Diabetes dan Hipertensi : Clinical Update

Darshan Khangura, L Romayne Kurukulasuriya, Adam Whaley-Connell, James R Sowers

American Journal of Hypertension, Volume 31, Issue 5, May 2018, Pages 515–521,
https://doi.org/10.1093/ajh/hpy025

Abstrak
Adanya hipertensi pada individu dengan diabetes tipe 2 menigkatkan risiko morbiditas dan
mortalitas akibat gangguan pada sistem kardiovaskular. Dalam hal ini, data mendukung bahwa
manajemen hipertensi pada populasi berisiko tinggi merupakan sebuah strategi penting untuk
mengurangi resiko tersebut. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah kelompok kerja telah
mendefinisikan kembali hipertensi, strategi manajemen, serta target normal. Dalam konteks
ini, masih terdapat diskusi besar mengenai target yang tepat untuk tekanan darah pada populasi
diabetes. Namun, meskipun diskusi mengenai target tekanan darah ini, secara luas diakui
bahwa terdapat risiko residual yang cukup besar pada kejadian kardiovaskular yang meningkat
pada populasi diabetes dengan hipertensi, meskipun kesadaran dan pengobatan sudah meluas.
Terdapat peningkatan minat dalam strategi manajemen terhadap penurunan tekanan darah pada
populasi berisiko tinggi yang melengkapi agen antihipertensi tradisional. Uji klinis skala besar
telah menunjukkan bahwa agen hipoglikemik dapat melengkapi penurunan tekanan darah dan
memiliki efek yang menguntungkan pada sistem kardiovaskular seperti sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors dan glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Pada populasi
diabetes, pertimbangan harus diberikan pada efek penurunan tekanan darah dari agen
hipoglikemik yang lebih baru ketika bekerja menuju kontrol glikemik tambahan pada pasien
dengan hipertensi.

Kata Kunci:
tekanan darah, diabetes, hipertensi, uji coba hasil kardiovaskular

Pendahuluan
Pemahaman peneliti terkait prevalensi, kejadian, dan manajemen hipertensi (HTN) pada
individu diabetes berkembang dalam beberapa tahun terakhir. Sejumlah kelompok kerja telah
mendefinisikan ulang HTN dan tujuan untuk manajemen pada populasi umum yang memiliki
implikasi bagi mereka yang menderita diabetes. Penelitian terbaru menunjukkan prevalensi
HTN di Amerika Serikat yang menggunakan definisi 140/90 mm Hg adalah sekitar 29% pada
orang dewasa lebih dari 18 tahun, meningkat seiring bertambahnya usia dan telah stabil selama
dekade terakhir. Namun, literature yang dirilis oleh American Heart Association / American
College of Cardiology mengenai panduan tentang tekanan darah tinggi (BP) menunjukkan
prevalensi setinggi 46% pada populasi umum menggunakan definisi baru HTN pada 130/80
mm Hg. Dampak dari panduan baru ini pada populasi diabetes belum diketahui; Namun,
penelitian sebelumnya mendukung bahwa pada mereka yang menderita diabetes mellitus (DM)
sekitar 74% memiliki HTN, 62% mengalami obesitas, dan 41% secara fisik tidak aktif. Dalam
konteks ini, baik DM dan HTN merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap penyakit
kardiovaskular aterosklerotik (CV / ASCVD) diperparah oleh adanya faktor risiko metabolik
lainnya. Selain itu, perkiraan klinis risiko 10 tahun untuk ASCVD dapat dihitung menggunakan
status DM bersamaan dengan usia, jenis kelamin, kolesterol total, kolesterol lipoprotein
densitas tinggi, BP sistolik, penggunaan obat penurun BP, dan status merokok. Penilaian risiko
obyektif ini dapat menjadi alat klinis yang bermanfaat untuk modifikasi dan pengobatan faktor
risiko. Pedoman terbaru tentang lipid dan HTN telah mempertimbangkan risiko ASCVD untuk
menentukan pengobatan. Individu dengan HTN dan DM memiliki 4 kali lipat lebih tinggi risiko
penyakit kardiovaskular (CVD) bila dibandingkan dengan kontrol non-diabetes normotensi
yang dipasangkan dengan usia. Pada mereka dengan DM, penyebab utama morbiditas,
mortalitas, dan kontributor terbesar untuk biaya perawatan kesehatan terkait CVD. Sebagai
hasilnya, perkembangan yang terbaru DM dan HTN berpusat pada perdebatan untuk
menentukan target BP untuk diabetis. Selain itu, semua obat diabetes baru diteliti untuk
pengaruhnya terhadap hasil CVD.

