Kontribusi sel pembunuh alamiuntuk respon imun terhadap Plasmodium

Abstrak

Sel-sel pembunuh alami (NK) adalah sel efektor bawaan penting yang dijelaskan dengan baik dalam
kemampuan mereka untuk membunuh yang terinfeksi virus sel dan tumor. Namun, ada peningkatan
penghargaan untuk peran sel NK dalam kontrol patogen lain, termasuk parasit intraseluler seperti
Plasmodium, penyebab malaria. Sel-sel NK mungkin bermanfaat selama awal fase infeksi
Plasmodium — sebelum aktivasi dan perluasan sel T spesifik antigen — melalui kerja sama dengan
sel myeloid untuk menghasilkan sitokin inflamasi seperti IFNγ. Karya terbaru telah menentukan
bagaimana Plasmodium dapat mengaktifkan sel NK untuk merespons dengan sitotoksisitas alami,
dan menghambat pertumbuhan parasit melalui antibody-dependent mekanisme sitotoksisitas
seluler (ADCC). Subset khusus sel NK adaptif yang negatif untuk reseptor Fc γ rantai telah
meningkatkan fungsi ADCC dan berkorelasi dengan perlindungan dari malaria. Selain itu, produksi
regulasi sitokin IL-10 oleh sel NK mencegah patologi terbuka dan kematian selama malaria serebral
eksperimental. Sekarang bahwa model mouse sel NK bersyarat telah dikembangkan, penelitian
sebelumnya perlu dievaluasi kembali dalam konteksnya dari apa yang sekarang diketahui tentang
populasi kekebalan lain dengan kemiripan dengan sel NK (mis., sel NKT dan tipe I bawaan) sel
limfoid). Tinjauan singkat ini merangkum temuan terbaru yang mendukung peran sel NK yang
berpotensi menguntungkan selama infeksi Plasmodium pada tikus dan manusia. Juga disorot adalah
bagaimana tindakan sel NK dapat dieksplorasi menggunakan strategi eksperimental baru, dan
potensi untuk memanfaatkan fungsi sel NK dalam rejimen vaksinasi.

Latar Belakang

Sel-sel pembunuh alami (NK) adalah limfosit bawaan sistem kekebalan yang berpartisipasi dalam
pertahanan awal melawan sel asing dan sel autologus mengalami berbagai bentuk stres, seperti
infeksi mikroba atau tumor transformasi [1, 2]. Sel NK berasal dari yang umum nenek moyang
limfoid dan berkembang terutama di sumsum tulang [2]. Dalam kondisi homeostatis, NK Sel-selnya
berlimpah dalam darah, limpa, sumsum tulang, dan hati, tetapi mereka dapat bermigrasi ke jaringan
yang meradang atau terinfeksi sebagai respons terhadap kemoattractan [3]. Sel NK mengenali
Human Leukocyte Antigen (HLA) molekul kelas I melalui Killer Immunoglobulin Receptor (KIR) yang
dominan mengirimkan sinyal yang menekan, daripada mengaktifkan Fungsi sel NK [2]. Keputusan
aktivasi sel NK adalah didasarkan pada keseimbangan penghambatan atau pengaktifan reseptor
seperti KIR, reseptor sitotoksisitas alami (NCR), molekul aksesori DNAX-1 (DNAM-1) dan NK grup 2
anggota D (NKG2D) [2, 4]. Saat dihambat sinyal berkurang atau tidak ada, mengaktifkan reseptor sel
NK ligasi menghasilkan pemicu sel NK dan target kematian; ini disebut sebagai sitotoksisitas alami.
Tambahan untuk sitotoksisitas alami, sel NK dapat bekerja sama dengan sistem imun adaptif dengan
melakukan antibodydependent sitotoksisitas seluler (ADCC) setelah pengakuan target opsonized
melalui reseptor Fc — FcRγIIIa (CD16). Terakhir, sel NK memiliki kemampuan untuk menginduksi
apoptosis pada sel target melalui Fas Ligand (FasL) dan ligan apoptosis yang berhubungan dengan
faktor nekrosis tumor (TRAIL) [5, 6]. Dengan demikian, sel NK menunjukkan berbagai macam metode
untuk mengenali dan menyerang sel yang berbahaya ke tuan rumah. Sel NK juga merespons sinyal
sitokin yang dikirimkan oleh sel imun lainnya, yaitu IL-2, IL-15, IL-18, dan IL-12 [7]. Paparan
memungkinkan sel NK untuk menambah kekebalan
LEMBAR 2

