Perubahan Fungsional Terkait dengan Penuaan Sistem Saraf

Pendahuluan

Secara luas diakui bahwa otak dan bagian lain dari sistem saraf mengalami

perubahan kompleks seiring bertambahnya usia. Sebagai contoh, kehilangan berat

dan volume otak, perubahan neuron dan sinapsis, dan perubahan oksidatif,

inflamatori, dan biokimiawi semua telah dijelaskan dalam otak yang menua.

Selain itu, otak dan sistem saraf yang menua menunjukkan peningkatan

kerentanan terhadap berbagai patologi yang berbeda, terutama degeneratif dan

vaskular. Hubungan antara apa yang mungkin dianggap sebagai perubahan otak

yang berhubungan dengan usia dan penyakit telah diperdebatkan.

Bab ini memberikan tinjauan umum tentang neuropatologi otak yang

menua, termasuk penuaan "normal", patologi gangguan kognitif dan demensia,

penyakit pembuluh darah, gangguan motorik, dan kondisi otak geriatri lain yang

umum, seperti kondisi metabolisme toksik, neoplasma, infeksi, dan cedera

traumatis yang mungkin mempengaruhi lansia.

Otak yang menua

Perbedaan antara penuaan “normal” dan penyakit di otak dipersulit oleh

banyak faktor, termasuk mengubah perspektif historis tentang apa yang

membentuk kognisi normal dan fungsi motorik dalam penuaan, adanya patologi

yang terakumulasi secara perlahan, dan konsep cadangan saraf (neural reserve) (

yaitu, fungsi kognitif atau motorik normal walaupun jumlah patologinya

signifikan). Ini harus dipertimbangkan pada latar belakang teknik perubahan, studi
yang lebih canggih, dan argumen semantik tentang perubahan umum versus

penyakit. Meskipun konsep mengenai normal versus penyakit kemungkinan akan

terus berubah, konsep ini tetap berharga untuk membahas beberapa perubahan

neuropatologis terkait usia.

Ukuran otak dan kehilangan saraf

Banyak penelitian telah meneliti perubahan terkait usia dalam berat,

ukuran, dan jumlah neuron. Meskipun terdapat penelitian yang bertentangan, tetap

diterima secara luas bahwa sebagian besar parameter otak ini menurun seiring

bertambahnya usia. Sebagian besar data dari bagian awal abad kedua puluh

didasarkan pada studi dengan informasi klinis yang bervariasi, membuat

kesimpulan menjadi tidak pasti (Duckett, 2001). Secara umum, penelitian tentang

penuaan normal telah terhambat oleh intrusi keadaan penyakit awal dan tidak

adanya pengujian kognitif rinci yang mendekati kematian (Peters dkk., 1998).

Studi patologis terbaru yang menggunakan kontrol yang dipilih dengan hati-hati

dan/atau teknik stereologis canggih telah menunjukkan bahwa, rata-rata, subjek

yang lebih tua normal hanya menunjukkan sedikit perubahan pada berat

keseluruhan (Tomlinson dan Blessed, 1968), ketebalan kortikal (Mouton dkk.,

1998), dan jumlah neuronal dengan tidak adanya penyakit (Tomlinson dan

Blessed, 1968; Terry dan DeTeresa, 1987; Hof dan Glannakopoulos, 1996;

Mouton dkk., 1998; Peters dkk., 1998; Duckett, 2001). Variabilitas premorbid

antar subjek yang melekat, terutama untuk jumlah neuron, tetap menjadi perhatian

dalam mengevaluasi hasil studi patologis. Studi neuroimaging dapat memberikan

data yang diperluas tentang ukuran dan juga mengevaluasi perubahan

longitudinal. Studi-studi ini menunjukkan bahwa volume ventrikel daripada

kortikal menunjukkan perubahan tahunan terbesar (Resenick dkk., 2000). Efek

juga dapat bersifat regional; studi neuroimaging menunjukkan penipisan

terfragmentasi korteks prefrontal (Fjell dkk., 2009), dengan lebih sedikit (Sullivan

dkk., 1995) atau lebih banyak variabel (Fjell dkk., 2009) keterlibatan entorhinal

dan hippocampus pada penuaan normal. Secara keseluruhan, kehilangan neuronal

mungkin kecil, diperkirakan kemungkinan tidak lebih dari 10% (Peters dkk.,

1998). Yang penting, meskipun perubahan morfologis mungkin sedikit, penelitian

menggunakan hewan (Stemmelin dan Cassel, 2003) dan neuroimaging (Resenick

dkk., 2000) menunjukkan bahwa perubahan kecil dalam struktur dapat memiliki

konsekuensi fungsional. Studi tentang penuaan sekarang semakin terfokus pada

kerentanan sel-spesifik dan spesifik lamina (Peters dkk., 1998), modifikasi

regional dalam remodeling sinaptik (Terry dkk., 1991; Masliah dkk., 2006) dan

kompleksitas dendritik (Scheibel , 1988; Richard dan Taylor, 2010), perubahan

white matter (Moody dkk., 1995; Fernando dkk., 2006; Gunning-Dixon dkk.,

2009; Simpson dkk., 2009; Murray dkk., 2010 ), dan perubahan hilir atau

kompensasi lainnya, seperti neurogenesis (Willott, 1999; Lowe dkk., 2008;

Pannese, 2011).

Perubahan white matter

Studi neuroimaging telah menunjukkan bahwa ada kehilangan volume yang lebih

besar di otak besar dari white matter dibandingkan dengan grey matter dalam

penuaan (Resenick dkk., 2000). Selain itu, perubahan ini tampaknya secara

istimewa mempengaruhi white matter prefrontal (Gunning-Dixon dkk., 2009). Ini

sebagian menjelaskan peningkatan ukuran ventrikel yang sering terlihat pada

penuaan (Tomlinson dan Blessed, 1968; Duckett, 2001). Studi neuropatologis

juga menunjukkan perubahan white matter terkait usia (Moody dkk., 1995;

Fernando dkk., 2006; Simpson dkk., 2009), dengan perubahan dalam beberapa

jalur fungsional (Simpson dkk., 2009) dan kemungkinan hubungan dengan

hipoperfusi kronis (Fernando dkk., 2006). Perubahan white matter dapat

disebabkan “pemutusan” kortikal (Gunning-Dixon dkk., 2009), dan fungsi eksekutif

nampak secara spesifik rentan terhadap perubahan-perubahan white matter yang berkaitan

dengan usia ini (Murray dkk., 2010).

Perubahan sinaptik dan dendritik dalam penuaan

Sinapsis adalah salah satu struktur terpenting untuk komunikasi neuronal. Kehilangan

sinaptik selama penuaan normal telah dipelajari secara luas dalam beberapa dekade

terakhir. Studi kuantitatif menggunakan mikroskop elektron telah mengungkapkan

hilangnya sinapsis yang signifikan dengan usia pada hewan laboratorium dan manusia

dan telah diperkirakan sekitar 10% (Terry dkk., 1991; Duckett, 2001; Masliah dkk., 2006;

Pannese, 2011) . Namun, neuron pada otak yang lebih tua tampaknya mempertahankan

beberapa kapasitas untuk plastisitas sinaptik dan dendritik dan kemampuan untuk

membentuk sinapsis baru dalam merespon cedera atau manipulasi lingkungan (Pannese,

2011). Data ini didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa kegiatan dan

pelatihan kognitif dapat meningkatkan fungsi (Wilson dan Mendes de Leon, 2002;

Treiber dkk., 2011).