Definisi Target HTN dan BP pada Penderita Diabetes

Secara historis, definisi mengenai HTN agak berubah-ubah, berkisar pada 140/90 mmHg, dan
dianggap mewakili ambang minimum di mana kerusakan vaskular mulai terjadi. Pada laporan
JNC7, mereka pertama kali mengakui kesadaran tinggi terhadap risiko ASCVD dimulai pada
BP 120/80 mm Hg yang secara signifikan meningkat pada ambang batas > 130/85 mmHg dan
diidentifikasi untuk pertama kalinya sebagai "prehipertensi". Pentingnya untuk pengelolaan
HTN menurut JNC7 pada penderita diabetes adalah untuk mengidentifikasi populasi khusus
seperti diabetes dan menyarankan target yang lebih rendah untuk pengobatan (misalnya,
130/80 mm Hg). Upaya selanjutnya untuk menentukan target BP pada mereka yang mengidap
diabetes masih kontroversial karena terdapat data yang berbeda untuk sejumlah ambang batas
target yang berbeda. Peningkatan data uji coba relatif terhadap kohort berbasis populasi telah
menghasilkan hasil yang bervariasi dan menjadi jelas bahwa satu tujuan untuk seluruh populasi
DM tidak mungkin mencukupi. Pedoman JNC bervariasi dalam sasaran BP yang ditargetkan
dalam populasi DM dari 130/80 hingga 140/90 mm Hg dalam 2 edisi terakhir; Pedoman terbaru
berasal dari Pedoman Praktik Klinis Tekanan Darah Tinggi 2017 dari American College of
Cardiology / American Heart Association Task Force. Yang penting, kelompok kerja ini
mendefinisikan ulang HTN dan menghilangkan prehipertensi.
Dalam hal ini, definisi baru mencakup 2 tahap HTN; Tahap 1 didefinisikan sebagai BP sistolik
130-139 mm Hg atau BP diastolik 80–89 mm Hg dan Tahap 2 didefinisikan sebagai BP lebih
besar dari atau sama dengan 140/90 mm Hg. BP normal didefinisikan kurang dari 120/80 mm
Hg; peningkatan BP adalah BP sistolik 120-129 dengan BP diastolik kurang dari 80 mm Hg.
Alasan untuk perubahan ini didasarkan pada uji kontrol observasional dan acak, yang telah
melaporkan gradien risiko CVD yang semakin tinggi karena BP meningkat dari normal
menjadi meningkat ke HTN Tahap 1. Setiap rangkaian pedoman menekankan teknik yang tepat
dan pengukuran BP di kantor yang akurat. Masing-masing juga mengakui bahwa ada semakin
banyak bukti yang mendukung penggunaan pengukuran BP kantor otomatis, yang
mengembang secara otomatis beberapa kali dan menghitung BP berdasarkan pada algoritma
amplitudo maksimum yang melibatkan data berbasis populasi. Diharapkan definisi baru HTN
ini akan meningkatkan insiden dan prevalensi HTN sebagaimana diterapkan pada populasi
diabetes. Namun, penting untuk dicatat bahwa ada perbedaan yang dibuat mengenai siapa yang
harus dirawat dengan agen penurun BP farmakologis. Pedoman merekomendasikan pasien
populasi DM dengan BP rata-rata lebih besar dari 130/80 mm Hg diperlakukan secara
farmakologis, dengan asumsi bahwa untuk kenyamanan sebagian besar penderita diabetes akan
memiliki risiko ASCVD lebih besar dari 10% .
Alternatif lain yaitu American Diabetes Association (ADA) baru-baru ini merekomendasikan
target <140/90 mm Hg untuk sebagian besar pasien DM. Kelompok kerja ini tidak mewakili
target yang lebih agresif <130/80 mm Hg, kecuali untuk individu berisiko tinggi tertentu dan
telah memperbarui mereka yang termasuk dalam kategori ini saat bukti baru dihasilkan.
Percobaan kontrol acak yang mengobati pasien dengan DM telah menunjukkan pengurangan
kejadian CV dan penyakit ginjal diabetes dengan penurunan TD menjadi kurang dari 140/90
mm Hg. Namun, hasil dari sejumlah meta-analisis dan uji coba kontrol acak untuk target yang
lebih agresif lebih ambigu. Dalam hal ini, dalam Aksi untuk Mengontrol Risiko Kardiovaskular
dalam uji coba Diabetes-Tekanan Darah (ACCORD-BP), terdapat 4.733 peserta dengan DM2
dengan bukti CVD sebelumnya atau 2 faktor risiko tambahan untuk CVD. Mereka diacak
menjadi kelompok BP intensif dengan tujuan BP sistolik <120 mm Hg atau kelompok BP
standar dengan sasaran BP sistolik <140 mm Hg. Hasil utama adalah kejadian pertama dari
peristiwa CVD utama, yang merupakan gabungan infark miokard nonfatal (MI), stroke
nonfatal, atau kematian akibat CVD. Peneliti mencapai target pada kedua kelompok (rata-rata
TD 119,3 dan 133,5 mm Hg) tetapi tidak melihat perbedaan pada titik akhir primer. Mereka
memang melihat perbedaan kecil namun signifikan pada tingkat stroke total dan non-fatal.
