Antimicrobial de‑escalation in critically ill patients: a

position statement from a task force of the European

Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and
European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients
Study Group (ESGCIP)

De-eskalasi Antimikroba pada pasien kritis

Alexis Tabah1* , Matteo Bassetti2, Marin H. Kollef3, Jean‑Ralph Zahar4, Jose‑Artur Paiva5,
Jean‑Francois Timsit6,7,
Jason A. Roberts8,9,10, Jeroen Schouten11 , Helen Giamarellou12, Jordi Rello13,14, Jan De
Waele15 ,
Andrew F. Shorr16, Marc Leone17 , Garyphallia Poulakou18, Pieter Depuydt15 and Jose
Garnacho‑Montero19

Abstrak
Antimicrobial De-Escalation (ADE) adalah sebuah strategi penggunaan antibiotik, bertujuan
untuk mencegah resistensi antibiotik emergensi (AMR) degan cara menurunkan penggunaan
antibiotik spektrum luas. Tidak ada penelitian yg spesifik engenai ADE dan keterkaitannya
terhadap AMR. Beberapa definisi dipaparkan dan hanya terdapat sedikit pedoman dasar
untuk klinisi pada penggunaan ADE di ICU.
Metode
Satuan tugas dari 16 pakar ahli dibentuk pada 16 November untuk memfasilitasi bersama
pedoman tersebut utuk praktisi klinis dalam megembangkan pertanyaan yang membahas
mengenai definisi ADE, efeknya pada populasi di ICU dan penyediaan pedoman klinis.
Terdapat 2 kelompok ahli membuat 1 – 2 pertanyaan masing-masing sesuai degan
keahliannya untuk membuat draft pertanyaan-pertanyaan dan rasional. Metode Delphi,
dengan 3 putaran dan ambang kesepakatan 70% diperlukan untuk mencapai konsensus.
Hasil
Kami menyajikan dokumen komprehensif dengan 13 pernyataan, mengkaji bukti tentang
definisi ADE, efeknya dalam populasi ICU dan memberikan panduan bagi dokter dalam
himpunan bagian dari skenario klinis di mana ADE dapat dipertimbangkan.

Kesimpulan
ADE merupakan topik hangat saat ini yang masih menjadi kontroversi karena
kompleksitasnya terhadap skenario klinisi dimana dapat di aplikasikan dan kurangnya bukti
dari efek ADE terhadap resistensi antibiotik.
Kata Kunci: Antimicrobial de-escalation, De-escalation, Antimicrobial resistance, Stewardship

1
Pendahuluan

Pedoman inernasional merekomendasikan penggunaan empiris terapi antibiotik spektrum

luas (AMT) untuk meminimalkan resiko dari inisiasi pengobatan antiobiotik inadekuat dan
dihubungkan dengan resiko mortalitas pada pasien infeksi berat. Rekomendasi ini di dasarkan
pada hubungan antara ketepatak waktu dan terapi antibiotik yg adekuat dengan mortalitas
yang rendah. Meskipun begitu, penggunaan antibioik spektrum luas merupakan salah satu
penyebat utama terjadinya resistensi antibiotik emergensi.

De-eskalasi antibiotik (ADE) konsisten dalam memodifikasi AMT empiris yang

dikembangkan sebagai strategi utama untuk mencegah AMR.

ADE dikenal sebagai aspek penting dalam program penatalayanan antibiotik (ASPs). Hal ini
sering dianggap sebagai praktik ‘default” setiap kali broadspectrum antibiotik diresepkan
secara empiris. Ketika di rekomendasikan secara luas, tidak memiliki definisi yang jelas dan
terdapat sedikit pedoman untuk menemukan bukti dasar terbaru untuk ADE pada ICU.

Pembenaran Projek

Berdasarkan literatur sistematik review, kelompok ini menyimpulkan bahwa tidak ada
penelitian spesifik mengenai penggunaan ADE di ICU dan definisinya pun bervariasi.
Literatur yang tersedia termasuk studi obsevasi dan standar RCT (Tabel 1 & 2). Studi
observasi ini melaporkan hubungan ADE dengan hasil klinis yang lebih baik. Dalam
beberapa studi yang melaporkan tingkat keparahan penyakit, ADE dilakukan pada pasien
dengan skor keparahan yang lebih rendah atau membaik ketika dibandingkan dengan pasien
yang tidak menerima ADE. Ini merupakan indikasi bias seleksi, dan kemungkinan ADE
dilakukan pada pasien risiko yang lebih rendah dari hasil yang merugikan. Literatur
sistematis review itu menyimpulkan bahwa ADE mungkin merupakan strategi yang aman,
tetapi juga terdapat banyak bias dalam penelitian yang tersedia untuk mempertimbangkan
hasilnya menjadi bukti kuat. Selanjutnya, hasil ekologis dan apakah ADE mengurangi
munculnya AMR masih harus dipelajari.

Kesenjangan yang ada dalam literatur telah mencegah perkembangan pedoman berbasis bukti
untuk membuat keputusan klinis. Bimbingan untuk dokter tentang bagaimana dan kapan
untuk melakukan ADE pada pasien yang sakit kritis sangat diperlukan.

The Infection Section of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and the
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Study Group
for Infections in Critically Ill Patients (ESGCIP) memimpin projek ini dengan tujuan untuk
menjawab pertanyaan praktisi bagi para dokter berurusan dengan ADE pada pasien sakit
kritis dewasa dan pengembangan pedoman dokumen tersebut dilakukan oleh opini para ahli.

Metodologi
Panel Para Ahli
Koordinator projek ini (S,G,M.,M,B) adalah nama-nama dari Bagian Infeksi ESICM dan
ESGIP mendesai metodologinya termasuk topik-topik yang berbeda. Sekelompok ahli
diundang untuk dapat berpartisipasi berdasarkan pengalam mereka di bidang masing-masing
dalam mendiagnosis dan menatalaksanakan infeksi pada pasien kritis. Mereka dipilih dari

2
beberapa penulis pada beberapa sistematis review yang telah dipublikasikan baru-baru ini
mengenai topik ADE pada ICU dan ESCMID ESGCIP.

Pilihan Metodologi
Tidak ada dana yang tersedia untuk dialokasikan ke proyek ini. Para panel ahli yakin
bahwa ADE merupakan area kontroversi dimana masih sedikit bukti yang ada sehingga
pembuatan praktik dokumen menjadi hal penting. Sejak diputuskan untuk mengejar proyek,
diakui bahwa tidak tersedianya staf yang berdedikasi untuk melakukan pencarian yang luas,
ulasan dan penilaian akan menyebabkan melemahkan metodologi proyek ini.
Panel ahli memutuskan untuk membangun pekerjaan yang telah selesai, serta
memperbarui dan menggunakan kembali dokumen-dokumen yang tersedia dari pekerjaan itu.
Pencarian literatur pun terus diperbarui. Bukti dan tabel PICO diperbarui dari para ilmuwan
baru yang di publikasi saat ini.
Penilaian dari 14 dokumen yang sebelumnya ditinjau dibuat tersedia, dan dokumen
lainnya sedang dinilai sesuai dengan tingkat kepercayaan panel ahli. Rekomendasi Penilaian,
Pengembangan, dan metodologi sistem Evaluasi (GRADE) tidak diikuti.
Sistematis review yang disebutkan di atas menyorot tentang adanya bias, terdiri dalam
studi kohort yang secara kolektif menunjukkan peningkatan pada mortalitas pasien dengan
ADE dibandingkan dengan tanpa-ADE. Ini lebih jauh dijelaskan dalam pertanyaan no 2.
Diputuskan secara prospektif untuk tidak menggunakan estimasi hasil yang dikumpulkan
karena berisiko menggambarkan plot hasil yang positif tetapi bias dengan ADE pada pasien
ICU.
Panel tersebut mengakui pilihan-pilihan ini sebagai keterbatasan yang penting pada
dokumen metodologi. Panel tersebut mengikuti tujuan awal untuk memberikan dokumen
praktis alih-alih ulasan bukti mutlak.

3
Desain Pertanyan

Koordinator proyek menyusun daftar pertanyaan untuk ditangani dalam proyek ini
yang kemudian diedarkan melalui email ke panel ahli dan diperbarui hingga konsensus
tercapai. Pertanyaan akhirnya disempurnakan melalui Metode Delphi 3 putaran.
Pertanyaan ditargetkan untuk mendefinisikan ADE dan dampaknya pada populasi
ICU dewasa diikuti oleh pedoman bagi dokter untuk situasi tertentu.
Tujuan dari pertanyaan ini adalah untuk memberikan pernyataan praktis untuk
pertanyaan-pertanyaan penting dalam praktik klinis. Format populasi, intervensi,
perbandingan, dan hasil (PICO) digunakan untuk pertanyaan yang berkaitan dengan
intervensi dan pedoman.

Strategi Pencarian

Pencarian MEDLINE (1966–2018), EMBASE (semua tahun) dan perpustakaan Cochrane

dilakukan untuk mengidentifikasi publikasi yang sesuai menggunakan istilah pencarian
berikut ("antibiotik" ATAU "antimikroba" ATAU "antibakteri") DAN ("de-eskalasi" ATAU
"de-eskalasi" ATAU "penyempitan" ATAU "step-down" ATAU "stepdown" ATAU
"streamline") DAN ("Icu" ATAU "perawatan intensif" ATAU "perawatan kritis" ATAU
"septik syok ”ATAU“ sepsis berat ”ATAU“ sepsis ”). Output yang dihasilkan digabungkan
tidak termasuk dari hasil duplikat. Hasil pencarian dibatasi untuk studi yang diterbitkan
sepenuhnya dalam Bahasa Inggris. Abstrak dipindai untuk kesesuaian dan teks lengkap
diambil untuk semua studi yang berpotensi relevan. Daftar referensi ditinjau untuk
mengidentifikasi tambahan studi yang relevan. Hasilnya diperiksa silang dan identik untuk
sistematis review yang sebelumnya dilakukan dan terkait peringatan MEDLINE.