Dendrit (lihat Gambar 2.1) merupakan 90% dari total luas permukaan area

reseptor neuron, dengan lebih dari 90% sinapsis eksitatori yang dihubungkan oleh

dendritik spines (lihat Gambar 2.2) dan kompleksitas yang mungkin bervariasi
berdasarkan wilayah (Scheibel, 1988) . Penelitian telah melaporkan hilangnya dendrit

yang berhubungan dengan usia yang signifikan, baik cabang pendek maupun dendritik

yang lebih sedikit, di korteks serebral (Masliah dkk., 2006). Neuron proyeksi besar telah

terbukti memiliki penyederhanaan (pemangkasan) dari pohon dendritik neuron; karena

dendrit ini terletak di lapisan I dari korteks serebral, kehilangan ini dapat menyebabkan

atrofi kortikal lapisan I (Lowe dkk., 2008).

Perubahan penyakit Alzheimer pada "penuaan normal"

Neurofi brillary tangles (NFTs) dan plak amiloid beta (Aβ) adalah ciri patologis penyakit

Alzheimer (AD; Bagian "penyakit Alzheimer") dan terakumulasi dalam jumlah besar

pada orang dengan demensia AD. Namun tidak jarang untuk melihat NFT dan plak dalam

jumlah kecil di otak orang yang menua tanpa gangguan kognitif (Bennett dkk., 2006).

Dalam beberapa kasus, ini mungkin merupakan tahap patologis paling awal dari AD.

Memang, dengan pengecualian penting seperti ensefalopati traumatis kronis, plak Aβ

tampaknya relatif spesifik untuk proses patofisiologis AD. Sebaliknya, NFT diamati pada

berbagai penyakit lain dan sangat umum di daerah limbik pada hampir semua orang lanjut

usia. Telah disarankan bahwa NFT di lobus temporal mesial mungkin terkait dengan

kehilangan memori pada AD dan secara terpisah mendasari hilangnya memori terkait usia

(Jack dkk., 2010).

Patologi vaskular mikroskopis di otak yang sudah tua.

Perubahan vaskular sangat umum terjadi, dengan mayoritas orang lanjut usia memiliki

derajat aterosklerosis, arteriosklerosis, atau serebral amyloid angiopathy (CAA) serebral

(Bagian “Penyakit serebrovaskular pada manula”). Plak aterosklerotik umumnya terjadi

pada pembuluh intra dan ekstrakranial Sirkulus Willis. Arteriolosklerosis (penebalan

hialin pada pembuluh kecil) terutama terjadi pada white matter, ganglia basalis, dan
thalamus. Bentuk yang lebih parah dikaitkan dengan hipertensi dan diabetes dan dianggap

mendasari perkembangan infark. Pelebaran ruang Virchow-Robin perivaskular ringan

dapat terjadi dengan atau tanpa penyakit pembuluh darah kecil. Venula kecil dalam white

matter periventrikular cenderung menunjukkan peningkatan endapan kolagen di

adventitia (Moody dkk., 1995), disebut sebagai kolagenosis vena periventrikular. Bentuk-

bentuk ringan dari angiopati amiloid juga umum bahkan tanpa adanya AD (Arvanitakis

dkk., 2011a). Peran masing-masing dari perubahan vaskular ini, terutama ketika ringan

atau tanpa infark, masih tidak jelas, meskipun data menunjukkan bahwa penyakit

pembuluh darah yang parah tanpa infark berhubungan dengan kerusakan otak dan

gangguan fungsi (Arvanitakis dkk. ., 2011a; Buchman dkk., 2011). Penyakit pembuluh

darah dibahas secara rinci dalam Bagian “Penyakit serebrovaskular pada lansia.”

Perubahan lainnya

Perubahan makroskopik terkait usia juga mencakup penebalan arachnoid dan keunggulan

granulasi arachnoid. Secara mikroskopis, otak yang sudah tua sering menunjukkan

akumulasi lipofuscin pada populasi neuron spesifik dan keunggulan regional korpora

amylacea. Meskipun tidak terkait dengan keadaan penyakit tertentu, dan sering dianggap

jinak, signifikansi perubahan ini telah diperdebatkan. Selain itu, meskipun lebih banyak

pada penyakit, otak yang lebih tua mungkin menunjukkan degenerasi granulovacuolar

dan tubuh Hirano terutama di daerah hippocampal. Perubahan biokimia dan seluler

lainnya, seperti perubahan inflamasi, tekanan oksidatif, dan patologi glial, juga penting

dalam penuaan dan/atau penyakit normal. Misalnya, mikroglia biasanya tidak mencolok

di otak muda, tetapi dengan penuaan, mikroglia dapat menunjukkan tanda-tanda aktivasi

(Jurgens dan Johnson, 2012), bahkan pada orang tua dengan kognisi normal. Ini

khususnya kasus dengan expresi antigen histokompatibilitas utama kelas II (MHCII; lihat

Gambar 2.3).
Neuropatologi mild cognitive impairment dan demensia

Mild cognitive impairment (MCI) dan demensia adalah diagnosis klinis berdasarkan

riwayat, tes kognitif, pemeriksaan neurologis, dan studi suportif. Saat ini diyakini bahwa

ada kontinum penuaan kognitif normal, MCI, dan demensia, dan meskipun masing-

masing memiliki fenotipe klinis yang khas, sulit untuk membedakan penuaan normal dari

MCI dan untuk membedakan MCI dari demensia, terutama di junction mereka. Patologi

otak yang mendasari penuaan kognitif normal, MCI, dan demensia juga terletak pada

kontinum dari tidak ada patologi ke patologi ringan dan dari patologi ringan ke patologi

berlimpah. Patologi yang paling umum terkait dengan MCI dan demensia adalah AD,

infark (dengan atau tanpa klinis stroke yang terkait), dan patologi Lewy body (LB).

Meskipun telah lama diakui bahwa patologi AD adalah patologi paling umum yang

mendasari demensia, kita sekarang tahu bahwa orang yang lebih tua dengan demensia

paling sering memiliki patologi otak campuran, dan infark AD, diikuti oleh AD dan LB

(MRC CFAS, 2001; White dkk., 2005; Schneider dkk., 2007a; Sonnen dkk., 2007;

O'Brien dkk., 2009; Nelson dan Abner, 2010). Selain itu, diakui bahwa orang yang lebih

tua tanpa gangguan kognitif mungkin memiliki banyak jenis dan beban patologi yang

sama seperti pada orang dengan demensia, menunjukkan cadangan saraf atau kognitif dan

penyakit subklinis (Elkins dkk., 2006; Rentz dkk., 2010 ; Tucker dan Stern, 2011).

Bagian ini berfokus pada neuropatologi AD, MCI, demensia campuran, demensia

vaskular (juga dikenal sebagai gangguan kognitif vaskular), dan demensia dengan Lewy

body (DLB). Bagian ini juga mencakup perluasan spektrum degenerasi lobus

frontotemporal yang lebih jarang (FTLD) dan ulasan singkat kondisi yang kurang umum

terkait dengan gangguan kognitif yang berkaitan dengan usia, seperti sindrom Wernicke-

Korsakoff (WKS) dan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD). Gangguan kognitif juga dapat
terjadi sebagai akibat dari perubahan lain di otak, termasuk infeksi, trauma, dan

neoplasma, yang dibahas bagian lain.

Penyakit Alzheimer

Ada perubahan makroskopis dan mikroskopis yang terjadi pada DA. Perubahan-

perubahan ini terbukti sebelum diagnosis klinis pada sebagian besar pasien.