Mereka juga mengamati perbedaan signifikan dalam efek samping antara kelompok dengan
kelompok BP intensif yang memiliki lebih banyak kejadian peningkatan kadar kreatinin dan
hipokalemia. Percobaan Tekanan Sistolik Intervensi (SPRINT) memiliki 9.361 peserta yang
berisiko tinggi untuk peristiwa CV tetapi tidak memiliki DM. Mereka secara acak melakukan
intervensi pada kelompok perawatan intensif dan kelompok perawatan standar dengan tujuan
yang sama seperti dalam percobaan ACCORD-BP. Titik akhir primer adalah gabungan MI,
sindrom koroner akut yang tidak menyebabkan MI, stroke, gagal jantung dekompensasi akut,
atau kematian akibat CV. BP rata-rata dalam kelompok adalah 121,4 mm Hg untuk kelompok
intensif dan 136,2 mm Hg pada kelompok standar. Mereka memang menemukan penurunan
yang signifikan pada titik akhir primer untuk kelompok intensif, serta tingkat gagal jantung,
kematian akibat CV, dan kematian akibat apa pun sebagai hasil sekunder. Seperti uji coba
ACCORD-BP, mereka memang melihat lebih banyak efek samping pada kelompok intensif
dengan lebih banyak hipokalemia, kelainan natrium, cedera ginjal akut, hipotensi, dan sinkop.
Beberapa orang berhipotesis bahwa uji coba ACCORD-BP kurang kuat untuk mendeteksi
perbedaan hasil CVD yang signifikan dengan target sasaran BP yang lebih rendah. Untuk titik
ini, analisis post hoc terbaru dari percobaan ACCORD-BP menggunakan pasien yang akan
memenuhi kriteria untuk dimasukkan dalam uji coba SPRINT. Terdapat 2.592 pasien (54,8%)
dan pasien dengan hemoglobin A1c <6,0% dikeluarkan sebagai tingkat ini, yang tidak
direkomendasikan sebagai standar perawatan dan dianggap telah mengacaukan hasil. Dengan
demikian, 652 pasien tetap dengan skor ASCVD rata-rata pada awal yang lebih besar dari 14%.
Pada pasien ini, ada penurunan yang signifikan dalam komposit kematian CV, MI nonfatal,
stroke nonfatal, revaskularisasi, atau gagal jantung pada kelompok BP intensif dibandingkan
dengan kelompok BP standar (3,48 vs 4,22% per tahun, rasio bahaya [SDM] = 0,19, interval
kepercayaan 95% [CI] = 0,65-0,96). Ada juga penurunan yang signifikan dalam titik akhir
primer ACCORD-BP pada kelompok BP intensif dibandingkan dengan kelompok standar-BP
(1,26 vs 1,79% per tahun, SDM = 0,69, 95% CI = 0,51-0,93). Analisis ini juga menunjukkan
bahwa faktor risiko CVD, selain disglycemia, mungkin penting untuk memberi manfaat CV
dengan target BP yang lebih rendah baik dalam DM dan pada populasi non-DM dengan HTN.
Analisis pooled telah dilakukan dengan data pasien individu dari ACCORD -BP dan SPRINT
mempelajari kedua pasien hipertensi secara acak dengan target tekanan darah sistolik kurang
dari 120 mm Hg atau kurang dari 140 mm Hg. Ada 14.094 pasien dan 33,6% menderita DM.
Titik akhir primer komposit adalah untuk melihat angina tidak stabil, MI, gagal jantung akut,
dan kematian akibat CV. Analisis ini menunjukkan bahwa kontrol BP intensif mengurangi
kejadian CV pada pasien dengan dan tanpa diabetes.