Tabel 1 Ringkasan rekomendasi tentang de-eskalasi antimikroba pada pasien sakit kritis dari ESICM
dan ESCMID
Rekomendasi
Definisi P1: Apa definisi de-eskalasi antimikroba untuk
pasien sakit kritis yang menerima antimikroba
empiris untuk
sebuah infeksi?
1. Mengganti antimikroba spektrum luas dengan agen
dari spektrum yang lebih sempit atau dampak ekologis
yang lebih rendah. atau
2. Menghentikan komponen kombinasi antimikroba.
Dua situasi berbeda dapat dimasukkan dalam kasus ini
2.a. Menghentikan agen antimikroba yang diberikan
dalam terapi kombinasi untuk menyediakan penutup
ganda untuk patogen tertentu
2.b. Menghentikan agen antimikroba yang diberikan
dalam rejimen empiris untuk menutupi patogen yang
akhirnya tidak diisolasi di kultur klinis
3. Penghentian awal semua terapi antimikroba jika
infeksi dikesampingkan tidak dianggap sebagai
eskalasi. (Definisi, kualitas bukti rendah.)
P2: Apakah panel merekomendasikan skor
numerik untuk mengukur dampak ekologis
rejimen antimikroba empiris dan apakah skor ini
dapat digunakan untuk memandu peningkatan
antimikroba?
Kami merekomendasikan penelitian yang dilakukan
untuk mengembangkan skor multidimensi untuk
mengukur dampak ekologis lokal rejimen antimikroba

4
 empiris dan panduan ADE. (Rekomendasi moderat;
kualitas bukti rendah.)
Efek dari ADE P3: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk infeksi, apa efek de-eskalasi
antimikroba dibandingkan dengan yang tidak ada
peningkatan pada mortalitas dan intensitas tinggal
lebih lama?
Strategi ADE kemungkinan aman terkait dengan hasil
pasien. (Pernyataan fakta; kualitas bukti moderat.)
P4: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk suatu infeksi, apa efek dari
penurunan antimikroba dibandingkan dengan
tidak ada peningkatan pada durasi total terapi
antimikroba?
ADE dikaitkan dengan risiko peningkatan total durasi
terapi antimikroba. Kami merekomendasikan ADE
dan durasi
terapi antimikroba dinilai secara terpisah tetapi
sebagai bagian dari strategi pelayanan global.
(Pernyataan fakta; kualitas rendah
bukti.)
P5: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk infeksi, apa efek de-eskalasi
antimikroba dibandingkan dengan tidak ada
peningkatan pada pengembangan resistensi
terhadap antimikroba?
Tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat
Rekomendasi Praktis P6: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk infeksi, kapan dianjurkan
untuk melakukan de-eskalasi rejimen antimikroba
empiris?
Kami merekomendasikan ADE dilakukan dalam
waktu 24 jam dari hasil kultur definitif dan
ketersediaan antibiotik. (Rekomendasi kuat; kualitas
bukti yang rendah.)
P7: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk infeksi, apakah rekomendasi
untuk atau terhadap antimikroba de-eskalasi
berbeda bagi patogen bakteri tertentu? Untuk
yang mana?
Rekomendasi untuk atau terhadap ADE serupa untuk
semua patogen bakteri kecuali patogen yang sulit
diobati pada pasien dengan risiko kematian yang
tinggi. (Rekomendasi moderat, kualitas bukti rendah.)
P8: Pada pasien sakit kritis yang menerima agen
antijamur untuk kandidiasis invasif, apakah panel
merekomendasikan antijamur de-eskalasi
dibandingkan dengan tidak ada eskalasi?
Kami merekomendasikan ADE agen antijamur setelah
resolusi klinis dan mikrobiologis kandidiasis invasif
ketika patogen rentan terhadap agen antijamur azole.
(Rekomendasi kuat; bukti berkualitas rendah.)
P9: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba untuk infeksi kultur negatif, apakah
panel merekomendasikan antimikroba
de-eskalasi dibandingkan dengan ada eskalasi?
Kami merekomendasikan bahwa pertimbangan
diberikan untuk diagnosis non-infeksi alternatif dan
menghentikan semua atau sebagian dari rejimen
antibiotik pada pasien sakit kritis dengan infeksi kultur

5
 negatif. (Rekomendasi moderat; bukti berkualitas
rendah.)
P10: Pada pasien dengan penyakit kritis
neutropenia, apakah panel merekomendasikan
penurunan antimikroba dibandingkan dengan
yang tidak de-eskalasi?
Kami menyarankan ADE dapat diterapkan pada pasien
dengan penyakit kritis neutropenia. (Rekomendasi
moderat, kualitas bukti rendah.)
P11: Apakah rekomendasi untuk atau melawan de-
eskalasi antimikroba berbeda tergantung pada
sumber infeksi?
Kami menyarankan bahwa ADE dapat diterapkan di
semua sumber infeksi. (Rekomendasi yang lemah;
kualitas bukti yang rendah.)
P12: Pada pasien sakit kritis yang menerima
antimikroba, apakah panel merekomendasikan
penggunaan biomarker ketika mempertimbangkan
eskalasi antimikroba?
Tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat
P13: Pada pasien sakit kritis yang mengalami
penurunan, apakah menggunakan pemantauan
obat terapeutik (TDM) versus tidak ada TDM
meningkatkan hasil?
Tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat
Sebuah tim yang terdiri dari 16 ahli menyusun 13 rekomendasi, berdasarkan bukti yang tersedia dan keahlian mereka.
Metode Delphi 3-putaran digunakan untuk menentukan final rekomendasi yang disajikan di sini

Ulasan kritis, metodologi konsensus

Mengingat kurangnya bukti tingkat tinggi, anggota panel diminta untuk memberikan jawaban
naratif berdasarkan pengetahuan mereka dan pengalaman di bidangnya.
Tiga jenis pernyataan yang digunakan: definisi, pernyataan fakta ketika mengevaluasi efek
ADE dan rekomendasi untuk memandu praktik. Kemudian diklasifikasikan sebagai kuat,
moderat atau lemah menurut panel konsensus dan tingkat kepercayaan.
Komite penulisan (A.T., J.G.M., M.B.) menulis draft pertama yang dikirim ke seluruh grup
untuk mereka lakukan ulasan kritis. Akhirnya, didapatkan jawaban yang ditinjau dan dibahas
oleh panel.
Mengingat berbagai kontroversi, pendekatan Delphi digunakan untuk mencapai konsensus
pada 13 pertanyaan di dalam pedoman. Pertanyaan dan pernyataan disiapkan oleh komite
penulisan sesuai dengan diskusi tentang draft dokumen. Persiapan online disiapkan untuk
voting secara anonim untuk pertanyaan dan pernyataan, kemudian didistribusikan melalui
tautan email. Tanggapan aktif para ahli pada setiap item dikumpulkan secara anonim oleh
perangkat online. Hasil dianalisis dan dirangkum dalam sebuah laporan setelah setiap
putaran. Tingkat lebih dari yang ditentukan sebelumnya 70% jawaban serupa diperlukan
untuk mencapai kesepakatan. Sebuah laporan yang menggambarkan tanggapan grup
teragregasi dikirim ke peserta setelah setiap putaran.
Ketika kesepakatan tidak tercapai, putarata Delphi selanjutnya disiapkan untuk pertanyaan
dan pernyataan tersebut, untuk maksimal 3 putaran. Jika kesepakatan itu tidak mencapai 3
putaran berikutnya atau jika disetujui bukti tidak cukup untuk membuat rekomendasi, kami
telah menetapkan sebelumnya bahwa pernyataan tersebut akan menjadi “tidak ada
rekomendasi dapat di buat".

6
Pertanyaan 1: apa definisi antimikroba de-eskalasi untuk pasien sakit kritis yang
menerima antimikroba empiris untuk infeksi?

Definisi
1. Mengganti antimikroba spektrum luas dengan agen dari spektrum yang lebih sempit atau
ekologi yang dampaknya lebih rendah, atau:
2. Menghentikan komponen kombinasi antimikroba. Dua situasi berbeda dapat dimasukkan
dalam kasus ini.
2a. Pemberhentian agen antimikroba diberikan dalam terapi kombinasi untuk memberikan
penanganan ganda untuk patogen tertentu.
2b. Pemberhentian agen antimikroba diberikan dalam rejimen empiris untuk penanganan
ganda patogen itu yang tidak diisolasi dalam kultur klinis.
3. Penghentian awal semua terapi antimikroba jika infeksi disingkirkan tidak dianggap
sebagai de-eskalasi.

Kekuatan
Definisi; kualitas bukti yang rendah

Alasan
Terapi antimikroba awal yang memadai dikaitkan dengan mortalitas yang lebih rendah pada
pasien dengan syok septik. Pedoman tentang sepsis membuat rekomendasi yang kuat untuk
pemberian antibiotik spektrum luas yang sangat awal untuk pasien dengan sepsis atau syok
septik. Sebagai ada ketidakpastian awal tentang patogen apa yang akan menyebabkan infeksi,
penggunaan terapi spektrum luas meningkatkan kemungkinan patogen penyebabnya rentan
terhadap perawatan.
Dalam kasus infeksi parah dimana spektrum yang sangat luas di indikasikan, terapi
antimikroba awal dapat dikombinasikan dengan beberapa agen, termasuk antibiotik penting
dan satu atau lebih beberapa antibiotik pendamping karena alasan berikut :
•• Memperluas spektrum terapi antimikroba dengan mengelola berbagai agen dengan
aktivitas spektrum yang berbeda. Hal ini akan meningkatkan peluang untuk setiap patogen
potensial akan rentan terhadap setidaknya salah satu agen yang diberikan.
•• Meningkatkan karakteristik membunuh dari pengobatan dengan menggunakan agen
dengan efek sinergis.
•• Mencegah atau menunda munculnya resistensi.