tanggapan melalui produksi proinflamasi yang cepat dan kuat sitokin, termasuk interferon-gamma
(IFN-γ) dan faktor nekrosis tumor (TNF), antara lain. Banyak pekerjaan telah difokuskan pada
cytokine ini produksi yang berfungsi untuk memperkuat respons imun, khususnya pada dini setelah
infeksi. Namun, Sel-sel NK juga dapat berkontribusi terhadap produksi berlebih proinflamasi sitokin,
yang dapat menyebabkan imunopatologi [8]. Mungkin untuk mengatasi bahaya ini, sel NK juga dapat
menghasilkan sitokin IL-10 anti-inflamasi, yang membatasi respon imun [9-12]. Variasi dalam gejala
klinis yang terkait dengan infeksi Plasmodium pada manusia, bersama dengan beragam karakteristik
secara spesifik model infeksi tikus, telah membuat mendefinisikan pelindung respon imun
menantang. Masih belum ada konsensus tentang apakah sel NK secara keseluruhan lebih berbahaya,
membantu, atau tidak penting terhadap respon imunto Plasmodium (lihat ulasan oleh Wolf et al.
[13]). Namun, beberapa penelitian terbaru sudah mulai mendapatkan yang lebih baik pemahaman
tentang mekanisme sel NK diaktifkan selama infeksi malaria dan hilir konsekuensi dari aktivasi
mereka. Di sini, temuan disorot yang berhubungan dengan tindakan yang berpotensi
menguntungkan sel NK selama infeksi Plasmodium pada tikus dan manusia. Studi-studi ini
membenarkan evaluasi lebih lanjut dari NK sel dalam konteks penyakit malaria. Sel NK selama infeksi
tahap hati Setelah digigit nyamuk membawa Plasmodium parasit, jumlah sporozoit yang rendah
(sesuai pesanan dari 1–25) ditransmisikan [14]. Perjalanan sporozoit melalui aliran darah ke hati dan
menginfeksi kecil jumlah hepatosit, tempat mereka bereplikasi dan berdiferensiasi menjadi
merozoit. Uji coba manusia dengan RTS, S Vaksin menunjukkan bahwa antibodi terhadap
circumsporozoite protein (CSP) dan CD4 + Respons sel T berfungsi sebagai korelasi perlindungan
yang baik [15]. CD8 + Sel T juga terlibat sebagai sel efektor penting dalam perlindungan terhadap
malaria tahap pra-eritrositik [16, 17]. Untuk mendapatkan yang kuat tanggapan, CD8 + Sel
dipersiapkan dengan cara menginfiltrasi hati CD11c + sel yang memperoleh antigen Plasmodium, lalu
lintas ke kelenjar getah bening menguras hati, dan kemudian hadir peptida menjadi sel T naif [18].
Sel NK dan NKT juga melimpah di hati, dan mereka adalah produsen awal IFN-γ, yang merupakan
molekul efektor penting yang bisa mungkin berkontribusi pada aktivasi sel-sel kekebalan tubuh dan
secara tidak langsung menyebabkan kerusakan parasit yang terinfeksi hepatosit (Gbr. 1) [19, 20].
Studi pengamatan pada manusia telah menyarankan itu Sel-sel NK berkontribusi terhadap kekebalan
terhadap malaria selama tahap penyakit hati. Namun, tantangan manusia studi terbatas untuk
menunjukkan infeksi itu dan peningkatan perlindungan berkorelasi dengan penurunan frekuensi dan
jumlah sel NK dalam darah subyek [21–23]. Meskipun tergoda untuk berspekulasi bahwa ini bisa
disebabkan oleh peningkatan perdagangan ke Indonesia hati yang terinfeksi, ini sulit ditangani
secara eksperimental pada manusia. Peningkatan produksi IFNγ oleh NK manusia Sel-sel telah
diamati setelah vaksinasi malaria RTS, S / AS01 [20]. Respons yang ditingkatkan ini mungkin
disebabkan baik aktivasi tidak langsung sel NK oleh sitokin atau berpotensi, pengenalan antigen
serumpun. Bagaimanapun juga mekanisme, sel NK di hati mungkin cukup dirangsang oleh vaksinasi
secara bermakna berkontribusi secara tidak langsung atau langsung ke kekebalan tubuh tanggapan
terhadap Plasmodium [24]. Studi pada tikus menunjukkan bahwa sel NK dan NKT keduanya
meningkatkan jumlah di hati dan menghasilkan peningkatan jumlah IFNγ dan TNF sebagai respons
terhadap Plasmodium infeksi yoelii [25, 26], yang mungkin penting untuk meredam pertumbuhan
skizon di hati dan memperkuat respons imun awal. Investigasi kerja awal mekanisme perlindungan
dari radiasi yang dilemahkan sporozoit yang digunakan dalam penipisan antibodi vivo untuk
menyimpulkan itu, selain CD8 + Sel T, sel NK diperlukan untuk perlindungan yang diinduksi vaksin
terhadap tantangan P. yoelii [27] Ini diusulkan sebagai hasil aktivasi IL-12sel NK, yang pada gilirannya
membuat IFNγ. Selain itu, menggunakan CD1d - / -tikus, Miller et al. menunjukkan NKT itu Sel
memainkan peran penting dalam menurunkan beban parasit hati [26]. Pekerjaan di masa depan
dapat mengevaluasi kembali pentingnya Produksi sitokin spesifik sel NK menggunakan baru, lebih
banyak pendekatan teknis khusus. Misalnya, penggunaan Tikus Nkp46iCre [28] atau NKp46-CreERT2
[29] dikembangbiakkan dengan tikus yang mengandung situs loxP mengapit molekul efektor (IFNγ,
TNF) [30] akan membantu meningkatkan atau menyangkal kasus produksi sitokin yang diturunkan
sel NK adalah penting untuk kontrol Plasmodium.