Tampilan makroskopis dari AD

Penurunan berat otak adalah hal yang biasa tetapi tidak konstan. Atrofi kortikal adalah

khas tetapi juga variabel dan telah terbukti berkorelasi dengan tingkat kognisi (Mouton

dkk., 1998). Struktur lobus temporal mesial, termasuk korteks temporal, amigdala,

korteks entorhinal, dan hippocampus, yang paling terpengaruh, dengan temporal horn

ventrikel lateral yang sering diperbesar (lihat Gambar 2.4); daerah frontal dan parietal

juga sering terkena. Lobus oksipital dan korteks motor relatif terhindar (lihat Gambar

2.4). Tampilan kasar ganglia basal, thalamus, dan hipotalamus biasanya tidak terlalu

mencolok. Otak tengah menunjukkan substantia nigra (SN) yang pucat dalam sekitar

seperempat hingga sepertiga dari kasus AD. Locus coeruleus yang pucat di pons rostral

sering terjadi pada AD.

Temuan mikroskopis dari penyakit Alzheimer: neurofibrillary tangles dan plak

amyloid beta

Dua ciri histologis yang mendefinisikan patologi AD karena deskripsi asli oleh Alois

Alzheimer pada tahun 1906 adalah NFT dan deposit amiloid ekstraseluler beta (Aβ) dari

plak senilis. NFT adalah inklusi intraneuronal yang terdiri dari agregat protein tau

abnormal terfosforilasi sebagai pasangan heliks berpasangan. NFT menempati tubuh sel

dan meluas ke dendrit apikal. Mereka tidak mudah dilihat pada pewarnaan hematoxylin-
eosin (H&E) tetapi bersifat agyrophilic (yaitu, divisualisasikan dengan metode

impregnasi perak, seperti modifikasi Bielschowsky (lihat Gambar 2.5), Gallyas,

Campbell-Switzer, dan pewarnaan Bodian. Selain itu, Pewarnaan imunohistokimia

spesifik dengan antibodi terhadap protein tau abnormal secara sensitif menunjukkan NFT

(lihat Gambar 2.5). Morfologi NFT bervariasi sesuai dengan sifat neuron tempat mereka

tinggal. Mereka yang berada di korteks biasanya berbentuk atau segitiga, dan mereka

dalam inti subkortikal atau batang otak biasanya berbentuk bulat. NFT yang bertahan

hidup setelah neuron mati divisualisasikan sebagai " ekstraseluler ghost tangles" dan

cenderung sedikit lebih besar dan lebih sedikit berwarna daripada NFT khas (lihat

Gambar 2.6). Braak dan Braak mengamati bahwa perkembangan perubahan NFT pada

orang tua mengikuti pola yang dapat diprediksi (Braak dan Braak, 1991). Mereka

menemukan distribusi karakteristik dan perkembangan NFT pada orang tua, yang terdiri

dari enam tahap, mulai dari lapisan transentorhinal dan entorhinal dan berlanjut ke

neokorteks. Dua tahap pertama melibatkan NFT di entorhinal, transentorhinal, CA1, dan

subiculum. Pada tahap III dan IV, peningkatan jumlah NFT terakumulasi dalam sistem

limbik, dan pada stadium V dan VI, NFT menjadi melimpah di daerah neokortikal. NFT

umumnya terjadi dalam distribusi laminar yang dapat diprediksi; di korteks entorhinal,

NFT hampir selalu hadir dalam neuron proyeksi besar lapisan II dan IV, sedangkan

lapisan III, V, dan VI memiliki tangles yang relatif sedikit.

Senile plaques adalah ciri lain dari patologi AD dan terdiri dari bahan amiloid

serat brillar, terdiri dari Aβ, yang menunjukkan karakteristik birefringence merah-hijau di

bagian bercat merah Kongo. Aβ diproduksi oleh pembelahan proteolitik abnormal dari

protein prekursor amiloid (APP), protein membran yang, ketika biasanya dibelah oleh

sekresi alfa, mengeluarkan fragmen nonamilloidogenik. Pembelahan abnormal dengan

beta secretase dan gamma secretase menghasilkan produksi Aβ peptide yang panjangnya
39-43 asam amino; bentuk yang tidak larut disimpan sebagai Aβ40 atau Aβ42. Protein

lain, seperti interleukin, apoE, dan komponen sistem komplemen, juga tersimpan dalam

plak (Thal dkk., 2006). AD secara patologis ditandai oleh setidaknya dua jenis plak, plak

neuritic (NP) dan plak difus (DP). NP adalah jenis plak yang kritis untuk diagnosis

neuropatologis DA (Mirra dkk., 1991) dan ditandai oleh neurit yang menebal; plak-plak

ini sering memiliki inti pusat amiloid yang padat yang dikelilingi oleh lingkaran halo

amiloid yang kurang kompak. Plak mungkin sulit untuk divisualisasikan pada pewarnaan

H&E rutin tetapi mudah terlihat pada pewarnaan perak (lihat Gambar 2.7) atau dengan

antibodi terhadap protein Aβ (lihat Gambar 2.8). Inti padat dan halo perifer sering

dipisahkan oleh zona bening yang mengandung sel glial dan proses neuron dystrophic

yang sering menunjukkan protein tau abnormal terfosforilasi (Thal dkk., 2000). NP dapat

dikaitkan dengan astrosit reaktif, dan sel-sel mikroglial dapat terlihat di dalam inti pusat

padat (Thal dkk., 2000). Imunostaining dengan antibodi terhadap bentuk spesifik Aβ

biasanya menunjukkan bahwa inti pusat padat diperkaya dalam Aβ40, sedangkan

pinggirannya didominasi Aβ42 (Thal dkk., 2000). NPs menonjol pada amygdala dan

hippocampal subicular complex dan terdapat pada cortices asosiasi pada AD; mirip

dengan NFT; Namun, mereka kurang umum di motorik primer dan korteks visual. DP

juga sering terjadi pada AD dan terdiri dari endapan amiloid tanpa neurit yang menebal

atau mengandung PHF. Beberapa plak, terutama DP, memiliki orientasi perivaskular,

biasanya berkaitan dengan angiopati amiloid (lihat Gambar 2.8). Karakteristik morfologis

dan komponen protein dan seluler senile plaques memungkinkan diferensiasi jenis plak

(Thal dkk., 2000).

Mirip dengan tahapan NFT seperti yang dijelaskan oleh Braak, perkembangan

patologi senile plaques juga telah dijelaskan (Thal dkk., 2000; Thal dkk., 2006). Pada

fase pertama, deposito DP di neocortex. Pada fase kedua, plak Aβ mengendap di daerah
yang dialokasikan, seperti daerah entorhinal, dan di wilayah subiculum/CA1 dari

hippocampus. Pada fase ketiga, ganglia basal, thalamus, dan hipotalamus terlibat, diikuti

pada fase keempat dengan keterlibatan otak tengah dan medula oblongata. Akhirnya,

pada fase ke-5, senile plaques terbentuk di pons dan otak kecil. Endapan amiloid Aβ

dalam leptomeningeal dan arteri kecil kortikal dan arteriol terjadi pada sebagian besar

individu dengan DA, tetapi juga terjadi pada penuaan "normal" (Arvanitakis dkk., 2011a).