Tabel 2 Ringkasan dari beberapa studi

Penulis Tahun Nomor ADE rates ADE pada Detail tentang ADE ADE pada
Populasi kultur terjadinya atau
negatif sebelum hari
diberikannya terapi
Randomized Control trial
Leone 2014 Pasien ICU n/a n/a spektrum terkecil, Ketika antibiogram
dengan ranking: carbapenem tersedia untuk
sepsis > piperacillin - pivotal beta-lactam.
parah tazobactam atau Obat kombinasinya
N=116 ceftazidime atau (aminoglikosid atau
cefepime atau fluoroquinolone
ertapenem > atau macrolide)
ticaricilin > 3rd dihentikan hari ke-3
generasi cefalosporin
> aminopenicilin +
clavulanate >

7
 aminopenisilin atau
methicilin
Other, non randomized studies

Alvarez- 2006 Pasien ICU 25.3% Ya spektrum terkecil atau diantara hari ke 3
Lerma dengan HAP a, sedikit obat-obatan dan ke 5
diobati 51.9% jika pseudomonas di
dengan in isolasi imipenem
imipenem suscept diubah ke piperacilin
ible + tazobactam atau
strains anti-pseudomonal
cephalosporin, jika
tidak ada
pseudomonas yang
terisolasi ubah ke
non-anti-pseudomonal
beta-lactam.
Aminoglikosid dan
glikopeptida untuk
ditahan jika mungkin
Giantsou 2007 Pasien ICU 40.5% Tidak spektrum terkecil hari ke 3 atau saat
dengan spesifik (menggunakan respon klinis pasien
VAP, N = ranking) atau sedikit dan informasi
113 obat-obatan. mikrobiologik
Menghentikan diizinkan
oxazolidinone dalam
ketidaktersediaan
MRSA dan
aminoglikosid/quinol
one dalam
ketidaksediaannya
pseudomonas.
Ranking ditentukan
berdasarkan aktivitas
spektrum melawan
bakteri Gram negatif :
4-carbapenem, 3-
extended spectrum
penilisin, 2-
quinolone/aminogliko
sid, 1-beta lactam
Eachempati 2009 Pasien ICU 55%a Tidak spektrum kecil antara hari ke 2 dan
bedah ke 3
dengan
VAP.
N = 138

De Waele 2010 Pasien ICU 41.8% Ya spektrum kecil sebelum hari ke 3

bedah yang
menerima
meropenem.
N = 113

8
Morel 2010 semua 45% Ya Spektrum kecil sebelum hari ke 5
pasien ICU. (menggunakan untuk mengurangi
N=116 ranking) atau sedikit jumlah antibiotik,
obat-obatan atau sebelum hari ke 3
penghentian awal dari unuk penghentian
semua antibiotik. awal
Antibiotik dengan
aktivitas melawan
nFGNB (imipenem-
cilastati, piperacilin-
tazobactam,
ceftazidime atau
ciproflokacin)
digantikan oleh
molekul tanpa
aktivitas nFGNB.
Antibiotik dengan
aktivitas melawan
MRSA diganti oleh
molekul dengan
aktivitas melawan
MSSA. Generasi
ketiga cephalosporin
diganti oleh grup A
penisilin
Joung 2011 Pasien ICU 33.7a Ya (27%) spektrum kecil sebelum hari ke 5
dengan (menggunakan jika kultur negatif
pneumonia. ranking) atau sedikit dan 48 jam dari
N= 137 obat-obatan atau penurunan suhu
penghentian awal badan sampai ke
carbapenem normal. Tidak
>piperacilin + spesifik untuk
tazobactam > mengurangi
cefepime atau spektrum
generasi ke-3
cephalosporin
Heenen 2012 Pasien 81% Ya, spektrum kecil Sebelum hari ke 5
dengan dilaporkan (menggunakan
infeksi terpisah ranking) atau sedikit
nosokomial, obat-obatan. Mulai
sepsis parah dari meropenem
yang diobati sampai b-lactam
dengan beta- lainnya. Mulai dari
lactam ceftazidine, cefepime,
spektrum atau piperacilin +
luas. N = tazobactam ke
169 amoksisilin- asam
clavulacic atau tipe
penisilin lainnya

9
Gonzalez 2013 Pasien ICU 51% Ya (40.2%) spektrum kecil atau sebelum hari ke 5
yang sedikit obat atau
menerima penghentian awal
antibiotik
untuk
infeksi.
N=113

Knaak 2013 Pasien ICU 62% Ya spektrum kecil 24 jam setelah hasil
dengan (menggunakan kultur keluar
HAP, VAP ranking) atau sedikit
atau HCAP. obat. Gram negatif :
N=113 carbapenem >
piperacilin-
tacobactam >
cefepime >
fluoroquinolone.
Gram positif :
vancomisin > nafcilin
atau cefazolin

Mokart 2013 Pasien 44% Ya spektrum kecil atau selama perawatan

neutropenia sedikit obat di ICU
dengan
sepsis parah
yang masuk
ICU selama
>48 jam.
N= 101
Garnacho- 2014 Pasien ICU 45% Ya (0.5%) spektrum kecil atau ketika hasil kultur
Montero dengan sedikit obat tersedia
sepsis parah
atau syok
sepsis. N =
628
Paskovaty 2015 Pasien 58% Ya spektrum kecil atau sebelum hari ke 5
dengan sedikit obat atau
kanker yang penghentian awal
masuk ICU
dengan
sepsis parah.
N = 101

Bailly 2015 Pasien ICU 22% Ya ganti dari antifungal sebelum hari ke 5
yang diobati ADE lain ke fluconazole
dengan atau atau stop
antifungal stop
untuk invasif 9.9%
candidiasis. hanya
N=647 ADE

Moraes 2016 Pasien ICU 67% Ya spektrum kecil atau sebelum hari ke 5
dengan sedikit obat atau
sepsis parah penghentian awal
atau syok
sepsis.
N = 224

10
Weiss 2016 Pasien ICU 53.4% Tidak menggunakan definisi sebelum hari ke 5
degan konsensus publikasi
bakteri sebelumnya.
Gram Spektrum kecil
negatif VAP (menggunakan
dengan ranking):
kemungkina imipenem/meropenem
n ADE /doripenem >
secara ertapenem >
mikrobiolika piperacilin +
l. tazobactam/generasi
N = 182 ke-4
cephalosporin/anti
pseudomonal generasi
ke-3 cephalosporin.
Generasi ke-3
cephalosporin/ureido/
carboxy-penisilin >
amoksisilin + asam
clavulanic
>amoksisilin
De Bus 2016 Pasien Icu 25% Ya Spektrum kecil tidak spesifik
yg menerima (menggunakan
anti- ranking) atau sedikit
pseudomona obat carbapenem +
l beta-lactam antibiotik kedua
antibiotik. dengan Gram-
N=476 negative coverage >
carbapenem > non-
carbapenem atau
fluoroquinolone
digunakan untuk
aktivitas anti-
pseudomonal > beta-
lactam lainnya atau
fluoroquinolone
digunakan untuk
infeksi komuniti
(levofloksasin)
Turza 2016 Pasien ICU 37.4% Ya Spektrum sempit tidak spesifik
dengan (dengan ranking) atau
infeksi. sedikit obat
N = 2658

Trupka 2017 Pasien ICU 49.5% Ya Spektrum sempit tidak spesifik

yg (dengan ranking) atau
menggunaka sedikit obat,
n ventilator carbapenem >
mekanik cefepime >
dengan ureidopenicilin atau
pneumonia. monobactam >
N= 238 quinolone >
ceftriakson
Khan 2017 Pasien ICU 29.6% Ya (9.1%) Spektrum sempit atau selama 24 jam dari
dengan sedikit obat hasil kultur terakhir
VAP. dan hasil resistensi
N= 108 antibiotik

11
Jaffal 2018 Pasien yang 20% Ya (20%) Antifungal spektrum tidak spesifik
menerima dimana sempit atau
antifungal. 10% penghentian awal
N=190 penghe
ntian
awal
dan
10%
spektru
m
sempit
Li 2018 Pasien 39.7% Ya Spektrum sempit atau sebelum hari ke 5
trauma sedikit obat atau
dengan VAP penghentian awal

Cowley 2019 Pasien ICU 32% Ya (100%) Penghentian agen Selama 4 hari
dengan Anti-MRSA inisiasi
pneumonia
nosokomial
kultur
negatif

Panel menentukan bahwa sementara ada in vitro dan bukti tidak langsung untuk
beberapa kombinasi antimikroba dan double cover dalam memberikan antimikroba sinergis
efek atau mencegah resistensi, data klinis untuk ini efeknya kurang.
ADE diusulkan sebagai strategi untuk meminimalkan keseluruhan paparan agen
spektrum luas.
Hal ini sering dilakukan ketika hasil mikrobiologis tersedia, spesies dan / atau
kerentanan. Terdiri dari mengubah rejimen antimikroba menjadi rejimen berbeda yang
memiliki dampak ekologis minimal saat mempertahankan aktivitas pada patogen yang
ditargetkan. Masing-masing dari waktu dan kasus infeksi kultur negatif dibahas dalam
pertanyaan 6 dan 9.
Alasan rasional yang mendasarinya adalah dengan mengurangi durasi paparan agen
spektrum luas dalam suatu pengobatan antimikroba, ADE dapat mengurangi dampak
ekologis dari pengobatan tersebut.
Sudah menjadi rahasia umum bahwa antimikroba dengan aktivitas spektrum besar
pada patogen lebih buruk dalam hal munculnya resistensi bila dibandingkan dengan yang
lebih alternatif spektrum sempit. Meskipun ini terkadang benar, dan beberapa agen spektrum
luas harus disediakan untuk kasus tanpa opsi pengobatan lain, hubungan antara spektrum dan
kemunculan resistensi adalah kompleks. Beberapa agen spektrum sempit telah digambarkan
memiliki dampak ekologis yang lebih buruk daripada alternatif spektrum yang lebih luas
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, ada variabilitas dalam definisi dari ADE. Itu telah
digambarkan sebagai:
• Pengurangan spektrum antimikroba dengan mengganti agen dengan salah satu agen
spektrum yang lebih kecil. Penggunaan peringkat spektrum agen untuk aktivitas telah
disediakan tetapi tidak semua penelitian.
•Mengurangi jumlah antimikroba dalam kombinasi terapi
• Penghentian semua antibiotik

Penghentian dini semua antibiotik efektif untuk mengurangi paparan antibiotik dan
tekanan seleksi berikutnya. Ini dapat dilakukan karena:
• Tidak ada infeksi.
12
•Durasi yang lebih pendek dianggap cukup untuk mengobati infeksi.