LEMBAR 3

Secara keseluruhan, studi tambahan diperlukan, keduanya

manusia dan tikus, untuk menentukan peran yang tepat, jika ada, NK

Sel bermain di hati selama infeksi Plasmodium. Itu

kehadiran populasi hati tambahan termasuk residen

Sel NK dan sel limfoid bawaan tipe 1 (ILC1s)

selanjutnya memperumit penugasan kekebalan individu

kontribusi sel untuk perlindungan dari tahap hati

penyakit. ILC1 adalah CD49a +

CD49b−

CXCR6 +

Taruhan +

Eomes−

CD127lo / -

dan sebagian besar penduduk jaringan

[31]. Sel NK konvensional sebagian besar bersirkulasi ulang

dan dapat diidentifikasi berdasarkan fenotipe berikut:

CD49a−

CD49b +

CXCR6−

Taruhan + Eomes +

[31, 32].
Hingga saat ini, kontribusi tipe sel terkait NK terhadap

perlindungan di hati sering bergantung pada penipisan antibodi

menggunakan spidol bersama (mis., NK1.1). Demikian masa depan

eksperimen perlu menentukan secara tepat individu

dampak sel NK konvensional dan yang serupa lainnya

tipe sel imun terhadap imunitas pra-eritrositik.

Sel-sel NK selama infeksi tahap darah

Merozoit yang dilepaskan dari hepatosit mengawali pertumpahan darah

infeksi. Dalam aliran darah, merozoit bebas

menyerbu sel darah merah memulai siklus kedewasaan 48 jam diikuti

oleh RBC pecah, dan pelepasan tambahan merozoit.

Pelepasan parasit dewasa dari sel darah merah yang terinfeksi

(iRBCs) menghasilkan penyakit simptomatik yang ditandai

karena demam, sakit kepala, dan lesu. Yang paling rentan

adalah anak-anak dan wanita hamil; penyakit parah

mengambil bentuk anemia, gangguan plasenta dan keguguran,

gangguan pernapasan akut, dan manifestasi serebral

[33]. Dengan bertambahnya usia dan paparan ulang, risiko malaria

turun, dan meskipun inang terus membawa parasit

beban, mereka biasanya melakukannya tanpa terkait

gejala.

Infeksi yang tidak parah pada manusia dan manusia

Selama malaria tanpa komplikasi di Plasmodium falciparum-

warga Kenya yang terinfeksi, frekuensi sel NK

CD56 + CD3−) berkurang relatif terhadap asimptomatik

dan orang-orang aparasitaemia [34]. Hasil serupa ditemukan

dalam studi terbaru tentang mata pelajaran Mali, tetapi laporan ini tambahan

menunjukkan bahwa CD56dim

subset secara khusus

berkurang selama episode malaria, sedangkan CD56 cerah

populasi meningkat [35]. Penelitian lain telah diselidiki

peran perlindungan potensial sel NK selama

infeksi Plasmodium tahap darah. Di kedua mouse dan

studi pada manusia, IFNγ telah dikaitkan dengan kontrol

parasitaemia, perlindungan dari malaria, dan tertunda

infeksi ulang [36–40]. Sel NK dengan cepat menghasilkan IFNγ dalam

Kehadiran banyak patogen, termasuk Plasmodium [37,

41]. Namun, pengujian in vitro menunjukkan bahwa produksi IFNγ

terhadap Plasmodium membutuhkan kontak langsung antara

Sel NK dan iRBC dan sumber seluler IL-12 dan

IL-18, seperti monosit atau DC [42-44].

