Metode untuk menginduksi persalinan:

tinjauan sistematis, analisis meta-jaringan

dan analisis efektivitas biaya
Z Alfirevic,a E Keeney,b T Dowswell,a NJ Welton,b N Medley,a S Dias,b LV
Jones,a DM Caldwellb
a Centre for Women’s Health Research, University of Liverpool and Liverpool Women’s Hospital,
Liverpool, UK b School of Social and Community Medicine, University of Bristol, Bristol, UK
Correspondence: Z Alfirevic, Centre for Women’s Health Research, University of Liverpool and
Liverpool Women’s Hospital, Crown Street, Liverpool L8 7SS, UK. Email Zarko@liverpool.ac.uk
Accepted 29 January 2016. Published Online 22 March 2016.

Tujuan: Untuk membandingkan efektivitas klinis dan efektivitas biaya

dari metode induksi persalinan.

Metode Kami melakukan tinjauan sistematis terhadap uji coba acak

yang membandingkan intervensi untuk induksi persalinan trimester
ketiga (tanggal pencarian: Maret 2014). Jaringan meta-analisis adalah
mungkin untuk enam dari sembilan hasil kunci yang ditentukan:
persalinan pervaginam dalam 24 jam (VD24), operasi caesar,
hiperstimulasi uterus, penerimaan unit perawatan intensif neonatal
(NICU), persalinan instrumental dan skor Apgar bayi. Kami
mengembangkan model pohon keputusan dari perspektif NHS UK dan
menghitung rasio efektivitas biaya tambahan, biaya yang diharapkan,
utilitas dan keuntungan bersih, dan kurva penerimaan efektivitas biaya.

Hasil utama Secara keseluruhan, 611 penelitian yang membandingkan

31 intervensi aktif dimasukkan. Oksitosin intravena dengan amniotomi
dan misoprostol vagina (≥50 lg) paling mungkin untuk mencapai
VD24. Misoprostol oral dosis rendah mencapai odds terendah pada
operasi caesar, tetapi ada ketidakpastian dalam perkiraan peringkat.
Vagina (≥50 lg) dan misoprostol bukal / sublingual yang paling
mungkin untuk meningkatkan hiperstimulasi uterus dengan tinggi
ketidakpastian dalam perkiraan peringkat. Dibandingkan dengan
plasebo, prostaglandin E2 ekstraamniotik mengurangi penerimaan
NICU. Ada data yang tidak mencukupi untuk melakukan analisis untuk
kematian ibu dan bayi baru lahir dan morbiditas serius atau kepuasan
ibu. Kesimpulan kuat setelah dikeluarkannya penelitian pada risiko
tinggi bias. Karena pelaporan VD24 yang buruk, analisis efektivitas
biaya membandingkan subset dari 20 intervensi. Ada ketidakpastian
yang cukup besar dalam perkiraan, tetapi misoprostol bukal /
sublingual dan dititrasi (dosis rendah) menunjukkan probabilitas
tertinggi menjadi paling hemat biaya.

Kesimpulan Percobaan di masa depan harus dirancang dan didukung

untuk mendeteksi metode yang lebih efektif biaya daripada misoprostol
oral dosis rendah.

Kata kunci: Penelitian keefektifan komparatif, analisis efektivitas

biaya, induksi persalinan, meta analisis jaringan, tinjauan sistematis.

Pengantar Lebih dari satu dari lima kelahiran di Inggris dan Wales
mengikuti induksi persalinan dan tingkatnya terus meningkat selama
dua dekade terakhir.1–4 Tingkat serupa telah diamati di negara-negara
lain termasuk Amerika Serikat, Australia dan negara-negara Eropa
lainnya.5 Ada yang luas berbagai farmakologi (misalnya oksitosin,
misoprostol dan prostaglandin), mekanik (mis
Foley catheter) dan melengkapi (misalnya akupunktur) metode yang
tersedia untuk induksi persalinan. Metode berbeda bervariasi dalam hal
seberapa cepat kelahiran tercapai dan kemungkinan komplikasi. Dari
perspektif dokter, pilihan metode memperhitungkan alasan untuk
induksi, urgensi, dan riwayat obstetri dan medis wanita. Pilihan juga
dapat bergantung pada pedoman nasional dan protokol lokal, serta
preferensi wanita. Pedoman Inggris, yang berasal dari tahun 2008,
merekomendasikan prostaglandin E2 vagina (PGE2) meskipun tidak
ada jenis persiapan (gel, tablet atau pelepasan pessary berkelanjutan)
atau dosisnya ditentukan.