Penghentian awal telah dijelaskan sebagai ADE oleh beberapa penulis. Penghentian
dini dan ADE adalah dua konsep berbeda yang ditujukan pada target serupa. Untuk
menghindari kebingungan sejak dini penghentian semua terapi antimikroba belum termasuk
dalam definisi yang diusulkan dari ADE.
Panel merekomendasikan bahwa antimikroba seharusnya berhenti segera setelah tidak
dibutuhkan. Jika perlu dilanjutkan dan opsi spektrum yang lebih sempit tersedia untuk
dianggap patogen, ADE harus dipertimbangkan.
ADE kadang-kadang dianggap sebagai komponen pengobatan tunggal, sebagaimana
didefinisikan dalam dokumen ini. Panel sangat percaya bahwa ADE harus dianggap sebagai
bagian dari program ASP yang lebih luas dalam evaluasi keseluruhan pasien ICU kepada
siapa antibiotik telah diresepkan, dengan mempertimbangkan semua parameter pengelolaan
lainnya pada pasien ICU dengan infeksi parah.
Sebagai rangkuman, bukti untuk definisi ADE rendah karena ketidakkonsistenan
bagaimana ADE itu didefinisikan dalam berbagai studi yang tersedia. Karena baik itu
eskalasi maupun de-eskalasi secara konseptual memerlukan pengobatan sebelum dan
sesudah, ada inkonsistensi dalam inklusi penghentian awal semua antibiotik pada definisi
ADE. Akhirnya, meskipun ada banyak variasi definisi ADE dalam literatur, secara
keseluruhan terdapat konsistensi dalam menargetkan dampak ekologis yang lebih rendah.

Pertanyaan 2: apakah panel merekomendasikan skor numerik untuk mengukur

dampak ekologis dari rejimen antimikroba empiris dan bisakah skor ini digunakan
untuk memandu antimikroba de-eskalasi (ADE)?

Rekomendasi
Kami merekomendasikan penelitian yang dilakukan untuk mengembangkan multidimensi
skor untuk mengukur dampak rejimen ekologi lokal dan panduan antimikroba empiris ADE.

Kekuatan
Rekomendasi moderat; kualitas bukti yang rendah.

Alasan
Dua studi telah membuat peringkat antibiotik untuk memberikan klasifikasi yang dapat
digunakan untuk tujuan ADE. Tingkatan untuk antibiotik yang sama berbeda di antara
keduanya, menyoroti kompleksitas penyediaan yang terpadu skor. Madaras-Kelly dan
rekannya memberi peringkat antibiotik menurut aktivitas spektrum antimikroba. Mereka
menggunakan metode Delphi untuk mendefinisikan elemen dari skor spektrum ADE dengan
panel 41 ahli (dokter dan apoteker). Skor itu kemudian dihitung untuk masing-masing
antibiotik sesuai dengan kerentanan dari mikroorganisme yang berbeda dalam database klinis
spesimen. Skor 27 untuk antibiotik dari sembilan kelas berbeda berkisar dari 4
(metronidazole) hingga 49,75 (tigecycline) dari maksimal 60. Skor divalidasi terhadap
pendapat ahli dalam satu set dari 20 perubahan rejimen antibiotik. Perubahan skor spektrum
tidak berkorelasi signifikan dengan rata-rata pendapat ahli menggambarkan keabsahan
komputasi yang dipertanyakan skor dalam praktik klinis.
Weiss et al. dan sekelompok 28 ahli berbahasa Perancis (dokter, apoteker dan ahli
mikrobiologi) menggunakan Metode Delphi untuk mendefinisikan ADE. Mereka terbatas
pada mendefinisikan ADE khusus untuk antibiotik beta-laktam dan aktivitasnya pada
mikroorganisme Gram-negatif. Mereka memberikan klasifikasi 6-peringkat antibiotik beta-

13
laktam sesuai dengan spektrum dan potensi resistensi. Tercapai kesepakatan 71% untuk
peringkat ureido / carboxy-penicillins, generasi ke-3 dan ke-4 sefalosporin anti-pseudomonal
diperlukan metode Delphi 4 putaran. Mereka mendefinisikan bahwa beralih dari terapi
kombinasi ke monoterapi sebagai ADE dengan konsensus pendapat pakar 92% terlepas dari
molekul yang ditarik.

Terdapat perbedaan yang signifikan di antara kedua skor. Madaras-Kelly et al.

memberikan peringkat antimikroba, di mana Weiss et al. hanya melihat satu kelas saja.
Peringkat dibedakan berdasarkan 2 sistem klasifikasi dan terdapat kesepakatan buruk antara
kedua skor: ketika menerapkan skor spektrum Madaras-Kelly pada antibiotik pertama
masing-masing dari peringkat Weiss, mereka akan diperingkat (terendah ke skor tertinggi).
Weiss menyoroti kesulitan dalam menentukan peringkat obat antara kelas tunggal
antimikroba jika konsekuensi ekologis dan spektrum diperhitungkan. Ini lebih rumit ketika
beberapa kelas dibandingkan sebagai kelas mereka konsekuensinya akan bervariasi
tergantung pada klinis dan kondisi lembaga.
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, peringkat digunakan untuk menilai ADE
dalam 9/22 studi. Semua dibedakan dan hanya satu studi oleh Weiss dan rekannya
menggunakan salah satu skor yang diterbitkan dalam kohort klinis. Semua studi yang
menggunakan sistem peringkat atau skor untuk mengukur rejimen empiris digunakan pula
skor yang sama untuk mengukur atau memandu ADE.
Terdapat ketidakkonsistenan antara skor yang tersedia dan bukti moderat bahwa
merancang skor pemersatu tidak dapat dicapai. Ini diilustrasikan oleh peringkat
fluoroquinolones bila dibandingkan dengan beta-laktam spektrum luas. Keduanya aktif
melawan sejumlah besar bakteri, mereka melakukan perlawanan dengan mekanisme berbeda
pada target yg berbeda, dan pentingnya mereka sebagai variasi agen antibiotik cadangan.
Tergantung penggunaannya dari beralih satu ke yang lain mungkin mewakili ADE, tidak
mengubah atau meningkatkan.
Ketika skor diperlukan untuk penatalayanan antimikroba (AMS), kami
merekomendasikan lembaga itu mengembangkan skor multidimensi yang berlaku untuk
pengaturan mereka. Meskipun tidak ada kerangka pemersatu yang tersedia, kami sarankan
skor dikembangkan untuk membantu strategi penatalayanan dan ADE harus mencakup tiga
item berikut:
(1) Aktivitas antimikroba dan spektrum obat:
(a) Mekanisme aksi
(b) Berbagai mikro-organisme yang secara intrinsik rentan atau resisten.
(2) Risiko pemilihan bakteri dalam mikrobiota:
(a) Pada sumber infeksi.
(b) Pada mikrobiota usus dan umum pasien, termasuk konsentrasi empedu dan
aktivitas pada bakteri anaerob.
(c) Tentang resistensi kolonisasi.
(3) Dampak obat pada populasi. Ini akan bervariasi:
(a) Untuk setiap lembaga dan komunitas.
(b) Pada waktunya sebagai ekologi mikroba berkembang.
(c) Dengan strategi lokal seperti pembatasan antimikroba dan upaya mengurangi
tekanan spesifik

Pertanyaan 3: pada pasien sakit kritis yang menerima antibiotik untuk infeksi, apa efek
de-eskalasi antimikroba dibandingkan dengan tidak ada eskalasi pada kematian dan
lama tinggal?

14
Pernyataan

Strategi ADE kemungkinan aman terkait dengan hasil pasien.

Kekuatan

Pernyataan fakta; kualitas bukti yang moderat.

Alasan

Bukti yang tersedia berasal dari studi observasional dan dua randomized controlled
trials (RCT). Kim dkk menerbitkan RCT pada 2012 yang membandingkan efek "imipenem /
cilastatin dan vankomisin diikuti oleh de-eskalasi versus antimikroba konvensional tanpa de-
eskalasi". RCT ini mempelajari dua terapi awal antimikroba yang sangat berbeda daripada
ADE dan dikeluarkan dari analisis kami. Studi termasuk dijelaskan dalam tabel esup 1. Kami
hanya akan mempertimbangkan RCT kedua oleh Leone dkk dan mengumpulkan hasil studi
observasional sebagai bukti.

RCT ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam mortalitas antara ADE
versus strategi kelanjutan [31% ADE vs kelanjutan 23%, p = 0,55; HR 1,31, 95% CI (0,64-
2,67), p = 0,49]. Berkenaan dengan titik akhir utamanya, percobaan gagal menunjukkan non-
inferiority dari strategi ADE dalam hal lama tinggal di ICU (15,2 ± 15 untuk ADE vs 11,8 ±
12,6 hari untuk kelanjutan, margin non-inferioritas 2 hari.).

Sebagian besar penelitian observasional melaporkan ICU dan / atau lamanya rawat
inap yang tidak berubah, sedangkan satu menggambarkan peningkatan dan dua melaporkan
penurunan lamanya tinggal ICU dengan ADE.

Dalam tinjauan sistematis sebelumnya, dengan angka mortalitas sebagai titik akhir,
kumpulan hasil studi yang tersedia menunjukkan bahwa ADE dikaitkan dengan angka
mortalitas yang lebih rendah. Manfaat potensial ini berasal dari hasil studi observasional.
Dalam studi observasional ada bias yang melekat dengan indikasi. Dimana diselidiki, ADE
dilakukan pada pasien dengan peningkatan keparahan penyakit atau faktor-faktor prognosis
yang baik bila dibandingkan dengan pasien yang tidak menjalani ADE. Beberapa penelitian
termasuk penanda klinis perbaikan (seperti variasi skor SOFA) dan disesuaikan untuk mereka
sebagai pembaur potensial. Bahkan penyesuaian statistik terbaik tidak dapat secara akurat
mengukur apa yang terjadi di samping tempat tidur dan bagaimana dokter memutuskan
strategi manajemen. Didalilkan bahwa dalam studi observasional, klinisi lebih memilih
strategi ADE ketika pasien membaik secara klinis. Dalam beberapa hal ADE dapat dianggap
sebagai penanda klinis pasien membaik daripada keputusan pengobatan yang mengarah ke
hasil pasien yang lebih baik.