Ketika parah, CAA dikaitkan dengan perdarahan lobar, jaringan parut perivaskular, dan

infark yang lebih jarang. CAA secara istimewa disimpan di pembuluh kecil korteks

oksipital dan meninges; dengan demikian, CAA harus dipertimbangkan dengan adanya

perdarahan lobar posterior (lihat Gambar 2.8).

Kriteria untuk diagnosis patologis AD

Kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam mengidentifikasi biomarker klinis untuk

diagnosis AD, namun diagnosis defisiensi AD masih memerlukan pemeriksaan patologis

otak. Kriteria patologis untuk diagnosis AD awalnya ditetapkan untuk mengkonfirmasi

diagnosis klinis pada orang dengan demensia. Kriteria ini telah berubah tiga kali selama

empat dekade terakhir dan telah sangat dipengaruhi oleh pandangan kontemporer

demensia dan otak penuaan normal. Seperangkat kriteria pertama yang dikembangkan

pada tahun 1985, disebut kriteria Khachaturian, menggunakan kepadatan spesifik yang

bergantung pada usia dari senile plaques (Zhachaturian, 1985). Lebih banyak plak

diperlukan pada orang yang lebih tua daripada pasien yang lebih muda untuk

mengkonfirmasi diagnosis AD, tampaknya memungkinkan plak jarang pada orang yang

lebih tua tanpa demensia. Jenis plak tidak ditentukan. Kriteria Consortium to Establish a

Registry for Alzheimer’s disease (CERAD) untuk diagnosis patologis AD, dikembangkan

pada tahun 1991, mengusulkan langkah-langkah semiquantitatif NP neokortikal untuk

menetapkan pernyataan probabilitas pada diagnosis AD (possible, probably, definite)

setelah mempertimbangkan usia dan diagnosis klinis (Mirra dkk., 1991). Kemungkinan

atau AD pasti membutuhkan jumlah plak yang lebih besar pada orang tua dan diagnosis

premorbid demensia. Kriteria NIA-Reagan (The National Institute on Aging, 1997), yang

diusulkan pada tahun 1997, membuat beberapa perubahan penting, termasuk

penggabungan NFT — menggunakan skor Braak (Braak dan Braak, 1991), dan

memasukkan perkiraan plak tanpa memperhatikan usia, untuk memungkinkan pernyataan

probabilitas dari kemungkinan bahwa demensia terjadi sebagai akibat dari AD (tinggi,

sedang, rendah). Kriteria ini dirumuskan untuk pemeriksaan patologis otak dengan

demensia tetapi tidak memperhitungkan perubahan neuropatologis AD pada MCI (Bagian

“Mild cognitive impairment”) dan pada orang tanpa gangguan kognitif. Kriteria saat ini

sedang direvisi untuk memungkinkan deskripsi perubahan neuropatologis AD pada orang

dengan MCI dan tidak ada gangguan kognitif. Kehadiran patologi AD signifikan pada

orang tua yang normal menunjukkan adanya penyakit praklinis dan cadangan saraf.

Mild cognitive impairment

MCI adalah diagnosis klinis dan merupakan tahap peralihan antara penuaan normal dan

demensia (Bennett dkk., 2002). Orang dengan MCI memiliki gangguan kognitif, memori,

atau nonmemory, tetapi tidak memenuhi kriteria demensia. Dalam dekade terakhir, telah

ada perluasan data berdasarkan patologis MCI (Morris dkk., 2001; Markesbery dkk.,

2006; Petersen dkk., 2006). Seperti halnya demensia (Bagian “Patologi campuran (AD,

infark, dan Patologi LB) dalam demensia”), patologi yang mendasarinya heterogen,

dengan AD menjadi patologi dasar yang paling umum, diikuti oleh infark dan kemudian

LB, yang mendukung bahwa MCI mewakili transisi antara penuaan normal dan demensia

(Bennett dkk., 2006). Sementara patologi sering bersifat perantara, menarik untuk dicatat

bahwa lebih dari setengah orang dengan MCI memiliki patologi yang cukup untuk

membuat diagnosis patologis AD (Schneider dkk., 2009). Ini memiliki implikasi untuk
pencegahan dan perawatan yang menargetkan penyakit awal. Infark juga umum terjadi,

terutama pada orang dengan MCI non-biologis dan dicampur dengan patologi AD pada

orang dengan MCI amnestik. Penyakit LB adalah patologi ketiga yang paling umum pada

MCI dan paling umum dicampur dengan patologi AD. FTLD dan demensia terkait juga

kemungkinan melewati tahap klinis menengah, tetapi sedikit yang diketahui mengenai

fenotip patologis.

Gangguan kognitif vaskular dan demensia

Pada awal abad kedua puluh, penyakit vaskular diyakini sebagai penyebab patologis

utama penurunan kognitif pada orang tua, yang sering disebut kepikunan. Pengakuan

bahwa patologi AD adalah patologi paling umum yang mendasari demensia usia lanjut

dan kurangnya kriteria definitif untuk diagnosis patologis demensia vaskular

menghasilkan penekanan yang lebih rendah pada demensia vaskular sebagai substrat

patologis untuk demensia terkait usia. Terbaru, telah terjadi kebangkitan minat pada

penyakit pembuluh darah sebagai substrat patologis untuk demensia terkait usia, terutama

sebagai gangguan campuran (Schneider dan Bennett, 2010). Studi epidemiologi

prospektif berbasis masyarakat dan populasi telah menunjukkan bahwa infark dan

patologi vaskular lainnya sangat umum pada otak orang yang lebih tua, dari sepertiga

hingga seperempat dari orang tua dengan beberapa patologi otak vaskular (MRC CFAS,

2001; White dkk., 2005; Schneider dkk., 2007a; Sonnen dkk., 2007).

Studi awal menunjukkan bahwa infark harus dalam volume tertentu, seperti 100

mL (Lowe dkk., 2008) untuk menghasilkan demensia, tetapi kemudian diakui bahwa

beberapa infark juga merupakan faktor penting, sehingga istilah multi-infark demensia

(MID) diciptakan (Hachinski dkk., 1974). Karena banyak lesi vaskular, termasuk infark

yang berlokasi lebih kecil, juga dapat menyebabkan demensia, terminologi kemudian
diubah menjadi demensia vaskular. Gangguan kognitif vaskular nomenklatur alternatif

didasarkan pada pengakuan bahwa lesi vaskular mungkin tidak menghasilkan pola

penurunan kognitif yang diperlukan untuk diagnosis klinis demensia, yang biasanya

diarahkan pada diagnosis AD, menekankan gangguan memori episodik (Hachinski dkk. ,

2006). Memang, meskipun patologi vaskular dan AD mungkin memiliki fenotip yang

tumpang tindih, penelitian menunjukkan bahwa infark serebral tidak memengaruhi semua

sistem kognitif secara sama, menunjukkan hubungan terkuat dengan kecepatan persepsi

dan terlemah dengan memori episodik (Schneider dkk., 2003). Sementara AD masih

dianggap patologi paling umum yang mendasari demensia, penyakit vaskular dianggap

sebagai penyebab utama kedua demensia, mewakili sekitar 10% dari kasus (Roman,

2003). Jumlah ini pasti lebih besar jika seseorang mempertimbangkan infark mikroskopis,

patologi campuran, dan peran lesi vaskular tambahan, seperti angiopati amiloid.