Metode Induksi yang berbeda menimbulkan biaya langsung dan tidak

langsung yang berbeda, dengan beberapa metode yang membutuhkan
pemantauan terus menerus selama persalinan. Beberapa metode
dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi yang memerlukan
operasi caesar, dan berbeda dalam tingkat penerimaan ke unit
perawatan intensif neonatal (NICU). Meskipun penting, pertanyaan
penggunaan sumber daya untuk National Health Service (NHS) relatif
belum diteliti. Ada bukti bahwa menginduksi persalinan pada wanita
dengan komplikasi dikaitkan dengan biaya layanan kesehatan yang
lebih rendah dibandingkan dengan manajemen hamil. 7-9 Namun, ada
sedikit bukti pada biaya yang terkait dengan metode induksi spesifik
dibandingkan dengan yang lain; uji coba di mana satu metode induksi
telah dibandingkan dengan yang lain hanya jarang melibatkan analisis
ekonomi.10 Tujuan makalah ini adalah untuk meringkas temuan dari
sintesis bukti yang komprehensif di mana tujuan penelitian secara
keseluruhan adalah untuk mengevaluasi intervensi mana yang paling
efektif secara klinis dan hemat biaya untuk pematangan cervix
trimester ketiga, atau induksi persalinan.

Metode
Metode tinjauan sistematis dan jaringan meta-analisis
Kami melakukan tinjauan sistematis untuk mengidentifikasi uji coba
terkontrol secara acak yang relevan (RCT). Pencarian dilakukan oleh
spesialis informasi menggunakan strategi yang telah ditetapkan (lihat
Lampiran S1). Tanggal pencarian terakhir adalah Maret 2014,
mencerminkan waktu tambahan yang diperlukan untuk analisis meta-
analisis jaringan (NMA) dan efektivitas biaya. Dua peninjau secara
independen menilai kelayakan: penelitian dimasukkan jika mereka uji
coba secara acak memeriksa intervensi untuk menginduksi persalinan
dibandingkan dengan plasebo, tidak ada pengobatan atau intervensi
lain. Intervensi yang memenuhi syarat termasuk metode induksi
farmakologis, mekanis dan komplementer. Untuk kelengkapan, kami
menyertakan metode yang tidak lagi digunakan dalam praktik klinis
karena termasuk mereka menambahkan data ke jaringan. Kami
memasukkan uji coba pada metode pelengkap seperti akupunktur
karena metode tersebut mungkin menarik bagi wanita. Partisipan
adalah wanita yang memenuhi syarat untuk induksi persalinan pada
trimester ketiga. Kami fokus pada sembilan hasil kunci yang berkaitan
dengan efikasi, keamanan dan penerimaan wanita: persalinan
pervaginam tidak tercapai dalam 24 jam (VD24); hiperstimulasi uterus
dengan perubahan denyut jantung janin; operasi caesar; morbiditas atau
kematian neonatal yang serius; morbiditas atau kematian ibu yang
serius; pengiriman instrumental; kepuasan ibu dengan metode yang
digunakan; NICU masuk dan skor Apgar <7 pada 5 menit. Dua
pengulas secara independen mengekstraksi data untuk studi yang
memenuhi syarat. Kami mengekstraksi data tentang jenis intervensi,
dan di mana dosis dan rute pemberian yang tepat. Kita nilai risiko bias
tinggi, rendah atau tidak jelas berdasarkan metode yang digunakan
untuk menyembunyikan alokasi menggunakan risiko berbasis-domain
Cochrane alat penilaian bias.Mengingat sejumlah besar studi yang
termasuk dalam ulasan kami tidak dapat menghubungi penulis uji coba
individu untuk informasi lebih lanjut jika metode dalam laporan yang
dipublikasikan tidak jelas. Kami mencatat informasi tentang
karakteristik peserta termasuk usia kehamilan, paritas, operasi caesar
sebelumnya, keadaan membran ketuban dan skor Bishop. NMA
dilakukan untuk setiap hasil di mana data yang memadai tersedia.
NMA menggunakan semua bukti yang tersedia, baik langsung maupun
tidak langsung, untuk menghasilkan perkiraan efek relatif dari masing-
masing intervensi dibandingkan dengan yang lainnya dalam suatu
jaringan, bahkan jika beberapa pasang intervensi belum secara
langsung dibandingkan.13-17 Analisis dilakukan dalam Kerangka
Bayesian, menggunakan OPENBUGS.18 Kedua model efek tetap dan
acak dianggap berdasarkan model yang cocok. Model diukur
menggunakan mean posterior dari penyimpangan residu, tingkat
heterogenitas antar studi, dan kriteria informasi penyimpangan.19,20
Konsistensi antara sumber bukti langsung dan tidak langsung dinilai
dengan membandingkan kecocokan model dengan asumsi konsistensi
dengan model yang memungkinkan inkonsistensi.21 Hasilnya
dirangkum sebagai rasio peluang dengan 95% interval yang kredibel.
(Untuk penjelasan rinci tentang metode, distribusi sebelumnya dan cek
konvergensi, lihat laporan studi lengkap.