Semua penelitian memiliki keterbatasan dan sebagian besar memiliki ketidaktepatan

tentang bagaimana mereka mengukur hasil. Hasilnya tidak konsisten dan bias publikasi
mungkin terjadi. Kualitas bukti rendah.

15
Pertanyaan 4: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba untuk infeksi, apa
efek dari penurunan antimikroba dibandingkan dengan tidak ada penurunan pada
total durasi terapi antimikroba?

Pernyataan

ADE dikaitkan dengan risiko peningkatan total durasi terapi antimikroba. Kami
merekomendasikan bahwa ADE dan durasi terapi antimikroba dinilai secara terpisah tetapi
sebagai bagian dari strategi penatalayanan global.

Kekuatan

Pernyataan fakta; kualitas bukti yang rendah.

Alasan

Beberapa uji klinis pada pasien rawat inap dengan infeksi parah mendokumentasikan
keamanan kursus antibiotik yang lebih singkat. Tidak satu pun dari percobaan tersebut yang
memandatkan ADE dalam protokol mereka, bahkan ketika patogen diidentifikasi.

Hubungan antara ADE dan kursus terapi yang lebih pendek lemah. Sebagian besar uji
coba terapi antibiotik yang lebih singkat tidak memandatkan ADE, bahkan jika patogen
diidentifikasi. Mereka bertujuan untuk memastikan bahwa semua pasien menerima AMT dan
kontrol sumber yang sesuai pada awalnya ketika diperlukan.

Dalam satu-satunya RCT pada ADE, strategi tersebut mungkin telah meningkatkan
total durasi terapi antimikroba: ADE 14,1 ± 13,4 hari vs kelanjutan 9,9 ± 6,6 hari (p = 0,04).
Total durasi perawatan meningkat, tetapi durasi perawatan awal serupa. Para penulis
berhipotesis ini terkait dengan peningkatan jumlah superinfeksi pada kelompok ADE. Hasil
ini harus ditafsirkan dengan hati-hati, seperti ketika mempertimbangkan median dan
dianalisis dengan uji statistik nonparametrik perbedaan itu tidak signifikan: ADE 9 hari vs
kelanjutan 8 hari (p = 0,11).

Alasan potensial lainnya untuk ADE dapat meningkatkan durasi total perawatan
termasuk kesalahan dalam menghitung hari perawatan atau menambahnya sedikit ketika
resep diubah untuk memastikan pasien menerima durasi perawatan penuh. Keamanan yang
dirasakan dari alternatif spektrum sempit dapat mengurangi insentif untuk mengurangi durasi
terapi antimikroba seperti yang direkomendasikan secara global.

Ada perbedaan antara studi kohort jika penghentian dini semua antimikroba
dimasukkan atau tidak dalam definisi ADE. Ketika kelompok pasien yang dinilai telah
menerima ADE termasuk mereka yang memiliki semua antibiotik dihentikan lebih awal, ini
mungkin telah menyebabkan korelasi palsu antara ADE dan mengurangi durasi terapi
antimikroba. Dari 6 studi kohort yang tidak termasuk penghentian awal antibiotik dalam
definisi ADE tiga melaporkan yang serupa, satu penurunan dan dua peningkatan total durasi
antimikroba dengan ADE bila dibandingkan dengan kelanjutan.

16
 Terdapat bukti berkualitas rendah bahwa ADE dapat dikaitkan dengan peningkatan
durasi total AMT. Hasil studi kohort tidak konsisten dan satu-satunya RCT menunjukkan
peningkatan durasi terapi antimikroba dengan ADE. Panel memberikan nilai tinggi dalam
mempertahankan durasi pendek AMT bila memungkinkan dan merekomendasikan dokter
untuk memberikan perhatian khusus pada durasi terapi antimikroba pada pasien yang
menerima ADE.

Pertanyaan 5: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba untuk

infeksi, apa efek dari penurunan antimikroba dibandingkan dengan tidak ada
penurunan pada pengembangan resistensi terhadap antimikroba?

Pernyataan

Tidak ada pernyataan yang bisa dibuat.

Alasan

ADE telah direkomendasikan sebagai strategi untuk mengurangi penggunaan

antibiotik spektrum luas secara keseluruhan. Dengan membatasi paparan antibiotik yang
berkepanjangan, dapat disimpulkan bahwa hal itu dapat menurunkan tekanan seleksi dan
selanjutnya mencegah munculnya dan memperoleh resistensi terhadap antimikroba.

Akuisisi multidrug-resistant organisme (MDR) telah dipelajari sebagai titik akhir

dalam beberapa studi tentang ADE di ICU. Tak satu pun dari studi ini

menggambarkan hubungan yang signifikan antara ADE dan akuisisi MDR. Selanjutnya, arah
efek bervariasi di antara penelitian.

Dalam studi retrospektif pasien ICU yang menerima antibiotik, De Bus dan rekannya
secara khusus menyelidiki efek ADE dari antibiotik beta-laktam anti-pseudomonal dan tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam munculnya MDR pada hari ke 14 (kelanjutan
18,6% vs 23,5 ADE , p = 0,22).

Dalam penelitian kohort retrospektif dari 182 pasien ICU dengan VAP, ADE beta-
laktam penting dilakukan pada 38% episode. Strategi ini dikaitkan dengan pengurangan yang
tidak signifikan dalam akuisisi extended spectrum Enterobacteriaceae penghasil beta-
laktamase (1,4% vs 8,2%, p = 0,07) pada kelompok ADE. Tidak ada perbedaan pada tingkat
global akuisisi MDR pada hari ke 21 (14,3% ADE vs kelanjutan 21,3%, p = 0,32).

Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap 229 pasien ICU, Gonzalez dan
rekannya tidak menemukan perbedaan dalam pengangkutan MDR, dan satu-satunya RCT
yang diterbitkan hingga saat ini tidak dirancang untuk menyelidiki variabel ini.

Bukti tidak langsung dari uji coba MERINO yang membandingkan piperacillin-
tazobactam vs meropenem untuk bakteri Gram-negatif yang resisten ceftriaxone tidak
menemukan pengurangan deteksi berikutnya dari organisme yang resisten terhadap
carbapenem di lengan hemat karbapenem (3,2% vs 2,1%).

17
 Data klinis yang membandingkan efek penggunaan antibiotik individu atau sekuensial
pada mikrobiota usus pasien ICU tidak tersedia. Sebuah ulasan baru-baru ini tentang dampak
beta-laktam yang berbeda pada mikrobiota usus menggambarkan efek berbahaya kombinasi
kombinasi inhibitor β-laktam / β-laktamase pada resistensi kolonisasi. Ini menantang
beberapa persepsi tentang kerugian relatif karbapenem dan alternatifnya. Khususnya
mengingatkan kita bahwa antibiotik biasanya dinilai sebagai spektrum yang lebih sempit
daripada yang lain mungkin memiliki konsekuensi ekologis yang lebih buruk.

Bukti yang tersedia berkenaan dengan efek ADE pada munculnya resistensi terhadap
antimikroba tidak dapat disimpulkan karena sifat retrospektif dan pengamatan atau tidak
langsungnya penelitian yang tersedia.

Sebagaimana diuraikan dalam proposal kami untuk sistem penilaian ADE baru (lihat
alasan untuk pertanyaan 2), untuk mencegah munculnya resistensi, penelitian lebih lanjut
tentang ADE perlu memperhitungkan efek pada resistensi kolonisasi dan konsekuensi
ekologis dari masing-masing agen dan tidak hanya spektrum klinis mereka.

Pertanyaan 6: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba untuk

infeksi, kapan dianjurkan untuk melakukan pengurangan esktraksi antimikroba
empiris?

Rekomendasi

Kami merekomendasikan ADE dilakukan dalam waktu 24 jam dari hasil kultur definitif dan
ketersediaan antibiogram.

Kekuatan

Rekomendasi kuat; kualitas bukti yang rendah.

Alasan

Waktu ADE telah ditentukan. Mulai dari 3 hingga 5 dari hari-hari dimulainya rejimen
empiris hingga hari ketika hasil kultur tersedia. Beberapa manuskrip tidak memberikan hari
tertentu kapan ADE harus dilakukan.

Idealnya ADE harus terjadi sedini mungkin untuk meminimalkan paparan regimen
spektrum yang lebih luas.

Jika terapi empiris spektrum luas diperlukan untuk mencakup beberapa patogen
spesifik atau fenotip resistansi, hanya ketika hasil kultur akhir tersedia (termasuk
antibiogram) yang dapat dikeluarkan dengan tingkat kepercayaan yang wajar.

Sementara ini belum diselidiki secara khusus, ada alasan kuat untuk melakukan ADE
ketika hasil kultur akhir tersedia, termasuk antibiotik dan untuk memungkinkan 24 jam untuk
menerima, mengevaluasi dan bertindak atas hasil tersebut. Berdasarkan alasan ini, panel
membuat rekomendasi yang kuat.

18
 Sementara uji diagnostik cepat molekuler (MRDT) menawarkan kemungkinan deteksi
dini beberapa patogen dan pola resistensi, sebagian besar telah diselidiki sebagai sarana untuk
menargetkan terapi antimikroba awal. Ada sangat sedikit data tentang penggunaannya untuk
ADE. Sebuah studi retrospektif baru-baru ini untuk memvalidasi strategi AMS berbasis
MRDT menunjukkan risiko kecil (4,8%) dari ADE yang tidak tepat ketika tes digunakan.
Selain itu, hubungan antara ADE yang sangat awal dan kegagalan pengobatan belum
dievaluasi dalam penelitian apa pun dan tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat mengenai
MRDT dan ADE pada saat mempersiapkan dokumen ini.

Pertanyaan 7: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba untuk suatu
infeksi, apakah rekomendasi untuk atau melawan penurunan antimikroba berbeda
untuk patogen bakteri tertentu? Untuk yang mana?

Rekomendasi

Rekomendasi untuk atau terhadap ADE serupa untuk semua patogen bakteri kecuali patogen
yang sulit diobati pada pasien dengan risiko kematian yang tinggi.

Kekuatan

Rekomendasi moderat, kualitas bukti rendah.

Alasan

ADE belum dievaluasi untuk patogen spesifik. Bukti tidak langsung disajikan di bawah ini
untuk kelompok patogen di mana tersedia.