Tidak ada kriteria patologis yang diterima secara umum berlaku untuk diagnosis

VCI atau demensia vaskular. Substrat vaskular untuk demensia bersifat heterogen dan

mencakup infark strategis tunggal, infark multipel, infark kortikal, infark subkortortikal,

dan infark mikroskopis. Patologi vaskular lainnya, termasuk iskemia global, degenerasi

white matter, dan penyakit pembuluh darah kecil (arteriolosclerosis dan amyloid

angiopathy) juga dapat berperan. Akhirnya, ada peningkatan minat pada sklerosis

hippocampal, yang setidaknya sebagian terkait dengan iskemia global dan kerentanan

selektif.

Ada banyak skema klasifikasi yang digunakan untuk membedakan lesi vaskular

yang dapat berkontribusi pada demensia vaskular, termasuk pemisahan menjadi penyakit

pembuluh darah besar dan kecil, infark iskemik dan hemoragik, dan penyakit fokal versus

multifokal (Hachinski dkk., 1974; Romàn dkk., 2002; Roman, 2003; Hachinski dkk.,

2006; Chui, 2007; Jellinger, 2008; Schneider dan Bennett, 2010). Penyakit fokus meliputi
infark tunggal dan sklerosis hipokampus, sedangkan penyakit multifokal mencakup

multiple infark, serta iskemia global dan penyakit white matter iskemik.

Ukuran, jumlah, dan lokasi infark

Sudah lama diakui bahwa infark besar dapat dikaitkan dengan demensia, terutama dalam

bentuk demensia pasca-stroke. Data dari studi patologis klinis longitudinal tentang

penuaan dan DA (Schneider dkk., 2003) juga menunjukkan bahwa kemungkinan

demensia lebih tinggi pada orang dengan infark yang besar atau terbukti secara klinis.

Dengan infark besar, kelainan yang mendasarinya adalah aterosklerosis yang

memengaruhi pembuluh darah besar intrakranial atau ekstrakranial, sehingga

menimbulkan trombosis atau emboli lokal. Selain itu, gangguan jantung, seperti atrial

fibrilasi dan infark miokard, dapat menjadi sumber emboli serebral. Jumlah lesi juga

berkontribusi terhadap perkembangan demensia (Hachinski dkk., 1974). Demensia yang

terkait dengan MID telah dilaporkan bertanggung jawab atas proporsi substansial dari

demensia vaskular dan lebih sering melibatkan belahan dominan (Jellinger, 2008).

Memang, lokasi lesi mungkin lebih kritis daripada volume total. Dalam beberapa kasus,

satu infark yang relatif kecil (infark strategis) dapat merusak otak sehingga menyebabkan

demensia (Chui, 2007). Infark di hemisfer kiri secara tidak proporsional meningkatkan

risiko demensia (Roman, 2003; Kuller dkk., 2005) seperti halnya infark di hippocampus,

anterior talamus, genu kapsul internal, dan kaudat anterior (Chui, 2007; lihat Gambar 2.9)

Demensia vaskular iskemik subkortikal

Subkortikal iskemik vaskular demensia (SIVD) adalah subtipe demensia vaskular yang

ditentukan oleh adanya infark lacunar dan perubahan deep white matter (Roma dkk.,

2002; Chui, 2007). Sindrom tersebut secara konseptual mencakup setidaknya dua

patologi yang sebelumnya ditetapkan: keadaan lacunar (état lacunaire), dengan banyak
lakus di inti subkortikal dan pelunakan white matter; dan penyakit Binswanger, dengan

degenerasi white matter dan dilatasi ventrikel sekunder (arteriosklerotik/leukoensefalopati

subkortikal (SAE) dan leukoaraiosis (Romàn dkk., 2002; Roman, 2003; Chui, 2007).

ruang perivaskular dapat juga hadir (lihat Gambar 2.10). Mikroangiopati yang mendasari

perubahan ini dianggap sebagai hasil dari arteriolosclerosis (sering keliru disebut

memiliki lipohyalinosis (LH)) dan berhubungan dengan penuaan, hipertensi , diabetes

mellitus, dan kemungkinan kondisi lainnya, seperti hyperhomocysteinemia (Esiri dkk.,

1997; Chui, 2007; Jellinger, 2008; Schwartz dkk., 2010).

Infark Lacunar, umumnya berdiameter sekitar 1 cm atau kurang, mengalami

kavitasi lesi pada grey matter dan putih (lihat Gambar 2.9). Infark Lacunar terjadi

terutama pada grey matter subkortikal, terutama ganglia basal dan thalamus, kapsul

internal, dan batang otak. infark subkortikal mungkin tidak dikenali secara klinis dan

dapat ditemukan secara kebetulan pada neuroimaging (Chui, 2007) atau saat otopsi

(Schneider dkk., 2007b). Infark lacunar sering multipel dan bilateral dan sering

berdampingan dengan lesi vaskular lainnya. Lesi ini muncul sebagai fokus nekrosis

iskemik dan hasil dari penyempitan atau penyumbatan (arteriolosclerosis) dari arteri

penetrasi (striate) yang bercabang langsung dari arteri serebral yang lebih besar.

Degenerasi white matter (ensefalopati arteriolar subkortikal dan leukoaraiosis)

dikaitkan dengan penyakit pembuluh darah kecil dengan hyalinisasi vaskular

(arteriolosklerosis), perluasan ruang perivaskular, pucatnya mielin perivaskular, dan

gliosis astrositik (lihat Gambar 2.10). Secara patologis, lesi-lesi white matter iskemik

muncul sebagai fokus dari pelunakan white matter konflen, dengan pewarnaan mielin

yang pucat, sering kali menyisakan serat U subkortikal. Studi radiografi telah

mengusulkan bahwa 25-38% dari white matter otak harus terkena untuk memungkinkan

diagnosis demensia vaskular subkortikal (Price dkk., 2005). Tanda-tanda klinis mungkin
merupakan hasil dari gangguan jalur dari korteks prefrontal ke ganglia basal dan jalur

talamokortikal. Meskipun fungsi eksekutif sering dipertimbangkan sebagai sistem

kognitif paling umum, infark subkortikal juga dapat terkait dengan kehilangan memori

(Schneider dkk., 2007b) dan parkinsonisme (Buchman dkk., 2011) (lihat Gambar 2.10).

Infark mikroskopis

Infark mikroskopis paling sering didefinisikan sebagai infark divisualisasikan oleh

mikroskop cahaya tanpa adanya infark yang terlihat pada pemeriksaan kasar. Infark

mikroskopis ditemukan pada sekitar 50% orang tua dengan infark makroskopik tetapi

juga dapat dilihat dengan tidak adanya infark makroskopik (Arvanitakis dkk., 2011b).

Ketika kortikal dan multipel, infark kecil ini telah terbukti berkorelasi kuat dan

menambah kemungkinan demensia bahkan setelah mengendalikan infark makroskopik

dan AD (White dkk., 2005; Sonnen dkk., 2007; Arvanitakis dkk. , 2011b). Infark ini

belum dapat diidentifikasi dalam neuroimaging, meskipun telah ditemukan berkorelasi

dengan ukuran patologi white matter, termasuk infark makroskopis, perdarahan, dan

leukoensefalopati (Longstreth dan Sonnen, 2009). Mekanisme dimana infark kecil ini

menghasilkan demensia tidak diketahui. Karena hanya sejumlah kecil jaringan yang

diambil sampelnya di sebagian besar otak, beberapa mikro infark mungkin mewakili

jumlah infark yang jauh lebih besar dan kehilangan jaringan yang besar. Atau sebagai

tambahan, infark mikro dapat menjadi pengganti untuk adanya kerusakan pembuluh

darah lainnya.