Bukti untuk sitotoksisitas alami sel NK langsung

Eritrosit yang terinfeksi P. falciparum pertama kali ditunjukkan

oleh Orago dan rekan melalui in vitro chromium

uji rilis [34]. Ini kemudian direproduksi

oleh penelitian lain menunjukkan antibodi-independen

lisis sel darah merah yang terinfeksi oleh sel NK, bagaimanapun

persen responden sitotoksisitas alami dalam penelitian adalah

variabel [45-47]. Ketika PBMC dari individu yang naif malaria

diinkubasi dengan iRBC, sel NK telah

terbukti meningkatkan ekspresi molekul sitotoksik

perforin, granzyme A, dan CD107a (LAMP-1) [41]. Dulu

selanjutnya diperlihatkan bahwa sel-sel NK membentuk konjugat yang stabil

dengan iRBCs yang mengarah ke pengaturan ulang aktin sitoskeletal

[41]. Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel NK manusia dapat melakukan

sitotoksisitas alami secara in vitro, dan dimanfaatkan secara manusiawi

tikus model infeksi Plasmodium (ditinjau dalam

[48]) untuk menunjukkan bahwa sel NK sangat penting untuk

kontrol parasitaemia in vivo [49]. Mouse yang dimanusiakan

model memiliki beberapa keterbatasan; dalam penelitian ini, tikus

menunjukkan parasitaemia rendah relatif terhadap apa yang diamati di

diperlukan manusia, dan kombinasi ligan / reseptor

untuk pengenalan sel NK dari iRBC belum sepenuhnya

dijelaskan. Telah terbukti bahwa antibodi-mediated

penghambatan NKp30 dan pada tingkat lebih rendah NKp46 (keduanya

reseptor sitotoksisitas alami) mengurangi lisis iRBC

[46]. Preinkubasi sel NK dengan peptida dari

Membran protein P. falciparum erythrocyte protein-1 (PfEMP-

1) juga mengurangi lisis, tetapi antigen Plasmodium lainnya melakukannya

tidak memiliki efek [46]. Data ini menunjukkan bahwa sel NK

reseptor sitotoksisitas alami dapat langsung mengenali P.

protein falciparum PfEMP-1 pada iRBC untuk memediasi lisis.

Dalam penelitian terpisah, Saito dan rekannya menemukan bahwa sebagian

protein RIFIN, yang diekspresikan di permukaan

iRBCs, terikat pada reseptor penghambat LILRB1 atau

LAIR1 pada sel NK dan mengurangi sitotoksisitas sel NK [50].

Laporan terbaru menunjukkan mikrovesikel dari iRBCs

dapat berfusi dengan sel NK secara in vitro dan menyebabkan aktivasi dan

penurunan parasitaemia [51]. Para penulis menemukan itu

reseptor bawaan MDA5, yang dapat mengikat terbuka

RNA, dapat diinduksi dalam sel NK “iRBC responsif”,

dan bahwa penurunan genetik MDA5 menghasilkan

kerugian

kontrol parasitemia in vitro, menunjukkan parasit itu

RNA dalam mikrovesikel merangsang sel NK untuk membunuh

iRBCs. Ye et al. juga menunjukkan stimulasi “iRBC

sel NK non-responsif dengan agonis MDA5 diinduksi

aktivasi dan peningkatan kontrol parasitaemia, menyediakan

bukti dasar molekuler untuk variasi pada manusia

Respons sel NK terhadap malaria [51]. Namun proporsinya

orang dengan "responder" vs "non-responder" NK

fenotip sel tidak dilaporkan.

LEMBAR 4

Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa sitotoksisitas yang dimediasi sel NK

diperlukan antibodi; yaitu, sel NK membunuh iRBC via

ADCC dan menghambat pertumbuhan Plasmodium in vitro

[52] (Gbr. 2a). Dalam penelitian ini, penghancuran iRBC adalah

sangat spesifik, sebagai sel darah merah yang tidak terinfeksi dalam budaya yang sama

tidak lisis, dan pembunuhan tergantung pada reseptor Fc.