Patogen yang bermasalah berbeda menurut perbedaan geografis, ekologi lokal dan campuran
kasus. Mereka didefinisikan sebagai patogen yang sulit diobati. Ini mungkin termasuk MDR,
pola resistensi obat yang luas (XDR) atau pola resistensi obat pan yang sesuai [52]. Untuk
mikroorganisme Gram-negatif, tersedia definisi resistensi sulit diobati (DTR) yang baru-baru
ini diterbitkan dan mencakup: perantara atau resisten terhadap semua agen yang dilaporkan
dalam kategori carbapenem, β-lactam, dan fluoroquinolone.

Staphylococcus aureus

Bukti tidak langsung tersedia untuk Staphylococcus aureus dari analisis post hoc strategi
perawatan untuk VAP dalam RCT besar strategi diagnostik [54]. Joffe et al. menggambarkan
subkelompok pasien dengan S. aureus yang pulih dari kultur pendaftaran mereka; 78% dari
mereka menerima ADE (87% penurunan spektrum, 13% berhenti). Mereka memiliki skor
APACHE II awal yang lebih rendah dan mortalitas 28 hari [54]. Walaupun risiko biasnya
tinggi, ini mungkin mengindikasikan keamanan ADE untuk subkelompok pasien ini.

Gram-negatif patogen dan resistensi multi-obat

Identifikasi isolat MDR, Pseudomonas spp. dan basil Gram-negatif non fermentasi
lainnya baik sebagai agen penyebab atau sebagai penjajah telah dikaitkan dengan tidak
melakukan ADE dalam beberapa laporan.

19
 Infeksi polimikroba dan / atau fokus intra-abdominal telah dikaitkan dengan
berkurangnya kemungkinan deescalation. Dalam sebuah studi prospektif dari 311 pasien
dengan infeksi intra-abdominal (IAI) yang didapat di rumah sakit, Montravers dan rekannya
menggambarkan keamanan dan kelayakan ADE pada infeksi polymicrobial. Identifikasi
organisme MDR dan non-fermentasi GNB dikaitkan dengan tingkat ADE yang lebih rendah.

Namun, dalam kohort pasien dengan VAP, Souza- Oliveira et al. melaporkan 45,6%
infeksi yang disebabkan oleh patogen MDR (terutama A. baumannii, MRSA dan P.
aeruginosa) dan tidak ada perbedaan dalam mortalitas setelah ADE sehubungan dengan MDR
atau status yang rentan.

Bukti tidak langsung dari dua studi non-ICU harus disebutkan sebagai peringatan
ketika mempertimbangkan ADE di ESBL, XDR atau DTR. Merino RCT bertujuan untuk
menunjukkan non-inferioritas piperacillin tazobactam dibandingkan dengan meropenem pada
pasien dengan infeksi aliran darah ESBL (BSI). Percobaan dihentikan karena mortalitas yang
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok piperacillin-tazobactam, yang mungkin
menentang ADE dari carbapenem menjadi piperacillin-tazobactam dalam pengaturan
tertentu.

Dalam sebuah studi kohort multinasional dari Carbapenem Resistant

Enterobacteriaceae (CRE) BSI para peneliti INCREMENT menggambarkan efek
perlindungan dari terapi kombinasi pada kelompok pasien dengan risiko kematian yang lebih
tinggi. Ini mungkin menyarankan melanjutkan terapi kombinasi dan tidak mengurangi
antibiotik pendamping pada pasien dengan keparahan tinggi dengan infeksi GNB yang sulit
diobati.

Namun, sejauh A. baumannii prihatin, bukti tidak langsung dari RCT besar pada
mikroorganisme yang resistan terhadap carbapenem, menunjukkan bahwa pengobatan
kombinasi tidak lebih unggul dari monoterapi colistin dan penambahan meropenem ke
colistin tidak meningkatkan kegagalan klinis pada A parah. infeksi baumannii. Analisis
sekunder dari percobaan ini menunjukkan bahwa monoterapi colistin dikaitkan dengan hasil
yang lebih baik dibandingkan dengan terapi kombinasi colistin-meropenem di antara pasien
yang terinfeksi oleh isolat yang resisten colistin. Hasil ini mungkin menunjukkan bahwa de-
eskalasi menjadi monoterapi dengan colistin harus dipertimbangkan ketika patogen yang
menginfeksi adalah A. baumannii yang resistan terhadap karbapenem. Dalam kasus-kasus
tersebut, kami sarankan untuk menghindari pemberian colistin yang kurang dosis, terutama
pada pasien yang menerima CRRT di mana dosis yang sangat tinggi mungkin diperlukan.

Kualitas bukti untuk ADE untuk patogen spesifik rendah, dengan ketidaktepatan dan
bias karena analisis subkelompok studi observasi. Panel merekomendasikan kehati-hatian
ketika ADE dipertimbangkan dalam ESBL, XDR dan DTR. Rekomendasi ini tunduk pada
bukti tidak langsung. Panel memberikan nilai tinggi dalam memaksimalkan peluang
pengobatan untuk patogen yang sulit diobati.

20
 Pertanyaan 8: pada pasien sakit kritis yang menerima agen antijamur untuk
kandidiasis invasif, apakah panel merekomendasikan de-eskalasi antijamur
dibandingkan dengan tidak ada eskalasi?

Rekomendasi

Kami merekomendasikan ADE agen antijamur setelah resolusi klinis dan mikrobiologis
kandidiasis invasif ketika patogen rentan terhadap agen antijamur azole.

Kekuatan

Rekomendasi kuat; kualitas bukti yang rendah.

Alasan

Pada pasien yang sakit kritis dengan sepsis dan diduga atau didiagnosis kandidiasis
invasif, echinocandin direkomendasikan sebagai pengobatan empiris lini pertama untuk
spektrum aktivitas dan aktivitas fungisida yang lebih luas, profil keamanan yang sangat baik,
dan interaksi obat-obat yang lebih sedikit, jika dibandingkan dengan flukonazol.

Candida krusei secara intrinsik resisten terhadap flukonazol dan secara global azole
memiliki aktivitas lebih sedikit terhadap C. glabrata dan C. krusei dibandingkan terhadap
spesies Candida lainnya. Selain itu, studi pengawasan terbaru menunjukkan bahwa resistansi
triazol di antara isolat C. glabrata telah meningkat ke tingkat yang sulit untuk bergantung
pada agen ini untuk terapi tanpa adanya tes kerentanan.

Percobaan non-komparatif open-label dan beberapa studi percontohan yang lebih

kecil menunjukkan hasil yang sama dalam hal respon klinis + mikrobiologis pada akhir
pengobatan dengan atau tanpa ADE dari echinocandins. Mikroorganisme yang rentan
terhadap azole, pasien yang stabil secara klinis, kultur darah berulang negatif dan setidaknya
5 hari terapi echinocandin diperlukan sebelum beralih ke flukonazol atau vorikonazol oral
dapat dilakukan.

Sebuah analisis post hoc dari penelitian AmarCAND2 menunjukkan bahwa, pada
pasien dewasa yang sakit kritis non-neutropenik dengan kandidiasis invasif yang
terdokumentasi atau dicurigai, penurunan terapi antijamur sistemik dalam 5 hari tidak
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas hari ke-28 (RR 1.12, 95 % CI 0,76-1,66) tetapi
dikaitkan dengan penurunan konsumsi antijamur sistemik.

Baru-baru ini, pada pasien yang sakit kritis dengan kandidemia yang terbukti, de-
eskalasi echinocandin empiris menjadi flukonazol dilakukan pada 37% kasus dan
pengurangan spektrum ini tidak dikaitkan dengan mortalitas yang lebih tinggi atau terjadinya
komplikasi jangka panjang. Tingkat mortalitas kasar 90 hari yang lebih rendah di ADE
dibandingkan dengan kelompok yang melanjutkan (15,9% vs 58,7%) menurut penulis
kemungkinan dijelaskan oleh proporsi yang lebih tinggi dari C. parapsilosis dan skor SOFA
yang lebih rendah dalam subkelompok ini.

21
 Sekarang ada bukti bahwa resep antifungi flukonazol dan caspofungin berbasis
kolonisasi Candida telah menyebabkan perubahan ekologis yang signifikan, terutama untuk
C. glabrata dan C. parapsilosis, tanpa dampak pada kejadian kandidemia dan mortalitas
terkait Candida. Baru-baru ini, Jensen et al. menunjukkan bahwa, setelah perawatan untuk
kandidiasis invasif, kolonisasi mikrobiota mukosa mungkin merupakan reservoir yang tidak
dikenal dari Candida resisten, terutama C. glabrata. Pasien yang terpapar azol selama
setidaknya 7 hari memiliki proporsi spesies yang secara signifikan lebih besar secara intrinsik
kurang rentan terhadap azol di antara isolat oral daripada di antara isolat darah awal.
Pergeseran serupa terhadap spesies yang kurang rentan terhadap echinocandin tidak diamati
setelah paparan echinocandin untuk jumlah waktu yang sama. Namun, resistensi yang didapat
terhadap flukonazol dan terhadap anidulafungin adalah umum pada isolat C. glabrata dari
pasien yang terpapar pada azoles atau echinocandins.

Akhirnya, studi pengawasan laboratorium berbasis populasi mencakup pasien dengan

kandememia di 4 wilayah metropolitan termasuk 7,9 juta orang dan 80 rumah sakit. Proporsi
C. glabrata yang tidak rentan terhadap echinocandin meningkat secara signifikan selama
periode 2008-2014. Paparan echinocandin sebelumnya adalah faktor risiko utama untuk C.
glabrata echinocandin non-kerentanan dan adanya mutasi FKS. Terjadinya C. glabrata yang
tidak rentan tanpa paparan echinocandin sebelumnya menyarankan transmisi silang
organisme yang resisten.

Oleh karena itu, penurunan konsumsi echinocandin dengan target untuk mencegah
mutasi FKS terkait Candida yang tidak rentan adalah diinginkan.

Kualitas bukti rendah karena sifat pengamatan dari percobaan, tidak langsung karena
analisis post hoc atau inklusi pasien non-ICU. Panel memberikan nilai tinggi dalam
mengurangi penggunaan echinocandin sambil memberikan hasil terbaik bagi pasien.