Demensia dengan penyakit Lewy body

Lewy body adalah inklusi patognomonik yang ditemukan dalam SN pada penyakit

Parkinson (PD). Hampir lima dekade yang lalu, LB kortikal ditemukan dalam sindrom

demensia atipikal (Kosaka dkk., 1984), yang bervariasi disebut penyakit LB difusa
(Dickson dkk., 1987), DLB (Sima dkk., 1986), dan LB varian AD (Samuel dan Galasko,

1996). Kriteria terbaru menggunakan istilah demensia dengan LB (DLB; McKeith dkk.,

1996). DLB bermanifestasi dengan penurunan kognisi dengan fluktuasi terkait,

halusinasi, dan parkinsonisme. Sementara DLB murni (tanpa patologi AD bersamaan)

adalah penyebab demensia yang relatif tidak umum (Schneider dkk., 2007a), mungkin

hanya mewakili sekitar 5% dari semua kasus demensia, DLB dengan patologi AD

bersamaan lebih umum, termasuk sekitar 10-20 % kasus demensia, tergantung pada

kohort. Karena kesulitan neurobehavioral terkait, DLB mungkin lebih umum di kohort

klinik, dibandingkan dengan masyarakat (Wakisaka dkk., 2003). Secara keseluruhan,

DLB saat ini dianggap sebagai penyebab neurodegeneratif kedua yang paling umum dari

demensia. Mirip dengan AD, diagnosis membutuhkan konfirmasi patologis.

Tampilan secara makroskopis dan mikroskopis dari DLB

Tampilan makroskopis otak pada DLB biasanya serupa dengan yang terjadi pada PD,

termasuk atrofi kortikal ringan dari lobus frontal, dengan pucatnya variabel SN dan locus

coeruleus. Pucatnya locus coeruleus juga terjadi pada AD tanpa LB. Pada DLB dengan

perubahan AD yang signifikan, mungkin terdapat atrofi hippocampus yang lebih parah

dan LB lobus temporal dan parietal dan Lewy neurites (LN) hadir di beberapa daerah

otak selektif, termasuk batang otak, limbik, dan daerah neokortikal. Bulbus olfaktorius

dan spinal cord juga biasanya terlibat dalam penyakit LB dan mungkin berhubungan

dengan gangguan penciuman dan otonom. LBs diyakini berkembang dalam distribusi

caudal ke rostral; Namun, LB amigdala dapat terjadi tanpa adanya keterlibatan batang

otak dan dapat mewakili bentuk penyakit LB yang berbeda (Uchikado dkk., 2006).

Patologi DLB tumpang tindih dengan patologi PD idiopatik dan demensia PD.

Kehilangan neuronal dari SN dan locus coeruleus lebih bervariasi daripada PD tipikal

tetapi juga bisa parah. Nigral dan neuron batang otak lainnya sering mengandung LB
klasik (lihat Gambar 2.11), dan LB juga dapat berbaring bebas di neuropil. LB kortikal

(lihat Gambar 2.12) yang dominan di lapisan bawah korteks, terutama di neuron

piramidal ukuran kecil hingga sedang, lebih kecil dan kurang terdefinisi dengan baik dan

tidak memiliki lingkaran cahaya (lihat Gambar 2.12). LB dapat dilihat pada bagian yang

diwarnai dengan H&E dan ubiquitin imunohistokimia, tetapi α-synuclein adalah

pewarnaan yang paling sensitif dan paling spesifik. LN dapat dilihat di semua daerah

dengan LB tetapi juga dapat dilihat secara terpisah di wilayah CA2-3 dari hippocampus.

Dalam DLB, kepadatan LB kortikal telah dikaitkan dengan keparahan gangguan kognitif

(Samuel dan Galasko, 1996). Selain LB dan LN, kasus DLB umumnya memiliki

perubahan spongiform transmural di korteks entorhinal dan daerah temporal lainnya.

Bersamaan dengan patologi AD sangat umum di DLB; sebaliknya, LB sering terjadi pada

AD, dijelaskan pada lebih dari 50% kasus (Hamilton, 2000), tergantung pada kohort dan

daerah (misalnya, amigdala). Kehadiran patologi AD yang signifikan dapat memodifikasi

dan mengaburkan presentasi klinis khas DLB (McKeith dkk., 2005).

Kriteria diagnostik untuk DLB

Kriteria saat ini untuk diagnosis neuropatologis DLB memerlukan pengamatan histologis

LB dan membagi penyakit menjadi tiga jenis: dominan-batang otak, tipe limbic, dan tipe

neokortikal (McKeith dkk., 1996; McKeith dkk., 2005). Evaluasi LB di batang otak

direkomendasikan dan termasuk SN, locus coeruleus, dan nukleus dorsal vagus. Evaluasi

sistem otak depan/limbik basal meliputi nukleus basal meynert, amigdala, korteks

cingulate anterior, dan korteks entorhinal. Daerah neokortikal termasuk gyrus temporal

tengah, gyrus frontal tengah, dan lobulus parietal inferior. DLB mungkin "murni" tanpa

cukup AD untuk membuat diagnosis patologis tambahan AD atau dicampur dengan

patologi AD yang memadai untuk membuat diagnosis patologis tambahan AD. Telah
dikemukakan bahwa ada interaksi β-amiloid dan α-synuklein, yang merupakan penyebab

terjadinya bersama yang sama dari kedua jenis patologi ini (Pletnikova dkk., 2005).

Campuran patologi (AD, infark, dan patologi Lewy body) dalam demensia

Baik infark dan LB lebih sering hidup berdampingan dengan patologi AD daripada

sebagai patologi terisolasi pada orang tua dengan demensia (MRC CFAS, 2001; White

dkk., 2005; Schneider dkk. 2005 ., 2007a; Sonnen dkk., 2007; O'Brien dkk., 2009; Nelson

dan Abner, 2010). Memang, patologi otak campuran sangat umum di otak orang tua yang

tinggal di komunitas dan lebih umum daripada patologi tunggal pada orang tua dengan

demensia (Schneider dkk., 2007a). Patologi AD yang dicampur dengan infark adalah

patologi campuran yang paling umum, diikuti oleh AD yang dicampur dengan LB.

Penambahan masing-masing patologi tidak jinak tetapi lebih jauh menambah

kemungkinan demensia dan keparahan gangguan kognitif (Schneider dkk., 2003;

Schneider dkk., 2007b; Schneider dkk., 2009). Patologi campuran juga umum pada

kemungkinan AD yang didiagnosis secara klinis dan dapat dilihat pada MCI, terutama

MCI amnestik (Schneider dkk., 2009). Dokter harus mengenali patologi campuran

(terutama AD yang dicampur dengan infark dan/atau LB) sebagai etiologi penting

demensia pada orang tua.

Degenerasi lobus frontotemporal

FTLD adalah penunjukan untuk kelompok heterogen gangguan neurodegeneratif non-AD

biasanya terkait dengan demensia frontotemporal (FTD). Berbeda dengan AD, FTD

biasanya hadir dengan gangguan perilaku (varian perilaku) atau bahasa (termasuk afasia

primer progresif atau demensia semantik) daripada memori episodik, yang dipertahankan

sampai kemudian dalam penyakit. Seperti namanya, FTLD dikaitkan dengan degenerasi
selektif lobus frontal dan/atau temporal dan juga keterlibatan variabel grey matter

subkortikal. Atrofi mungkin asimetris, dengan kehilangan neuronal yang mendasari dan

gliosis. Perubahan lapisan 2 spongiosa pada daerah kortikal sering diperhatikan. Fenotip

klinis di FTLD dapat mencerminkan kelainan yang terkait dengan daerah anatomi ini.