Itu juga menunjukkan bahwa antibodi monoklonal dengan

modifikasi pada bagian Fc dari pembuatan antibodi

itu tidak dapat mengikat ke reseptor Fc CD16 — membatalkan

Aktivitas ADCC [53]. Uji hambatan pertumbuhan in vitro

dilakukan dengan menggunakan dua pendekatan yang berbeda. Pertama

Pendekatan menambahkan sel NK pada efektor 3: 1 (NK) ke target

(RBC tahap akhir yang terinfeksi) dengan serum naif (AS) atau

serum hiperimun (gabungan plasma dewasa Mali yang mengandung

antibodi terhadap permukaan iRBC dan merozoit),

lalu biarkan budaya tumbuh. Penambahan sel NK

peningkatan penghambatan pertumbuhan secara signifikan selama hiperimun

plasma saja (rata-rata 80% vs 20% masing-masing),

namun antibodi anti-merozoit dapat menjelaskan

beberapa hambatan pertumbuhan (Gbr. 2b) [52]. Tambahan

untuk pengujian ini, sel darah merah terinfeksi tahap akhir yang murni diinkubasi

dengan sel NK pada rasio 3: 1 (Effector: Target) selama 5 jam

dengan USA atau Mali plasma, sel-sel dicuci untuk mendapatkan

menghilangkan antibodi, dan sel darah merah yang tidak terinfeksi segar

ditambahkan (Gbr. 2c). Penghambatan pertumbuhan masih diamati di

uji ini tanpa adanya antibodi anti-merozoit.

Kontribusi pelengkap juga dihapus oleh

menggunakan sistem bebas plasma dan IgG murni dari yang sama

plasma naif atau imun [52]. Secara total, tes ini berimplikasi

ADK yang dimediasi sel NK sebagai mekanisme potensial

kekebalan yang diperoleh yang secara efektif membatasi Plasmodium

pertumbuhan. Studi lain juga menemukan itu di hadapannya

antibodi FasL dapat terlibat sebagai mekanisme pembunuhan

[45], namun penilaian komprehensif tentang bagaimana

pertumbuhan dihambat masih dibutuhkan.

Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa sel NK adaptif

berkorelasi dengan fenotip malaria pelindung, termasuk

penurunan parasitaemia dan penurunan gejala [35].

Sel NK adaptif berumur panjang dan telah meningkat

fungsionalitas, tetapi di masa lalu hanya dipelajari dalam

konteks sitomegalovirus manusia (HCMV) dan manusia

immunodeficiency virus (HIV) [54, 55]. Dalam konteks

Infeksi Plasmodium, sel NK adaptif, yang kurang

Fc reseptor [chain [55, 56], melakukan ADCC yang ditingkatkan

berfungsi untuk degranulasi dan produksi IFN-γ

dalam uji PBMC in vitro (Gbr. 2d) [35]. Selain itu,

mata pelajaran yang ditampilkan meningkatkan frekuensi promyelocytic

leukemia zinc finger protein (PLZF) negatif

sel NK adaptif (yang tidak memiliki faktor transkripsi kunci

untuk ekspresi rantai reseptor Fc) pada musim saat ini

secara signifikan dilindungi dari gejala malaria

musim malaria berikutnya [35]. Frekuensi meningkat

NK

NK

1-2% Parasitemia

(Tahap akhir)

Sel NK yang dimurnikan

Naif atau Kekebalan Ab

Tahap Akhir dimurnikan

iRBCs

Sel NK yang dimurnikan

Naif atau Kekebalan Ab

24 jam

5 jam kemudian

Tambahkan sel darah merah

NK

Parasitemia

Tahap Akhir dimurnikan

iRBCs

PBMC

Naif atau Kekebalan Ab

BFA + Monensin

5 jam

Parasitemia

Aliran sitometri

Penanda fenotipik

CD107a +

(Degranulasi)

CD8 CD4 IFN

19 jam

Anti-merozoit

antibodi menghadirkan Pembacaan

CD56dim

Rantai FcR

Neg

CD16

Membunuh

ADCC IFNg

RBC yang terinfeksi

NK adaptif

IgG

Sebuah
Fig. 2

GAMBAR 2

LEMBAR 5

sel NK adaptif negatif PLZF juga berkorelasi dengan

mengurangi parasitemia dan ditemukan independen

usia [35]. Studi-studi ini memberikan bukti pertama itu

satu fungsi dari antibodi pelindung mungkin untuk "menandai"

iRBCs untuk diangkat oleh sel-sel NK, yang menyebabkan berkurangnya parasitemia

dan gejala penyakit. Frekuensi adaptif

Sel NK dalam kohort Mali adalah 40% dari sel NK

dan sebagian besar subjek adalah CMV positif. Di nonmalaria

subyek yang terpajan yang HCMV positif, frekuensi

sel NK adaptif umumnya tidak setinggi ini

(<10%) [55, 56]. Tidak jelas apakah HCMV koinfeksi dengan

malaria semakin meningkatkan frekuensi sel NK adaptif.