Wu et al. menganalisis kohort prospektif besar di Tiongkok untuk melihat apakah pola
longitudinal peningkatan TD pada populasi diabetes meningkatkan mortalitas. Mereka
mengevaluasi 3.159 pasien diabetes tanpa riwayat HTN dari total 101.510 orang. Meskipun ini
adalah ukuran sampel yang relatif kecil, hal tersebut seragam dan dengan demikian tidak perlu
disesuaikan untuk pembaur klinis. BP normal didefinisikan sebagai BP 120-139 / 80-89 mm
Hg. Mereka menemukan bahwa dibandingkan dengan pasien yang tetap normotensif, mereka
yang memiliki BP persisten di bawah 120/80 mm Hg dan mereka yang memiliki pola yang
menurun dari normotensif menjadi BP kurang dari 120/80 mm Hg memiliki peningkatan risiko
semua- menyebabkan kematian. Mereka yang normotensif dan mengembangkan BP> 140/90
mm Hg juga mengalami peningkatan risiko CVD. Studi ini menunjukkan bahwa perubahan BP
dari waktu ke waktu dapat digunakan sebagai alat penting dalam mempelajari HTN dan hasil
CVD yang merugikan, daripada hanya mengandalkan pembacaan BP awal dan akhir saja. Data
ini dan hasil uji coba ACCORD-BP dan SPRINT menunjukkan bahwa mungkin ada kisaran
ideal untuk menargetkan suatu tempat antara BP sistolik 120 dan 135 mm Hg, dengan
pengecualian penderita diabetes yang berisiko tinggi terkena stroke di mana sistolik BP kurang
dari 120 mm Hg mungkin bermanfaat.
Sebuah uji coba multicenter, terbuka, acak, dan paralel dilakukan di 81 lokasi klinis di Jepang
untuk mengevaluasi pengaruh intervensi multifaktorial intensif terhadap hasil CV dan
mortalitas pada diabetes tipe 2. Dalam penelitian ini, 2.542 penderita diabetes tipe 2 berusia
46-69 dengan A1c lebih dari 6,9% secara acak ditugaskan untuk terapi konvensional untuk
glukosa darah (A1c kurang dari 6,9%), BP (kurang dari 130/80), dan kontrol lipid (LDL kurang
dari 120 mg / dl atau kurang dari 100 mg / dl pada pasien dengan riwayat penyakit arteri koroner
[CAD]) atau terapi intensif dengan A1c kurang dari 6,2%, BP kurang dari 120/75, dan
kolesterol LDL kurang dari 80 mg / dl (atau kurang dari 70 mg / dl pada pasien dengan riwayat
CAD). Terjadinya MI, stroke, revaskularisasi (operasi bypass arteri koroner, angioplasti
koroner transluminal perkutan, perkutaneus angioplasti serebral transluminal, endarterektomi
karotid, dan pemasangan arteri karotis) dan semua penyebab kematian dianggap sebagai hasil
utama. Analisis post hoc menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara
semua penyebab kematian dan kejadian koroner dalam 2 kelompok. Peristiwa serebrovaskular
secara signifikan lebih sedikit pada kelompok perawatan intensif.

Terapi Diabetes Baru, CVD, dan BP

Data pertama yang muncul tentang asosiasi CVD negatif muncul pada 1970-an dari University
Group Diabetes Program (UGDP). Dalam penelitian itu, diamati bahwa fenformin (biguanide)
dan tolbutamide (sulfonylurea) berkaitan dengan peningkatan mortalitas CVD. Pada tahun
2007, 2 meta-analisis diterbitkan yang menunjukkan rosiglitazone (thiazolidinedione)
berkaitan dengan peningkatan kejadian MI. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika
Serikat (FDA) kemudian menerapkan peraturan baru untuk memastikan bahwa agen
antihyperglycemic (AHA) yang lebih baru tidak meningkatkan risiko kejadian jantung yang
merugikan termasuk kematian akibat CV, MI, dan stroke. Pada 1990-an, metformin dikaitkan
dengan manfaat CVD dan tetap menjadi agen lini pertama di DM2. Karena sejarah ini dan
peningkatan baru-baru ini dalam AHA baru, terdapat banyak uji klinis skala besar yang
hasilnya telah diterbitkan dalam 3 tahun terakhir dan ditunjukkan pada Tabel 1.
