Peran inhibitor CDK4/6 pada kanker payudara

Disregulasi dari proses proliferasi seluler adalah karakteristik dari semua kanker
manusia, selain itu juga terdapat kecenderungan sel-sel tersebut untuk
mempertahankan pensinyalan proliferatif yang menyimpang. Dalam jaringan
normal, proliferasi sel diatur dengan ketat oleh sekelompok protein yang
mengontrol prosesi sel yang teratur dari satu fase siklus sel ke fase berikutnya yang
membentuk suatu siklus. Pada kanker payudara, banyak perhatian telah diberikan
kepada protein tertentu dari proses siklus sel, yaitu cyclins tipe-D dan enzim
pasangannya, cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) dan cyclin-dependent kinase 6
(CDK6). Memang, banyak penelitian praklinis telah menunjukkan bahwa
proliferasi sel tumor pada banyak kanker payudara didukung oleh hiperaktif dari
sumbu cyclin D-CDK4/6, dimana terjadi amplifikasi gen yang mengkode cyclin D1
(CCND1). Sehingga membuat blokade farmakologis dari sumbu ini menjadi
strategi terapi yang menarik (Preusser et.al, 2018).
Pada jaringan mammae normal, cyclin D1 dan CDK4 khususnya banyak
berperan dalam proses proliferasi epitel luminal. Cyclin-dependent kinase (CDK)
adalah enzim pengatur penting yang mengatur transisi siklus sel dan pembelahan
sel. Protein penekan tumor retinoblastoma (Rb) mengendalikan transisi kunci dari
fase G1 ke fase S. Rb mengontrol pembelahan sel awal dengan mengikat faktor
transkripsi E2F untuk menghentikan transisi G1/S, sementara inaktivasi Rb
memungkinkan pembelahan sel untuk terjadi. Selama G1, berbagai sinyal
pertumbuhan dapat menghasilkan pengikatan cyclin tipe-D ke CDK4 atau CDK 6
sehingga menyebabkan fosforilasi Rb yang dilanjutkan pelepasan E2F dan
berjalannya siklus sel (Spring et.al, 2019).
Inhibitor CDK4/6 yang potensial, selektif, dan dapat dikonsumsi peroaral telah
tersedia sebagai terapi kanker dalam dekade terakhir. Dengan mekanisme kerja
memblokir secara langsung aktivitas holoenzim cyclin D-CDK4/6, agen-agen ini
bertindak untuk menahan proliferasi sel tumor yang sensitif, khususnya mencegah
perkembangan sel dari fase G1 ke fase S dari siklus sel. Terdapat tiga inhibitor
CDK4/6 yang telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan kanker payudara
metastasis dengan ER-positif: palbociclib, ribociclib dan abemaciclib (Pernas et.al,
2018).
 Gambar. Peran jalur cyclin D1-CDK4/6-RB pada kanker payudara.
Inhibitor CDK4/6 telah terbukti bermanfaat untuk pengobatan kanker payudara
lanjut dengan ER-positif, dan dalam kombinasi dengan pengobatan hormonal telah
menjadi pilihan pengobatan standar lini pertama (Pernas et.al, 2018).
 DAFTAR PUSTAKA

Pernas, S., Tolaney, S. M., Winer, E. P., & Goel, S. (2018). CDK4/6 inhibition in
breast cancer: current practice and future directions. Therapeutic advances in
medical oncology, 10, 1758835918786451.
Preusser, M., De Mattos-Arruda, L., Thill, M., Criscitiello, C., Bartsch, R.,
Ruhstaller, T., ... & Zielinski, C. C. (2018). CDK4/6 inhibitors in the treatment
of patients with breast cancer: summary of a multidisciplinary round-table
discussion. ESMO open, 3(5), e000368.
Spring, L. M., Wander, S. A., Zangardi, M., & Bardia, A. (2019). CDK 4/6
inhibitors in breast cancer: current controversies and future directions. Current
oncology reports, 21(3), 25.