Karena sel-sel NK tikus tidak melakukan ADCC dengan baik [57,

58], studi tambahan menggunakan sel NK manusia dan dimanusiakan

sistem mouse diperlukan untuk penyelidikan lebih lanjut

mekanisme ini. Karena terbukti bahwa sel NK terbunuh

iRBCs tetapi bukan merozoites melalui ADCC [35], data menyarankan

bahwa protein iRBC yang diekspresikan di permukaan mungkin baik

target untuk vaksin yang dirancang untuk meningkatkan fungsi sel NK.

Data ini juga menunjukkan bahwa mempromosikan generasi

antibodi yang mengikat reseptor CD16 Fc — IgG1

dan IgG3 isotipe, yang juga memperbaiki komplemen

antibodi — bisa bermanfaat bagi pembersihan parasit.

Studi mouse-infeksi yang tidak parah

Plasmodium falciparum terbatas pada manusia, tetapi

beberapa strain Plasmodium dapat menginfeksi tikus dan bereplikasi

fitur penyakit malaria manusia. Tidak ada satu model

merekapitulasi semua fitur negara penyakit malaria manusia;

Namun, tergantung pada jenis parasit dan

latar belakang genetik dari strain tikus yang digunakan, lebar

berbagai hasil dapat diselidiki secara mekanis,

dari parasitaemia ke malaria serebral [59]. Menggunakan Plasmodium

infeksi chabaudi atau P. yoelii 17X sebagai model

infeksi tahap darah, frekuensi sel NK meningkat [60] seperti

melakukan produksi IFNγ dan TNF [40]. Penipisan

Sel NK dengan anti-NK1.1 atau anti-asialo GM1 Ab dihasilkan

peningkatan mortalitas, penurunan IFNγ, dan sedikit saja

peningkatan atau tidak ada perubahan kadar parasitemia [22, 61, 62].

Data ini menunjukkan bahwa sel NK dapat berkontribusi untuk mengontrol

parasitemia dan / atau perkembangan penyakit selama

P.c. dan P.y. model infeksi pada tikus, tetapi pendekatannya

digunakan tidak cukup spesifik untuk secara definitif mengatakan bahwa NK

sel memainkan peran mendasar dalam perlindungan.

Infeksi parah

Salah satu hasil parah dari infeksi tahap P. falciparum adalah

pengembangan komplikasi neurologis yang dikenal sebagai

malaria serebral (CM). CM kebanyakan menimpa anak-anak di bawah umur

usia lima tahun di sub-Sahara Afrika dan bisa berakibat fatal

[63]. Selanjutnya, lebih dari 25% anak-anak yang bertahan CM

menunjukkan gangguan kognitif jangka panjang [64, 65]. Sana

tidak ada terapi tambahan yang tersedia untuk pasien CM.

Patogenesis CM umumnya dianggap didorong oleh

dua proses berbeda: sekuestrasi iRBC ke vaskular

endotelium dan peradangan [66, 67] (Gbr. 3). Itu

Fig. 3 Blood stage infection. a During the blood stage of Plasmodium infection, NK cells reduce parasitaemia via production of
IFN-γ and
direct killing of iRBCs, b During experimental cerebral malaria, IFN-γ-producing NK cells may promote inflammation in the
brain. However, with
appropriate stimulation (e.g. IL-15 cytokine complexes), NK cells can produce IL-10 and prevent the oedema and pathology
associated with ECM
through effects on CD8+
T cells and/or brain endothelium

LEMBAR 6

sekuestrasi dan peradangan berlebihan menyebabkan hilangnya

integritas penghalang darah otak, akhirnya menghasilkan

edema [68-70].

Infiltrasi sel imun inflamasi ke dalam

Otak pasien CM belum diselidiki secara luas

karena sulitnya memperoleh sampel.