Kelompok AHA terbaru adalah inhibitor natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2-I). Obat
yang disetujui dalam kelas ini adalah empagliflozin, canagliflozin, dan dapagliflozin. Mereka
memperbaiki kadar glukosa dengan meningkatkan ekskresi glukosa urin dengan secara selektif
mengurangi reabsorpsi glukosa urin di tubulus proksimal ginjal. Hasil uji coba multisenter
berskala besar pertama diterbitkan pada September 2015 dari uji coba Empagliflozin, Hasil
Kardiovaskular, dan Mortalitas pada Diabetes Tipe 2 (EMPA-REG OUTCOME). Penelitian
ini melibatkan 7.028 pasien dengan DM2 yang berisiko tinggi untuk kejadian CV. Risiko tinggi
termasuk riwayat MI, bukti CAD signifikan, angina tidak stabil, stroke (iskemik atau
hemoragik), atau stenosis arteri perifer oklusif yang terjadi lebih dari 2 bulan sebelum
persetujuan. Hasil utama adalah gabungan kematian akibat CV, MI nonfatal, atau stroke
nonfatal dan terjadi pada 10,5% pasien dalam kelompok empagliflozin yang dikumpulkan
dibandingkan dengan 12,1% pada kelompok plasebo. SDM dalam kelompok empagliflozin
adalah 0,86, interval kepercayaan 95,02% (CI) 0,74-0,99, P = 0,04 untuk superioritas. Ada
perbedaan yang signifikan dalam kematian dari penyebab apa pun dengan pengurangan risiko
relatif (RRR) 32% (5,7 vs 8,3%), RRR 35% untuk rawat inap karena gagal jantung (2,7 vs
4,1%), dan RRR 38 % untuk kematian akibat CV (3,7 vs 5,9%) pada kelompok empagliflozin
vs plasebo. Pada percobaan ini, empagliflozin menunjukkan penurunan rata-rata BP sistolik 4
mm Hg dan penurunan BP diastolik 1,5 mm Hg dibandingkan dengan plasebo dengan
mengukur pengukuran BP duduk di kantor. Hasil serupa juga ditemukan dalam kohort 825
pasien dengan empagliflozin vs plasebo ketika menggunakan pemantauan BP rawat jalan 24
jam selama 12 minggu. Uji coba terkontrol plasebo double-blinded ini menunjukkan perbedaan
yang signifikan dalam rata-rata TD sistolik rata-rata yang disesuaikan dari .43.44 mm Hg (95%
CI = 84.78 hingga .092.09) untuk 10 mg empagliflozin (P <0.001) dan .4.16 mm Hg (95 % CI
= −5,50 hingga .82,83) untuk 25 mg empagliflozin (P <0,001) bila dibandingkan dengan
plasebo. Ada juga perbedaan yang signifikan dalam BP diastolik rata-rata yang disesuaikan
−1,36 mm Hg (95% CI = −2.15 hingga −0,56) untuk 10 mg empagliflozin (P <0,001) dan −1,72
mm Hg (95% CI = .52,51 hingga −0,93) untuk 25 mg empagliflozin (P <0,001) bila
dibandingkan dengan plasebo. Pasien yang diobati dengan empagliflozin memiliki risiko yang
secara signifikan lebih rendah untuk berkembang menjadi makroalbuminuria atau hasil ginjal
lainnya seperti menggandakan serum kreatinin dan memulai terapi penggantian ginjal
dibandingkan dengan plasebo. Penelitian ini menunjukkan empagliflozin yang ditambahkan ke
dalam perawatan standar pada penderita diabetes tipe 2 yang memiliki risiko tinggi kejadian
CV, hal tersebut berkaitan dengan perkembangan penyakit ginjal yang lebih lambat dan risiko
yang secara signifikan lebih rendah dari kejadian ginjal yang relevan secara klinis.
Pada bulan Juni 2017, hasil dari Program Penilaian Kardiovaskular Canagliflozin (CANVAS)
dan CANVAS - Renal diterbitkan. Data yang dikumpulkan dari 2 percobaan ini, yang termasuk
total 9,734 pasien yang 65,6% memiliki CVD pada awal. Hasil utama adalah gabungan yang
sama seperti dalam percobaan EMPA-REG OUTCOMES dan terjadi pada 26,9 vs 31,5 peserta
dengan kejadian per 1.000 pasien-tahun (HR = 0,86, 95% CI = 0,75-0,97) yang
membandingkan kelompok canagliflozin dengan plasebo dengan a P <0,02 untuk keunggulan.
Tidak ada perbedaan yang tercermin untuk hasil sekunder seperti kematian karena apa pun atau
kematian akibat CV, tetapi lebih sedikit rawat inap untuk gagal jantung terlihat pada kelompok
canagliflozin. Ada juga efek substansial pada hasil ginjal. Perkembangan album lebih jarang
pada grup canagliflozin dibandingkan dengan plasebo, 89,4 vs 128,7 peserta dengan peristiwa
per 1.000 pasien-tahun (HR = 0,73, 95% CI = 0,67-0,79). Perkembangan albuminuria,
gabungan penurunan 40% yang diperkirakan dalam kecepatan filtrasi glomerulus, kebutuhan
akan terapi penggantian ginjal, atau kematian akibat ginjal lebih jarang terjadi di antara pasien
dalam kelompok canagliflozin. Kelompok canagliflozin melihat perbedaan rata-rata TD
sistolik −3.93 mm Hg (95% CI = .304.30 hingga −3.56) dan perbedaan rata-rata TD diastolik
−1.39 mm Hg (95% CI = .61.61 dengan .11.17) dengan a < 0,001. Kecemasan baru muncul
dengan penelitian ini, kompilasi kelompok canagliflozin melihat peningkatan risiko amputasi
kaki maupun jari kaki, 6,3 vs 2,4 peserta per 1.000 pasien-tahun (HR = 1,97, 95% CI = 1, 41 –
2.75). Percobaan klinis yang dilakukan sedang dilakukan dengan dapagliflozin dan
pengaruhnya terhadap hasil CVD.
