell counts was already recognized, the cumulative
incidence of agranulocytosis at one year was estimated to be approximately 1.3%.
The incidence has decreased postmarketing under a weekly WBC count
monitoring system. Although the mechanism of clozapine-induced
agranulocytosis is unknown, it is possible that causative factors may interact
synergistically to increase the risk and/or severity of bone marrow suppression. A
fatality rate of 3% has been reported for agranulocytosis associated with clozapine.
Manajemen pengobatan: kewaspadaan dan pemantauan yang ketat disarankan
ketika clozapine digunakan dengan agen lain yang memiliki potensi yang dikenal
untuk menyebabkan agranulocytosis atau menghambat fungsi sumsum tulang.
Agen yang menangani hal ini mungkin secara signifikan mencakup obat
antineoplastik, beberapa obat antirematik dan antirematik, albendazole,
chloramphenicol, colchicine, dapsone, interferon, pentamidine,

18
 BAB III

PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Dari makalah ini dapat disimpulkan beberapa point penting diantaranya :

1. Interaksi dalam proses farmakokinetik, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan

ekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupun menurunkan kadar plasma obat
2. Obat – obat antijamur, juga disebut dengan obat – obat antimikotik.
3. Golonan Obat Antifungi : Allylamines, Imidazoles,Triazoles,Echinocandins,Polyene
antibiotics,Other.
4. Interaksi Golongan Obat Antifungi dengan Obat lainnya
a. Terbinafine dengan dextromethorphan (Major)
b. amitriptyline and terbinafine (Moderat)
c. Clotrimazole dengan astemizole (Major)
d. itraconazole and amlodipine (Major), dll.

19
 DAFTAR PUSTAKA
Kee, Joyce L dan Evelyn. R.Hayes. 1993.FARMAKOLOGI PENDEKATAN PROSES
KEPERAWATAN. Penerbit Buku kedokteran EGC.

Karen Baxter, 2010. STOCKLEY’S DRUG INTERACTIONS. Published pharmaceutical press

Aplication Drug.com

20