Meningkatnya aplikasi imunohistokimia untuk tau, ubiquitin, dan pengenalan terbaru dari

protein pengikat TAR DNA 43 (TDP-43) dan inklusi protein FUS telah menyebabkan

peningkatan pengakuan terhadap FTLD dan telah meningkatkan dua kelompok klasifikasi

utama: FTLD-tau (tau -associated disorder) dan FTLD-ubiquitin (FTLD-TDP-43 dan

FTLDFUS; Mackenzie dkk., 2009). Patologi ini (terutama FTLD-TDP-43) sekarang lebih

mudah dan umum dikenali, yang akan memungkinkan peningkatan deteksi dan

perhitungan ulang frekuensi berbagai subkelompok penyakit yang berbeda (Cairns dkk.,

2007; Mackenzie dkk., 2009 ). Ketika tidak ada inklusi yang diidentifikasi (FTLD-NI),

ini sering disebut sebagai demensia yang tidak memiliki histologi khas (DLDH). Fenotipe

klinis demensia saat ini sedang diselidiki sehubungan dengan perluasan spektrum inklusi

yang sekarang diakui dalam spektrum FTLD.

FTLD-tau dan tauopathies lainnya

Tauopathies non-Alzheimer ditandai oleh akumulasi protein tau abnormal dalam neuron

atau sel glial atau keduanya. Tauopati utama yang terkait dengan demensia di bawah

rubrik FTLD-tau termasuk penyakit Pick, degenerasi kortikobasal (CBD), kelumpuhan

supranuklear progresif (PSP), dan tauopati multisistem dengan demensia. Sebagian besar

gangguan ini dapat dibedakan dengan pola karakteristik patologi, inklusi, dan isoform tau

dominan. FTD dengan parkinsonisme terkait dengan kromosom 17 (FTLD17) juga

merupakan FTLD-tau yang terkait dengan mutasi MAPT dan biasanya memiliki tiga dan

empat isoform berulang tau-tangles, tetapi tidak memiliki pola karakteristik patologi

(Mackenzie dkk. , 2009). Gangguan lain yang lebih bervariasi terkait dengan sindrom
FTD khas yang memiliki patologi tau khas termasuk penyakit butir agyrophilic,

ensefalopati traumatis kronis, dan demensia dominan tangles.

Penyakit Pick

Penyakit Pick pertama kali dijelaskan pada tahun 1892 oleh Albert Pick. Histopatologi

dirinci oleh Alzheimer dan Altman dua dekade kemudian (Lowe dkk., 2008). Di masa

lalu, penunjukan penyakit Pick identik dengan FTLD; kami sekarang mengakui bahwa

penyakit Pick adalah salah satu dari beberapa subtipe patologis FTLD, khususnya salah

satu subtipe dari FTLD-tau (Mackenzie dkk., 2009). Patologi gross meliputi atrofi

frontotemporal, biasanya gyrus temporal superior, dengan hemat relatif dari twothirds

posterior korteks. Dengan atrofi yang berat, gyri kortikal yang terlibat memiliki knife

blade appearance. Ada atrofi variabel caudate dan SN. Secara mikroskopis, selain

kehilangan neuron yang berat dan gliosis di daerah yang dijelaskan, temuan

patognomonik adalah Pick body, yang merupakan inklusi sitoplasma yang ditemukan

dalam neuron di korteks frontal dan temporal, serta di korteks limbik dan paralimbik dan

lobus temporal, terutama lapisan sel granul hippocampus. Pick body umumnya ditemukan

pada lapisan II dan IV, bersifat argyrophilic, dan diwarnai dengan antibodi terhadap

protein tau yang mengalami fosforilasi abnormal. Pick body sebagian besar terdiri dari

filamen lurus tetapi juga heliks, dibandingkan dengan filamen heliks berpasangan AD

(Lowe dkk., 2008). Secara biokimia, Pick body terutama terdiri dari tiga isoform repeat-

tau. Selain mengambil tubuh, kasus-kasus sering menunjukkan neuron membengkak,

yang disebut sel Pick, di daerah yang terlibat korteks. Ini dapat disorot menggunakan

antibodi untuk neurofilament.

Degenerasi kortikobasal
CBD pertama kali dijelaskan pada tahun 1967 sebagai “degenerasi kortikodentatonigral

dengan neurromal achromasia” (Gibb dkk., 1988). Pasien dengan CBD klasik mengalami

gangguan parkinson yang atipikal, kecanggungan asimetris, dan kekakuan atau

menyentak anggota badan, biasanya lengan. Kekakuan distonik, akinesia, dan mioklonus

berkembang setelah 2-3 tahun. Banyak pasien yang mengalami fenomena “alien limb”

(Gibb dkk., 1988; Paulus dan Selim, 2005; Lowe dkk., 2008). Telah semakin diakui

bahwa CBD juga dapat dikaitkan dengan sindrom kortikal fokal, seperti demensia lobus

frontal atau afasia progresif, dengan fenotipe klinis CBD yang berhubungan dengan

daerah kerusakan kortikal yang terkena dampak spesifik (Dickson, 1999). Misalnya,

dalam kasus dengan kelainan bahasa, beban patologi mungkin di wilayah peri-Sylvian.

Secara makroskopis, biasanya ada atrofi kortikal asimetris dari frontal posterior, parietal,

dan perirolandik. Gyri frontal dan parietal superior biasanya lebih terlibat daripada gyri

frontal tengah dan inferior dan lobus temporal atau oksipital. Biasanya ada pucat SN.

Secara histologis, ada kehilangan neuron dengan astrositosis, yang sering paling berat

pada lamina kortikal superfiial dan terkait dengan spongiosis superfiial yang serupa

dengan yang terlihat pada FTLD. Neuron yang menggelembung (lihat Gambar 2.13)

biasanya terlihat pada lapisan III, V, dan VI (Lowe dkk., 2008). Neuron yang

membengkak membesar eosinofilik dan lemah argyrophilic, tidak memiliki substansi

Nissl, dan kadang-kadang dikeringkan; dan ini disebut sebagai neuronal achromasia

(Dickson, 1999). Kehadiran neuron yang membengkak di daerah kortikal dari cembung

serebral adalah penting untuk diagnosis CBD. Neuron yang membengkak ini adalah

imunoreaktif untuk lamien neurofi terfosforilasi dan αβ-kristalin dan sangat reaktif untuk

protein tau dan ubiquitin (Dickson, 1999). SN biasanya menunjukkan kehilangan

neuronal sedang hingga berat dengan gliosis. Neuron yang tersisa dapat berisi inklusi

neurofi brillary yang tidak dapat ditentukan atau badan kortikobasa (Riley dkk., 1990;
Schneider dkk., 1997). Imunohistokimia menunjukkan inklusi luas tau-positif dalam

proses glial di daerah yang terlibat dan berlimpah dalam white matter. Ini bisa menjadi

gambaran diagnostik yang bermanfaat. Tau-positif, argyrophilic granular, dan tubuh

melingkar (inklusi fi lamentous oligodendroglial) juga tersebar luas di korteks dan white

matter. Gambaran diagnostik lain yang membantu adalah plak astrositik (lihat Gambar

2.14), yang terdiri dari kumpulan proses tauimmunoreaktif astrosit yang mengelilingi

neuropil yang tidak terpewarnaan dan sering terjadi di daerah premotor, prefrontal, dan

orbital, serta striatum, caudate, dan putamen. Ada heterogenitas regional dan

imunohistokimia dari patologi CBD; dan perbedaan antara CBD dan PSP dapat menjadi

sulit dalam beberapa kasus (Bergeron dkk., 1997; Schneider dkk., 1997). Benang neuropil

tau-positif luas, neuron balon, dan plak astrositik memiliki nilai penting dalam diagnosis

CBD (Bergeron dkk., 1997; Dickson, 1999).