Sebuah penelitian dari tiga dekade lalu menemukan bahwa pasien CM

telah secara signifikan mengurangi sitotoksisitas sel NK terhadap

Sel K562 dibandingkan dengan kontrol sehat atau pasien

dengan infeksi P. falciparum tanpa komplikasi [71]. Baru baru ini

Studi membandingkan kemampuan sel NK yang dimurnikan dari

pasien dengan malaria tanpa komplikasi untuk mereka yang parah

malaria untuk mengendalikan pertumbuhan parasit secara in vitro; walaupun

ukuran sampel relatif kecil, data menunjukkan bahwa NK

sel dari pasien dengan penyakit malaria berat kurang

mampu mengendalikan pertumbuhan P. falciparum secara in vitro [51].

Ini bisa disebabkan oleh penekanan kekebalan tubuh selama parah

penyakit atau respon 'hiper-imun' yang pada akhirnya

menyebabkan kelelahan fungsional sel NK [72-74].

Berbeda dengan kelangkaan studi yang relatif pada

peran sel NK selama CM manusia, banyak penelitian

telah menyelidiki peran sel NK di mouse

model CM, yang dikenal sebagai malaria serebral eksperimental

(ECM). Model mouse ECM mereplikasi neurologis

gejala, akumulasi parasit, dan leukosit

infiltrasi diamati pada anak-anak dengan CM, termasuk

induksi edema otak dan kematian batang otak sebagai

prediktor penyakit parah [75-77]. Sejumlah penelitian

pada tikus dan manusia telah menunjukkan bahwa suatu

respons pro-inflamasi yang berlebihan mengakibatkan parah

imunopatologi selama malaria [78-80]. IFNγ—

yang dapat disekresikan dalam jumlah besar oleh sel NK — adalah

mediator kritis dari kerusakan yang dimediasi kekebalan selama

ECM [81, 82]. Laporan awal menggunakan anti-NK1.1 Ab to

Menguras sel NK menunjukkan bahwa sel NK tidak berperan

ECM [80]. Laporan terbaru menggunakan anti-Asialo GM1

Ab menyarankan bahwa sel-sel NK secara aktif berkontribusi pada ECM

[83, 84]. Perawatan ini mengurangi CD8 +

Priming sel T di

limpa [84] dan peningkatan ekspresi CXCR3

[83], reseptor kemokin yang penting untuk perdagangan sel T

ke otak. Namun, pengobatan dengan NK1.1 bisa

juga menghabiskan sel NKT dan sel limfoid bawaan (ILC),

sedangkan pengobatan GM1 anti-Asialo telah dilaporkan

menguras makrofag, basofil, dan sel T CD8

sel imun lainnya. Penelitian lain menyelidiki alam

killer complex (NKC), wilayah genetik yang sangat bertinta

gen yang mengkode beberapa reseptor yang terlibat dalam kontrol

fungsi sel NK, menunjukkan bahwa polimorfisme dalam

NKC memodulasi kerentanan kontrol terhadap pengembangan

ECM dan jenis respon imun (TH1 vs

TH2) yang terungkap [85, 86]. Data ini secara keseluruhan menyarankan

bahwa sifat pro-inflamasi sel NK bisa

berkontribusi terhadap kerusakan yang dimediasi kekebalan selama ECM,

tetapi pengembangan penipisan spesifik sel NK tambahan

metode atau penggunaan pendekatan transfer adaptif [9,

87] perlu digunakan dalam studi masa depan untuk secara definitif

mengidentifikasi peran patologis sel NK selama ECM.

Berbeda dengan peran patologis potensial untuk sel NK,

baru-baru ini ditunjukkan bahwa sel NK dapat diinduksi ke

menghasilkan IL-10, yang menghambat CD8 + patologis

respon sel dan tikus yang dilindungi dari ECM [9]. Ada

bukti dalam model penyakit lain, termasuk dari yang lain

infeksi protozoa, bahwa sel NK menghasilkan IL-10 [11, 12,

88], mirip dengan CD4 +

Sel T yang dapat menghasilkan kedua IFNγ

dan IL-10. Itu juga menunjukkan bahwa stimulasi

Sel NK dengan IL-15 sitokin kompleks menginduksi ini

Fenotip sel NK “peraturan”. Selain itu, primer

sel NK manusia menghasilkan IL-10 setelah kultur dengan

IL-15 dan IL-21 dan meningkatkan produksi lebih lanjut dengan

penambahan IL-12 [9]. Diperlukan studi lebih lanjut

menentukan apakah sel NK yang memproduksi IL-10 berkontribusi terhadap

resolusi sehat (atau pencegahan) peradangan selama

penyakit malaria pada manusia.