Untuk pasien tersebut, kami menekankan perlunya strategi pemberian dosis yang
memadai. Faktanya, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa terapi antijamur sering
kurang dalam pengobatan kandidiasis invasif pada pasien yang sakit kritis. Sekitar sepertiga
dari pasien yang diobati dengan flukonazol gagal untuk mencapai paparan target PK / PD
yang direkomendasikan minimum dan ini merupakan faktor risiko independen untuk
kematian. Dosis flukonazol 400 mg / hari memiliki probabilitas tinggi atau kegagalan
pengobatan ketika flukonazol MIC 24 jam adalah ≥ 4 mg / L. Pada orang yang sakit kritis,
dosis pemuatan 12 mg / kg / hari diikuti dengan 6 mg / kg / hari harus digunakan dan jika
pasien menggunakan dosis CRRT hingga 9 mg / kg / hari diperlukan.

Kesimpulannya penggunaan strategi ADE untuk terapi antijamur tampaknya mungkin

dan aman. Transisi dari echinocandin (atau amfoterisin B) ke azole (flukonazol atau
vorikonazol) direkomendasikan untuk pasien yang secara klinis stabil, memiliki isolat yang
rentan terhadap azole dan memiliki kultur darah berulang negatif (dalam kasus kandemia)
setelah inisiasi terapi antijamur. Transisi ini dapat dilakukan dengan aman dalam waktu 5 hari
setelah mulai terapi antijamur, selama kriteria yang ditentukan di atas tercapai, tetapi kali ini
bervariasi dan pada akhirnya tergantung pada respons pasien.

22
 Pertanyaan 9: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba untuk infeksi
kultur-negatif, apakah panel merekomendasikan penurunan antimikroba
dibandingkan dengan tidak ada eskalasi?

Rekomendasi

Kami merekomendasikan bahwa pertimbangan diberikan untuk diagnosis alternatif non-

infeksi dan menghentikan semua atau sebagian dari rejimen antibiotik pada pasien yang sakit
kritis dengan infeksi kultururegatif.

Kekuatan
Rekomendasi moderat; kualitas bukti yang rendah.

Latar belakang dan dasar pemikiran

Studi yang diidentifikasi menemukan bahwa tidak adanya patogen yang diidentifikasi adalah
faktor risiko untuk tidak melakukan ADE atau dengan merancang kriteria eksklusi dari
penelitian.

Salah satu kriteria inklusi dari RCT yang tersedia adalah terapi antimikroba empiris
yang tepat dan kultur mikrobiologis positif. Studi pengamatan telah mendefinisikan budaya
positif sebagai prasyarat untuk keputusan atau faktor yang sangat terkait dengan melakukan
ADE. Penelitian lain telah memilih populasi mereka sebagai pasien di mana ADE
dimungkinkan secara mikrobiologis, menyiratkan hasil kultur positif dan pilihan antibiotik
yang lebih sempit tersedia yang akan memiliki aktivitas in vitro melawan patogen. Satu studi
kohort secara khusus menyelidiki ADE pada pasien dengan pneumonia nosokomial kultur
negatif.

Seperti dijelaskan dalam Tabel 2, 19 dari 23 studi yang diambil pada ADE termasuk
pasien dengan kultur negatif. Dari mereka, 7 termasuk penghentian awal semua AMT dalam
definisi ADE.

Efek budaya negatif pada pengambilan keputusan dan ADE adalah variabel dan di
mana dilaporkan, tingkat budaya negatif di subkelompok ADE bervariasi dari 0,5% hingga
40%. Namun, AMT yang sesuai dan kultur positif wajar secara konsisten digambarkan
sebagai faktor yang secara positif mempengaruhi ADE.

Dalam sebuah studi pasien dengan ICU didapat pneumonia, Joung dan rekan
menemukan bahwa 29,4% kultur positif dan 42,9% pasien kultur negatif menerima ADE,
masing-masing. Pada pasien kultur-negatif, keparahan yang dirasakan dapat mempengaruhi
pengambilan keputusan karena pasien yang menerima ADE memiliki skor keparahan yang
lebih rendah daripada mereka yang tidak.

Dalam studi pusat tunggal retrospektif lain dari Perancis termasuk 229 pasien yang
72,5% memiliki komunitas terinfeksi. Situs infeksi termasuk paru-paru (55%), saluran kemih
(9,6%) dan perut (9,6%). De-eskalasi dipekerjakan pada 44% episode kultur-negatif, tanpa
ada laporan kematian yang memburuk.

23
 Dalam analisis sekunder uji coba multisenter Kanada terhadap pasien dengan dugaan
VAP secara acak untuk kultur bronkoskopi atau endotrakeal, Joffe et al. menganalisis
keamanan pengobatan yang ditargetkan (TT). Di antara 327 pasien dengan kultur pendaftaran
negatif, 270 diklasifikasikan sebagai TT, 144 di antaranya mengalami de-eskalasi
(didefinisikan sebagai penghentian antibiotik per protokol).

Pasien TT mengalami perkembangan klinis infeksi dan MODS yang lebih ringan,
MODS δ lebih rendah, lebih banyak hari hidup dan tidak menggunakan antibiotik spektrum
luas, lebih sedikit hari ventilasi mekanis, dan mortalitas yang serupa dibandingkan dengan
NoTT. Kemungkinan pre-test yang lebih rendah dari VAP pada kelompok TT menunjukkan
penilaian klinis yang ketat yang diperlukan dalam pengambilan keputusan untuk mengurangi
eskalasi tanpa konfirmasi mikrobiologis.

Akhirnya, dalam penelitian retrospektif terhadap 279 pasien dengan pneumonia

nosokomial kultur-negatif, Cowley dan rekannya menggambarkan keamanan menghentikan
agen anti-MRSA sementara antibiotik lain dilanjutkan atau dikurangi. Tidak ada perbedaan
dalam mortalitas 28 hari dan kegagalan pengobatan. Pasien yang menerima ADE dari agen
anti-MRSA memiliki insiden lebih rendah dari cedera ginjal akut (AKI). Sementara lama
rawat di ICU dan rumah sakit setelah tanggal indeks lebih pendek, total durasi perawatan
tidak terpengaruh.

Pada kelompok pasien dengan infeksi kultur negatif ini, ketika penghentian semua
antimikroba tidak dimungkinkan, pertimbangan harus diberikan kepada ADE dan
menghentikan pemberian antibiotik kombinasi terapi kombinasi.

Dalam studi tersebut, tidak diketahui pasien dengan biakan negatif yang memiliki
infeksi. Beberapa mungkin memiliki penghentian dini AMT karena dokter berpikir bahwa
tidak ada infeksi, dan ini diklasifikasikan sebagai ADE.

Bukti dinilai rendah karena ketidaktepatan dan ketidakkonsistenan hasil, sifat

pengamatan penelitian dan tidak langsung bukti yang diperoleh dari analisis sekunder RCT.
Lebih lanjut panel menempatkan nilai tinggi pada penghentian awal AMT daripada ADE jika
memungkinkan.

Pertanyaan 10: pada pasien dengan penyakit kritis neutropenia, apakah panel
merekomendasikan penurunan antimikroba dibandingkan dengan tidak ada
penurunan?

Rekomendasi

Kami menyarankan ADE dapat diterapkan pada pasien dengan penyakit kritis neutropenia.

Kekuatan

Rekomendasi yang lemah, kualitas bukti yang rendah

Alasan

24
 ADE pada pasien neutropenia telah secara khusus dinilai dalam tiga studi
observasional terhitung 213 pasien. Tarif ADE berkisar antara 44 hingga 57%. Tidak ada
hubungan antara ADE dan hasil pasien yang lebih buruk di salah satu laporan.

Hingga saat ini, hanya satu studi yang mengevaluasi ADE pada pasien dengan
penyakit kritis neutropenia. Mokart et al. membandingkan ADE dan terapi lanjutan dalam
studi prospektif observasional yang melibatkan 101 pasien neutropenik di ICU. Tidak ada
hubungan antara ADE dan mortalitas 30 hari atau 1 tahun.

Dalam sebuah kohort dari 105 pasien kanker Paskovaty et al. menggambarkan
hubungan ADE dengan ICU yang lebih pendek dan LOS rumah sakit. Mereka melaporkan
bahwa 24 (23%) pasien adalah neutropenia saat masuk ICU. Namun, tingkat neutropenia
pada saat de-eskalasi tidak dilaporkan dan tidak ada analisis spesifik yang dilakukan pada
subkelompok ini.

Dengan demikian, de-eskalasi selama neutropenia dinilai pada sejumlah kecil pasien.
Hasil penelitian ini konsisten, menunjukkan bahwa de-eskalasi aman pada pasien
neutropenia. Pedoman Eropa menyarankan pendekatan de-eskalasi, dengan antibiotik
spektrum luas awal pada pasien dijajah dengan patogen resisten, presentasi rumit, dan di
pusat-pusat dengan insiden tinggi bakteri resisten.

Kualitas bukti rendah karena sifat pengamatan penelitian, tidak langsung untuk 2/4
laporan dan ketidaktepatan untuk yang terakhir.

Jumlah pasien neutropenia yang diuji dalam kelompok yang sedang menjalani
eskalasi dan kualitas penelitian hanya mendukung rekomendasi yang lemah untuk proses ini
pada pasien tersebut.

Pertanyaan 11: apakah rekomendasi untuk atau menentang penurunan

antimikroba berbeda tergantung pada sumber infeksi?

Rekomendasi

Kami menyarankan bahwa ADE dapat diterapkan di semua sumber infeksi.

Kekuatan

Rekomendasi yang lemah; kualitas bukti yang rendah.