Terdapat 4 uji klinis utama yang mengevaluasi efek agonis reseptor peptida-1 glukagon (GLP-
1 RA) terhadap hasil CV pada pasien DM2. Dua dari percobaan besar ini telah menunjukkan
manfaat CV, dan 2 percobaan telah menunjukkan noninferiority. Efek dan Tindakan
Liraglutide pada Diabetes: Evaluasi Hasil Hasil Kardiovaskular (LEADER) termasuk 9.340
pasien yang 81,3% di antaranya memiliki CVD. Hasil utama adalah gabungan dari kejadian
pertama kematian akibat CV, MI nonfatal, atau stroke nonfatal. Hasil primer terjadi pada 13%
kelompok liraglutide dibandingkan dengan 14,9% pada kelompok plasebo (HR = 0,87, 95%
CI = 0,78-0,97) dengan P = 0,01 untuk keunggulan / superiority. Ada juga perbedaan yang
signifikan dalam kematian akibat CVD dan kematian dari penyebab apa pun dengan lebih
sedikit kematian yang terjadi pada kelompok liraglutide. Tidak ada perbedaan signifikan dalam
frekuensi MI nonfatal atau stroke nonfatal. Liraglutide menunjukkan penurunan BP sistolik 1,2
mm Hg (95% CI = -9,9 ke -0,5) dan tidak ada perubahan signifikan dalam BP diastolik. Uji
Coba untuk Mengevaluasi Hasil Kardiovaskular dan Jangka Panjang Lainnya dengan
Semaglutide pada Subjek dengan Diabetes Tipe 2 (SUSTAIN-6) diterbitkan pada 2016. Ada
3.297 pasien yang menjalani pengacakan untuk semaglutide atau plasebo dan 83% pasien telah
mengalami CVD. Hasil utama adalah sama seperti dalam percobaan LEADER dan terjadi pada
6,6% dari kelompok semaglutide dibandingkan dengan 8,9% pada kelompok plasebo (HR =
0,74, 95% CI = 0,58-0,95) dengan P = 0,02 untuk keunggulan. Tidak ada perbedaan signifikan
dalam frekuensi MI nonfatal atau risiko kematian akibat CV. Namun, ada lebih sedikit kejadian
stroke yang tidak fatal pada kelompok semaglutide, 1,6 vs 2,7% (HR = 0,61, 95% CI = 0,38-
0,99) dengan P = 0,04. BP sistolik rata-rata adalah 1,3 mm Hg lebih rendah pada kelompok
dosis 0,5 mg dan 2,6 mm Hg lebih rendah pada kelompok dosis 1,0 mg dibandingkan dengan
plasebo. Tidak ada perbedaan signifikan dalam TD diastolik antara kelompok. Semaglutide
dengan injeksi sekali seminggu dibandingkan dengan liraglutide yang menggunakan injeksi
harian. Exenatide adalah GLP-1 RA lain yang memiliki persiapan sekali seminggu. Studi
Exenatide dari Kelompok Penurun Kejadian Kardiovaskular (EXSCEL) mengevaluasi obat ini
pada 14.752 pasien di antaranya 73,1% pasien memiliki CVD yang sudah ada sebelumnya.
Hasilnya diterbitkan pada bulan September 2017, dan hasil utama yang dipelajari adalah sama
dengan uji coba LEADER dan SUSTAIN-6. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
exenatide dan plasebo untuk hasil primer atau hasil sekunder. Terdapat penurunan TD sistolik
1,57 mm Hg dan sedikit peningkatan TD diastolik 0,25 mm Hg. Uji coba pertama kelas ini
adalah Evaluasi Lixisenatide dalam uji coba Acute Coronary Syndrome (ELIXA). Percobaan
ini berbeda karena populasi penelitian terdiri dari pasien dengan DM tipe 2 yang telah
menderita peristiwa koroner akut dalam 180 hari sebelum skrining. Titik akhir primer, selain
percobaan di atas, termasuk rawat inap untuk angina tidak stabil dalam komposit. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk hasil primer atau sekunder. Ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok dalam hal tekanan darah sistolik dengan perbedaan rata-rata
di semua kunjungan −0,8 mm Hg (95% CI = 01,3 hingga .30,3) pada kelompok lixisenatide
dibandingkan dengan plasebo dengan P = 0,001.