Komplikasi parah lain dari infeksi Plasmodium

termasuk malaria plasenta dan anemia malaria berat

(SMA). Malaria plasenta dapat menyebabkan gangguan plasenta

dan menyebabkan keguguran, lahir mati, angka kelahiran rendah,

dan dalam beberapa kasus kematian wanita hamil [89]. ini

Diperkirakan 25% wanita hamil di daerah endemis

terinfeksi Plasmodium, dan ini bertanggung jawab

untuk 20% kematian ibu [89]. Selama penyakit ini,

iRBCs mengekspresikan protein PFEMP1 yang disebut Var2CSA itu

memfasilitasi kepatuhan terhadap kondroitin sulfat A yang diekspresikan

pada plasenta [90, 91]. Infiltrasi dan kepatuhan ini

iRBC ke plasenta diyakini bertanggung jawab atas

komplikasi klinis yang diamati, namun mekanismenya

gangguan masih belum jelas. Var2CSA adalah besar

dan gen variabel namun variasi asam amino adalah

sekitar 75-85% ditemukan pada isolat klinis [89]. Perempuan

dapat menjadi kebal terhadap malaria plasenta selama berturut-turut

kehamilan, menunjukkan perlindungan kekebalan yang efektif

dapat dicapai (76, 77). Tidak diketahui apakah sel NK

memberikan perlindungan terhadap Var2CSA + sel darah merah yang terinfeksi

melalui sitotoksisitas alami atau ADCC. Sangat sedikit penelitian

telah menyelidiki sel NK di plasenta dan di

darah di berbagai titik waktu [92, 93]. Diketahui bahwa

sel-sel NK khusus dalam rahim diperlukan untuk angiogenesis

dari plasenta yang terjadi terutama pada trimester pertama

dan bahwa sel NK mewakili 70% dari semua leukosit

ditemukan dalam desidua [94]. Selanjutnya, angka yang dinaikkan

sel NK yang memproduksi IFNγ dan sel T di plasenta

dikaitkan dengan perlindungan [95]. Malaria berat

Anemia ditandai dengan kadar hemoglobin kurang dari

5 g / dl, output eritrositik yang buruk dari sumsum tulang,

dan limpa yang sering membesar [96]. SMA biasanya terjadi pada

daerah yang memiliki tingkat paparan tinggi terhadap Plasmodium atau

LEMBAR 7

Reseptor Fc diekspresikan pada sel NK yang memungkinkan ADCC,

dan polimorfisme dalam FcγRIIIa dikaitkan dengan SMA

[97]. Sel yang bertanggung jawab atas hubungan ini tidak diketahui,

tetapi kurangnya mutasi fungsi berkorelasi dengan hasil yang lebih buruk.

Apakah sel NK dalam mata pelajaran ini kurang

fungsi efektor belum dieksplorasi. Selain itu,

bagian dari sel NK yang terkait dengan malaria plasenta atau

SMA juga tidak diketahui. Secara keseluruhan, ada kebutuhan untuk tambahan

studi untuk menunjukkan apakah ada peran untuk sel NK

selama malaria plasenta dan SMA.

Kesimpulan

Meskipun peningkatan upaya pencegahan

penyebaran malaria telah menghasilkan penurunan yang signifikan di Indonesia

penyakit, masih ada kebutuhan untuk pemahaman yang lebih besar

tentang bagaimana respons imun yang efektif terhadap Plasmodium

terungkap. Mengingat semakin banyak bukti sel NK

keanekaragaman fungsional dan partisipasi dalam kekebalan tubuh

Menanggapi Plasmodium, sel NK mewakili yang baru

peluang untuk meningkatkan resistensi terhadap malaria — jadilah

melalui terapi atau sebagai target vaksinasi

pendekatan [24]. Ulasan ini merangkum bukti

bahwa sel NK dapat berkontribusi pada respon imun

dalam pembersihan parasit, pengangkatan hepatosit yang terinfeksi

dan sel darah merah melalui sitotoksisitas alami dan

ADCC, dan meredam respons imun adaptif

melalui produksi sitokin pengatur. Karena itu,

Sel NK dapat berfungsi sebagai titik penyesuaian kritis untuk

meningkatkan kekebalan terhadap Plasmodium sambil tetap mencegah

imunopatologi. Namun, sejumlah penelitian

tepatnya merinci peran sel NK selama berbeda

tahap infeksi Plasmodium dan selama non-parah

dan bentuk penyakit yang parah jarang terjadi. Uang muka di

memahami subset sel NK bersama dengan teknis

perbaikan sekarang harus memungkinkan untuk pertimbangan lebih lanjut

apakah sel NK dapat dan harus ditargetkan

meningkatkan hasil klinis selama malaria.