Metode untuk analisis efektivitas biaya Kami mengembangkan

model pohon keputusan novo untuk memperkirakan efektivitas biaya
berbagai intervensi menggunakan data yang diperoleh dari NMA
(Gambar S1). Kami mengadaptasi NMA untuk memperhitungkan
berbagai hasil dalam model, memanfaatkan sebanyak mungkin bukti
(307 penelitian untuk operasi caesar, tetapi hanya 86 untuk waktu
persalinan pervaginam). Namun, karena pelaporan hasil VD24 yang
buruk, kami hanya mampu membandingkan 20 intervensi dalam
analisis efektivitas biaya. Kami menerapkan rasio odds dari NMA ke
probabilitas absolut untuk intervensi referensi (tablet PGE2 vagina)
berdasarkan pada uji coba UK, untuk mendapatkan probabilitas absolut
untuk semua intervensi. Model ini dievaluasi menggunakan Bayesian
Markov rantai Monte Carlo simulasi, sehingga semua korelasi dan
ketidakpastian sepenuhnya tercermin dalam perkiraan.23 Biaya
termasuk biaya intervensi, biaya pengiriman, dan panjang masa tinggal
neonatal di tingkat I, II atau III unit. Tabel S1 dan S2 (lihat Materi
tambahan) meringkas input biaya dan sumber bukti yang diasumsikan.
Ini berasal dari biaya referensi NHS, Formularium Nasional Inggris
dan biaya produsen.24,25 Kami mengambil perspektif NHS UK, dan
menggunakan harga tahun 2012/13. Nilai-nilai utilitas diperlukan
untuk persalinan pervaginam, seksio sesarea darurat, dan intensif,
ketergantungan tinggi dan transisional perawatan neonatal. Tabel S3
(lihat Materi tambahan) memberikan nilai yang diasumsikan untuk
input utilitas dan sumber bukti. Perkiraan utilitas berasal dari
literatur.22,26,27 Kami melakukan analisis sepenuhnya inkremental,
melaporkan rasio efektivitas biaya tambahan (ICERs), diartikan
sebagai biaya tambahan yang diharapkan per tambahan unit
keuntungan dalam utilitas untuk intervensi dibandingkan dengan
Intervensi yang didominasi. Kami melaporkan biaya yang diharapkan,
utilitas yang diharapkan, dan keuntungan bersih yang diharapkan
dengan kemauan membayar per unit batas utilitas sebesar £ 20 000.
Intervensi dengan manfaat bersih yang diharapkan lebih tinggi yang
lebih disukai. Kami mewakili ketidakpastian dalam intervensi optimal
menggunakan kurva penerimaan efektivitas biaya.
Hasil
Hasil tinjauan sistematis dan NMA
Sebanyak 1508 laporan yang sesuai dengan 1190 studi terpisah
diidentifikasi dalam pencarian literatur. Setelah penilaian kelayakan
menggunakan kriteria peserta, intervensi, perbandingan, dan hasil
kami, 611 uji coba memenuhi kriteria inklusi kami (Gambar 1). Secara
keseluruhan, termasuk uji coba yang melaporkan temuan untuk lebih
dari 100 000 wanita, tetapi tidak semua percobaan melaporkan semua
hasil dan untuk setiap hasil kami telah menunjukkan jumlah percobaan
yang berkontribusi data untuk analisis NMA (Gambar 2). Tiga puluh
satu intervensi aktif dimasukkan, dipisahkan oleh dosis dan rute
pemberian. Sebanyak 579 penelitian dikeluarkan dan rincian lengkap
dari studi ini bersama dengan alasan untuk pengecualian ditetapkan
dalam laporan studi utama. Sekitar setengah (47%) dari uji coba yang
disertakan dinilai sebagai pada risiko bias tinggi atau tidak jelas untuk
alokasi penyembunyian. Karena kemungkinan inkonsistensi dalam
jaringan untuk operasi caesar, kami melaporkan temuan untuk uji coba
pada risiko rendah bias saja. Untuk hasil lain kami melakukan analisis
sensitivitas tidak termasuk uji coba pada risiko tinggi bias; semua hasil
konsisten dengan analisis utama. Tabel 1 melaporkan rasio odds
median posterior (OR) dan 95% interval kredibel (Cris) untuk setiap
intervensi relatif terhadap plasebo untuk empat hasil NMA. Karena
pelaporan yang tidak mencukupi dalam uji coba yang disertakan, kami
tidak dapat melakukan analisis untuk hasil mortalitas ibu yang
ditentukan sebelumnya dan morbiditas ibu yang serius, kematian
neonatal dan morbiditas neonatal yang serius, dan kepuasan ibu. Hasil
statistik lengkap dilaporkan di tempat lain.22