Tiga inhibitor dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4 I) telah dipelajari untuk keamanan CV, dan
meskipun percobaan sedikit bervariasi, mereka semua menunjukkan non-inferiority untuk titik
akhir primer dan tidak termasuk data BP. Para peneliti dalam Penilaian Saxagliptin dari Hasil
Vaskular yang Tercatat pada Pasien dengan Diabetes Mellitus (SAVOR) -Trombolisis pada
Infark Miokard (TIMI) 53 penelitian secara acak 16.492 pasien dengan DM dengan
peningkatan risiko kejadian CV untuk menerima saxagliptin atau plasebo. Pasien dianggap
memiliki peningkatan risiko jika mereka berusia setidaknya 40 tahun dan memiliki riwayat
peristiwa klinis sistem pembuluh darah koroner, serebrovaskular, atau perifer yang terkait
dengan aterosklerosis. Secara alternatif, pria 55 tahun atau lebih tua atau wanita 60 tahun atau
lebih tua dengan setidaknya satu faktor risiko tambahan seperti dislipidemia, HTN, atau
merokok aktif dimasukkan sebagai risiko tinggi. Titik akhir primer adalah gabungan dari
kematian akibat CV, MI nonfatal, dan stroke iskemik nonfatal, dan ini terjadi pada 7,3% pasien
dalam kelompok saxagliptin vs 7,2% pada kelompok plasebo (HR = 1,00, 95% CI = 0,89-
1.12). Lebih banyak pasien dalam kelompok saxagliptin (3,5%) dirawat di rumah sakit karena
gagal jantung daripada kelompok plasebo (2,8%) dengan P = 0,007 (HR = 1,27, 95% CI =
1,07-1,51) dan tidak ada perbedaan dalam tingkat pankreatitis. Dalam Pemeriksaan Hasil
Kardiovaskular dengan Alogliptin vs Standard of Care (EXAMINE) peneliti memeriksa pasien
DM tipe 2 dengan riwayat MI atau angina tidak stabil yang memerlukan rawat inap dalam 15-
90 hari sebelumnya. Penelitian ini termasuk 5.380 pasien yang menjalani pengacakan untuk
menerima alogliptin atau plasebo, dan titik akhir primer adalah sama dengan percobaan
SAVOR-TIMI 53. Titik akhir primer terjadi pada 11,3% pasien dalam kelompok alogliptin vs
11,8% pada kelompok plasebo (HR = 0,96, batas atas CI satu sisi berulang 1,16). Tidak ada
perbedaan dalam efek samping atau hasil lain antara 2 kelompok.
Uji coba terbaru yang dipublikasikan di kelas DPP-4 I adalah Trial Evaluating Cardiovascular
Outcome with Sitagliptin (TECOS). Percobaan ini termasuk 14.671 pasien dengan DM2
dengan riwayat CAD mayor, penyakit serebrovaskular iskemik, atau penyakit arteri perifer
aterosklerotik yang diacak untuk menerima sitagliptin atau plasebo. Gabungan hasil primer
juga termasuk rawat inap untuk angina tidak stabil di samping komposit dalam uji coba TECOS
dan SAVOR-TIMI 53. Titik akhir primer terjadi pada 11,4% per 100 orang-tahun pada
kelompok sitagliptin dan 11,6% per 100 orang-tahun pada kelompok plasebo. Tidak ada
perbedaan antara kelompok untuk salah satu peristiwa CVD dan tidak ada perbedaan dalam
kelompk rawat inap untuk gagal jantung. Meskipun perubahan BP tidak diselidiki selama uji
coba hasil CVD ini, tinjauan sistemik dan meta-analisis telah menunjukkan bahwa DPP-4 I
menurunkan BP. Data dari 15 percobaan termasuk 5.636 peserta menunjukkan bahwa DPP-4
I berkaitan dengan perbedaan rata-rata TD sistolik −3,04 mm Hg (95% CI = −4,37 hingga
−1,72) dengan P <0,00001 dan -1,47 mm Hg (95 % CI = .71.79 hingga −1.15) dengan P
<0.00001 untuk BP diastolik dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.