Alasan

Kami berusaha untuk menyelidiki bukti ADE di berbagai sumber infeksi. Dari
penelitian yang melaporkan ADE dalam sumber spesifik, data hasil tersedia pada pneumonia,
infeksi intra-abdominal dan infeksi aliran darah:

(a) Pada pasien sakit kritis yang menerima antibiotik empiris untuk
pneumonia, apakah de-eskalasi antibiotik menghasilkan penyembuhan

25
 klinis yang tidak berubah, mortalitas yang tidak berubah, dan pengurangan
resistensi antibiotik?
Kami mengidentifikasi dan menganalisis 2 RCT, 4 studi kohort
prospektif, dan 5 studi kohort retrospektif Seperti yang telah dijelaskan
sebelumnya 1 RCT mengevaluasi 2 rejimen antibiotik yang berbeda
daripada ADE dan dikeluarkan dari analisis. Analisis subkelompok post
hoc dari RCT lain pada pasien dengan pneumonia tidak menunjukkan
perbedaan dalam lama rawat inap atau episode superinfeksi (39% banding
22%, p = 0,2) dengan atau tanpa ADE. Penyembuhan klinis dan mortalitas
tidak dijelaskan untuk subkelompok ini.
Definisi variabel dari ADE digunakan, dan termasuk durasi AMT yang
lebih pendek dalam tiga studi. Salah satu studi kohort melaporkan
penyembuhan klinis dan tidak menemukan perbedaan. Dalam semua
kecuali satu studi, angka kematian secara numerik lebih rendah
dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami deeskalasi, dan dalam 4
studi perbedaan itu juga signifikan secara statistik. Seperti yang dilaporkan
sebelumnya, pasien yang mengalami de-eskalasi sering memiliki tingkat
keparahan skor penyakit yang lebih rendah pada saat de-eskalasi.
Hanya satu penelitian yang melaporkan dampak penurunan es pada
resistensi antibiotik, dan tidak menunjukkan efek yang signifikan.
ADE didefinisikan secara tidak konsisten dalam berbagai penelitian.
Studi termasuk pasien dengan HAP, HCAP, dan VAP. Tidak ada
perbedaan yang dapat dibuat antara berbagai jenis pneumonia ini. Kami
menyimpulkan bahwa kualitas bukti yang mendukung penggunaan
intervensi ini rendah hingga sangat rendah karena desain pengamatan, dan
tidak langsung.

(b) Pada pasien sakit kritis yang menerima antibiotik empiris untuk infeksi
intra-abdominal (IAI), apakah de-eskalasi antibiotik menghasilkan
penyembuhan klinis yang tidak berubah, mortalitas yang tidak berubah dan
pengurangan resistensi antibiotik?
Satu studi kohort retrospektif pada pasien ICU dengan peritonitis pasca
operasi melaporkan hasil pasien setelah ADE. Tidak ada perbedaan dalam
kemajuan klinis pada hari ke 7, morbiditas atau mortalitas 28 hari dengan
atau tanpa ADE. Data tentang penyembuhan klinis tidak dilaporkan; tidak
ada perbedaan dalam durasi terapi antimikroba atau munculnya resistensi
antibiotik pada kedua kelompok.
Dalam ICU umum, ADE tidak dikaitkan dengan kematian yang
berbeda tergantung pada sumber infeksi atau ketika mempertimbangkan
pasien medis vs bedah. Namun, IAI telah diidentifikasi sebagai faktor
untuk tidak melakukan ADE.
Di IAI ada risiko potensial untuk patogen anaerob yang tidak
terdiagnosis karena hasil kultur yang rendah untuk patogen tersebut.

26
 Pertimbangan harus diberikan untuk mempertahankan cakupan anti-
anaerob pada pasien dengan IAI yang menjalani ADE.
Kami menyimpulkan bahwa kualitas bukti yang mendukung
penggunaan intervensi ini rendah.

(c) Pada pasien sakit kritis yang menerima antibiotik empiris untuk
bakteremia, apakah de-eskalasi antibiotik menghasilkan penyembuhan
klinis yang tidak berubah, mortalitas yang tidak berubah, dan pengurangan
resistensi antibiotik?
Tidak ada studi yang relevan diidentifikasi. Dalam banyak penelitian
yang melaporkan ADE pada pasien yang sakit kritis, pasien dengan
bakteremia dimasukkan, dan ini belum diidentifikasi sebagai sumber
kegagalan. Bukti tidak langsung tersedia dari analisis post hoc dari studi
kohort yang mencakup 4% pasien ICU. Mortalitas, kegagalan klinis dan
lama rawat serupa dengan atau tanpa ADE pada kelompok pasien dengan
BSI Enterobacteriaceae.
Lebih lanjut, sebagai lawan dari IAI, BSI lebih umum monomrobial
dengan risiko lebih rendah dari mikroorganisme yang tidak teridentifikasi.
Dalam hal ini, kami percaya bahwa ADE dapat dipertimbangkan pada
pasien dengan bakteremia.

Pertanyaan 12: pada pasien sakit kritis yang menerima antimikroba, apakah panel
merekomendasikan penggunaan biomarker ketika mempertimbangkan penurunan
antimikroba?

Rekomendasi

Tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat.

Alasan

Tidak ada studi yang relevan tentang penggunaan biomarker untuk memandu ADE
diidentifikasi.

Procalcitonin (PCT) telah diselidiki secara luas sebagai alat bantu pengambilan
keputusan untuk keputusan menghentikan antibiotik pada pasien ICU dengan infeksi.

Beberapa penelitian telah mengevaluasi kontribusi algoritma yang dipandu PCT

terhadap penghentian antibiotik, pengurangan durasi pengobatan secara keseluruhan atau
penghentian antibiotik jika probabilitas sepsis sangat rendah. Panduan PCT berulang kali
dikaitkan dengan penurunan total konsumsi antibiotik tetapi masalah ini di luar cakupan
proyek ini.

PCT telah dievaluasi untuk meningkatkan spektrum antibiotik dalam uji coba kontrol
acak tetapi tidak pernah terdeskalasi begitu hasil kultur tersedia.

27
 Dalam tidak ada penelitian ini keputusan antibiotik dipandu oleh PCT dapat dianggap
sebagai de-eskalasi sebagaimana didefinisikan dalam laporan konsensus saat ini.

Pertanyaan13: pada pasien sakit kritis yang mengalami penurunan, apakah

penggunaan pemantauan obat terapeutik (TDM) versus tidak ada TDM meningkatkan
hasil?

Rekomendasi

Tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat.

Alasan

Strategi pencarian kami tidak mengambil laporan tentang ADE yang membandingkan
hasil dari pasien yang menerima TDM dan mereka yang tidak menerima TDM.

Tidak ada penelitian yang relevan yang diidentifikasi mengenai penggunaan TDM
pada pasien yang mengikuti ADE dan bukti berikut tunduk pada tidak langsung. Sebuah studi
simulasi menggambarkan probabilitas pencapaian target PK / PD yang lebih rendah dengan
antibiotik spektrum luas, mengisyaratkan risiko tidak mencapai target PK / PD dengan ADE.

Ada banyak makalah yang menggambarkan pentingnya paparan antibiotik yang

memadai sebagai penentu penyembuhan klinis atau kematian, meskipun bukan
pengembangan resistensi, pada pasien yang sakit kritis.

Panel memberikan nilai tinggi dalam memaksimalkan peluang untuk mencapai target
PK / PD yang memadai untuk semua perawatan antimikroba. Kami menyarankan agar TDM
dilakukan jika memungkinkan pada pasien sakit kritis yang menerima antibiotik.

Jika TDM tidak tersedia, maka rejimen dosis yang sesuai untuk obat dan skenario
klinis harus dipilih dengan hati-hati untuk memastikan paparan obat terapeutik tercapai.

Aturan masa depan

Rekomendasi kami didasarkan pada bukti berkualitas rendah. Lebih jauh, variasi
regional dalam praktik, prevalensi patogen spesifik dan pola kerentanan tidak semuanya
dapat diatasi oleh literatur saat ini. Kami sangat membutuhkan penelitian tentang salah satu
strategi umum yang digunakan oleh banyak ASP dan dokter ICU di seluruh dunia.

Penting untuk menekankan bahwa ADE tidak boleh diimplementasikan sebagai

komponen perawatan mandiri, tetapi sebagai bagian dari strategi AMS yang beragam.

Ada alasan kuat untuk keamanan ADE. Percobaan Menyederhanakan saat ini
merekrut di 19 rumah sakit Spanyol. Multicentre, label terbuka RCT ini menyelidiki non-
inferioritas ADE vs kelanjutan dari beta-laktam anti-pseudomonal. Meskipun tidak secara
khusus merekrut di ICU, dengan menargetkan populasi spesifik Enterobacteriaceae BSI, ia
cenderung memberikan bukti tidak langsung yang berkualitas tentang keamanan ADE.
Praktik telah diselidiki di seluruh dunia oleh studi kohort multicenter Diana pada Penentu

28
penggunaan antimikroba dan de-eskalasi di ICU (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02920463). Studi ini harus membawa informasi penting tentang keamanan dan
efektivitas ADE dalam berbagai pengaturan ICU.

Jalan lain untuk penelitian termasuk meningkatkan bukti in vitro dengan penggunaan
model serat berongga baru dan studi tentang efek ADE pada mikrobioma pasien ICU.

Sebagai praktik untuk mengurangi munculnya resistensi, ADE memerlukan MRCT

klaster-acak untuk menyelidiki efek dari strategi ICU, di mana periode dengan ADE dapat
dibandingkan dengan periode tanpa ADE untuk semua pasien di ICU. Evaluasi efek akan
memerlukan pengambilan sampel kolonisasi sistematis untuk semua pasien dalam waktu
lama, idealnya dipasangkan dengan investigasi microbiome, setidaknya dalam subkelompok
pasien. Ini diharapkan membutuhkan dana besar. Selanjutnya, sebagai area dogma dengan
sedikit bukti, kita mungkin menghadapi kesulitan merekrut pusat yang berpartisipasi untuk
dokter yang tidak memiliki keseimbangan.

Kesimpulan

Dokumen ini memberikan panduan bagi dokter tentang strategi yang digunakan
secara luas yang bertujuan untuk mencegah munculnya resistensi terhadap antibiotik. Namun,
seperti yang dijelaskan, ADE tetap menjadi topik kontroversi karena kompleksitas skenario
klinis di mana ia dapat diterapkan dan tidak adanya bukti tentang efeknya terhadap resistensi
antimikroba.

Kelompok ini berupaya menyelesaikan penelitian baru yang sudah ada dan merancang
untuk memberikan bukti berkualitas tinggi untuk memandu praktik klinis pada ADE dalam
waktu dekat.

29