Persalinan pervaginam dalam 24 jam (141 penelitian) Untuk hasil

persalinan pervaginam ada bukti kuat bahwa semua intervensi, kecuali
untuk mifepristone, dan ekstra-amniotik PGE2, meningkatkan
probabilitas VD24 (Tabel 1). Intervensi dengan rasio odds terendah
(terbaik) adalah oksitosin intravena dengan amniotomi (OR 0,05, 95%
CrI 0,01-0,14) dan dosis yang lebih tinggi (≥50 lg) misoprostol vagina
(OR 0,09, 95% CrI 0,06-0,24).

Seksio Sesarea (307 penelitian)

Dibandingkan dengan plasebo, beberapa perawatan menunjukkan
penurunan yang signifikan secara statistik pada kemungkinan operasi
caesar - misoprostol dosis rendah, misoprostol vaginal baik pada ≥50
dan <50 lg, vagina PGE2 gel, PGE2 intracervical, misoprostol oral.
tablet (≥50 lg), kateter Foley, dan misoprostol bukal / sublingual (Tabel
1). Misoprostol oral titrasi mencapai kemungkinan terendah pada
operasi caesar akhir, tetapi ada ketidakpastian yang cukup besar dalam
perkiraan peringkat.

Hiperstimulasi uterus dengan perubahan denyut jantung janin (180

penelitian)
 Dibandingkan dengan plasebo, misoprostol (pelepasan vaginal pessary
berkelanjutan [OR 5.58, 95% CrI 1.58–14.57], tablet vagina ≥50 lg
[ATAU 4.40, 95% CrI 2.22-7.94], bukal / sublingual [OR 4,25, 95%
CrI 1,71-9,02] dan tablet oral ≥50 lg [OR 2,85, 95% CrI 1,41-5,20]
memiliki kemungkinan tertinggi hiperstimulasi uterus dengan
perubahan denyut jantung janin (Tabel 1).