Pendekatan Perawatan BP pada Pasien dengan Diabetes

Manajemen gaya hidup tetap merupakan aspek penting dalam pengobatan BP terlepas dari
penggunaan terapi farmakologis. ADA merekomendasikan manajemen gaya hidup untuk
pasien DM jika mereka memiliki TD lebih besar dari 120/80 mm Hg. Manajemen gaya hidup
meliputi aktivitas fisik sedang, perubahan pola makan / gaya hidup, dan penurunan berat badan.
Perubahan ini termasuk moderasi asupan alkohol dan peningkatan kalium dan asupan buah /
sayur. Pada pasien tanpa penyakit jantung iskemik atau gagal jantung, algoritma pada Gambar
1 adalah pendekatan yang sangat baik. Agen penghambat renin-angiotensin-aldosterone system
(RAAS) harus tetap menjadi agen lini pertama terutama pada pasien dengan albuminuria.
Mereka telah terbukti mengurangi perkembangan penyakit ginjal diabetik, mengurangi
kejadian CVD, dan menargetkan patofisiologi yang mendasari aktivasi RAAS yang tidak
sesuai yang ada pada diabetes dengan obesitas bersamaan dan HTN. Zat penghambat RAAS,
penghambat enzim pengonversi angiotensin, atau penghambat reseptor angiotensin tidak boleh
digunakan bersama karena meningkatnya risiko efek samping. Diuretik, chlorthalidone, dan
indapamide, khususnya, telah terbukti mengurangi kejadian CVD dan merupakan agen
penurun TD yang penting pada pasien dengan diabetes. Blocker kanal kalsium dihidropiridin
dapat ditambahkan dengan tepat ke terapi blokade RAAS. Beta blocker harus digunakan secara
selektif untuk mengobati HTN pada pasien diabetes. Mereka berguna pada pasien dengan
penyakit jantung iskemik atau gagal jantung tetapi dapat menutupi gejala hipoglikemia,
mengganggu sensitivitas insulin, dan menyebabkan gangguan lipid dan penambahan berat
badan. Antagonis reseptor mineralokortikoid harus ditambahkan pada pasien diabetes dengan
HTN resisten karena mereka mengurangi aktivitas saraf simpatis, mengurangi albuminuria, dan
memiliki manfaat CVD tambahan. Rujukan ke spesialis HTN harus dipertimbangkan pada
pasien yang memiliki masalah kompleks dengan HTN dan komplikasi terkait. Pasien dengan
HTN yang resisten juga harus dievaluasi untuk penyebab sekunder HTN.
Gambar 1 Pernyataan posisi American Diabetes Association (ADA): rekomendasi diabetes mellitus (DM) dan
hipertensi (HTN) untuk pengobatan hipertensi yang dikonfirmasi pada penderita diabetes. * Inhibitor ACE (ACEi)
atau ARB disarankan untuk mengobati hipertensi untuk pasien dengan rasio albumin-kreatinin urin (UACR) 30-
299 mg / g kreatinin dan sangat dianjurkan untuk pasien dengan UACR> 300 mg / g kreatinin. ** Diuretik
Thiazidelike; agen yang bekerja lama terbukti mengurangi kejadian kardiovaskular, seperti chlorthalidone dan
indapamide, lebih disukai. *** Dihydropyridine. BP, tekanan darah. (Izin Menunda).

Kesimpulan
DM dan HTN dikaitkan dengan peningkatan risiko ASCVD dan morbiditas dan mortalitas
yang menyertai. Meskipun peneliti tidak memiliki konsensus tentang tujuan pengobatan BP
pada pasien diabetes, ada upaya yang meningkat untuk meneliti topik dalam beberapa tahun
terakhir. Peneliti telah mempelajari bahwa terdapat peningkatan sinyal untuk kejadian CVD
dengan BP lebih besar dari 140/90 mm Hg dan tampaknya ada peningkatan efek samping jika
tekanan darah sistolik kurang dari 120 mm Hg. Pasien diabetes dengan peningkatan risiko
CVD, khususnya pasien dengan risiko tinggi stroke, kemungkinan akan mendapat manfaat dari
target yang lebih agresif. Studi yang dibahas di atas menyarankan kisaran target daripada angka
tunggal spesifik untuk BP pada individu diabetes dan pendekatan individual harus
diimplementasikan dalam populasi ini. Ada beberapa tambahan pada armamentarium peneliti
untuk mengobati DM dalam beberapa tahun terakhir. Uji klinis skala besar telah menunjukkan
bahwa anggota SGLT2-Is dan GLP-1 RA memiliki efek yang menguntungkan pada hasil CVD.
Pada populasi DM, pertimbangan harus diberikan pada efek penurun BP menurut AHA yang
lebih baru ketika menambahkan terapi tambahan kontrol glikemik pada pasien dengan HTN.