Progessive supranuclear palsy

PSP biasanya digambarkan sebagai gangguan pergerakan sporadis; tetapi seperti CBD, itu

juga dapat dikaitkan dengan demensia. Sedangkan deskripsi klinis awal PSP oleh Steele

dkk. (1964) (Lowe dkk., 2008) menekankan rasi bintang yang unik dari temuan klinis

(parkinsonism, supranuclear gaze palsy, and falls), presentasi lain mungkin menyarankan

PD khas, atrofi sistem multipel (MSA), CBD, atau penyakit degeneratif lainnya. (Collins

dkk., 1995; Bergeron dkk., 1997; Schneider dkk., 1997; Dickson, 1999). Secara

makroskopis, di PSP, korteks serebral biasanya biasa-biasa saja, tetapi ada dapat menjadi

atrofi dan perubahan warna, terutama dari inti subthalamic, tetapi juga melibatkan globus

pallidus, inti dentate dari otak kecil, otak tengah, dan pontine tegmentum; mungkin juga

ada atrofi tektal dan tegmental dengan dilatasi saluran air otak. Pengurangan pigmentasi

SN dan locus coeruleus juga khas tetapi bervariasi (Gibb dkk., 1988; Schneider dkk.,

1997). Secara histologis, ada kehilangan neuron dan gliosis yang dominan pada inti
subkortikal, terutama di globus pallidus, inti subthalamic, inti merah, dan SN. Inti

subthalamic biasanya sangat terlibat; SN menunjukkan keterlibatan difus tetapi paling

berat pada tier ventrolateral, seperti pada PD dan CBD (Dickson, 1999). Patologi kortikal

kurang berat dan dapat dicatat pada korteks prekusentral (Dickson, 1999); patologi

spesifik juga khas pada sel granula dentate (Gibb dkk., 1988; Dickson, 1999). Ciri khas

PSP adalah adanya NFT dan benang tau-positif pada grey matter subkortikal, termasuk

nukleus subthalamic, globus pallidus, dan striatum (lihat Gambar 2.15). Patologi Tau

termasuk tangles dan benang dideteksi menggunakan antibodi spesifik untuk bentuk tau

4-ulang, tetapi negatif untuk bentuk tau 3-ulang, konsisten dengan tauopati 4-ulang

(Collins dkk., 1995; Katsuse dkk ., 2003). Suatu bentuk khas dari patologi astrositik

dalam grey matter disebut astrosit berumbai (lihat Gambar 2.16), yang sangat baik

dengan proses radiasi yang mengelilingi nukleus dan kontras dengan "plak astrositik"

CBD (Matsusaka dkk., 1998; Dickson, 1998). 1999). Bentuk inklusi lain yang khas

adalah badan melingkar (lihat Gambar 2.16), yang merupakan inklusi oligodendroglial

tau-imunopositif dan perak-positif yang muncul pada white matter dan abu-abu; Namun,

ini identik dengan yang terlihat di CBD (Collins dkk., 1995; Bergeron dkk., 1997;

Dickson, 1999). Patologi PSP juga dapat ditemukan pada colliculus superior, tegmentum,

grey matter periaqueductal, nukleus merah, kompleks okulomotor, nukleus trochlear,

nuklei pontine, zaitun inferior, dan dentate cerebellar (Gibb dkk., 1988; Riley dkk., 1990;

Daniel dkk., 1995; Schneider dkk., 1997; Dickson, 1999; Paulus dan Selim, 2005).

FTLD-ubiquitin

FTLD-U awalnya dinamai untuk kasus-kasus di mana inklusi karakteristik hanya dapat

dilihat dengan imunohistokimia ubiquitin. TDP-43, protein nuklir yang terlibat dalam

skipping exon dan regulasi transkripsi, terbaru diidentifikasi sebagai komponen

ubiquinated utama dari inklusi patologis dari sebagian besar kasus sporadik dan familial
dari FTLD dengan inklusi ubiquitin-positif, tau-negatif (FTLD-U) dengan atau tanpa

penyakit neuron motorik, dan sporadis amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (Mackenzie

dkk., 2009). Dengan demikian, sebagian besar, tetapi tidak semua, kasus yang

sebelumnya ditetapkan sebagai FTLD-U telah diubah namanya menjadi FTLDTDP

(Cairns dkk., 2007; Mackenzie dkk., 2009). Patologi ini dikaitkan dengan beberapa gen,

termasuk progranulin, dan, lebih jarang, mutasi yang terkait dengan protein yang

mengandung valosin (VCP), TDP, dan kasus yang terkait dengan kromosom 9. Sekitar

10% dari kasus yang ubiquitin-positif tetapi tidak terkait untuk TDP-43 kemudian

ditemukan mengandung FUS (menyatu dalam sarkoma), protein yang sebelumnya terlibat

dalam ALS. Penunjukan FTLD-UPS (ubiquitin-proteasome syndrome) sekarang merujuk

pada kasus dengan ubiquitin positif yang belum dikaitkan dengan protein spesifik (seperti

sindrom familial FTD3 sebagai hasil mutasi CHMP2B; mutasi CHMP2B; Mackenzie

dkk., 2009) . Dalam FTLD-TDP, atrofi otak bervariasi tetapi mungkin berat, terutama

dalam distribusi frontotemporal dan hippocampus, dan ada pelebaran terkait ventrikel

lateral. Mungkin juga ada pucat SN, atrofi, dan perubahan warna kepala nukleus kaudat

dan white matter otak. Secara histologis, ada kehilangan neuron variabel di daerah yang

terkena, dan mungkin ada sklerosis hipokampus. Kasus dapat diskrining menggunakan

imunohistokimia ubiquitin tetapi harus dikonfirmasi dengan penilaian imunohistokimia

untuk protein TDP-43, yang ditranslokasi dari nukleus ke sitoplasma, ubiquinated, dan

terfosforilasi (lihat Gambar 2.17). Ubiquitin dan TDP-43-positif neuronal sitoplasma

inklusi (NCIs), neuronal intranuclear (NIIs), neuritis dystrophic (DNs), dan inklusi

sitoplasma glial (GCI) paling sering terlihat pada neuron di lapisan luar kortikal lobus

temporal dan lobus temporal, di lapisan dentate dari hippocampus, dan di ganglia basal

(Cairns dkk., 2007).

ALS-demensia
Demensia sekarang dikenal sebagai kejadian penyerta yang umum pada ALS, dan

neuropatologi yang terkait dengan ALS-demensia memiliki banyak karakteristik FTLD-

TDP, yang juga merupakan protein penyakit utama yang terlibat dalam neuron tanduk

anterior di ALS. Patologi TDP-43 ditemukan di beberapa area otak dan dalam spektrum

penyakit sebagai patologi primer dan sekunder, menunjukkan bahwa ALS adalah

penyakit yang tidak hanya mempengaruhi sistem motor piramidal, tetapi sebaliknya

merupakan proteinopati TDP-43 neurodegeneratif multisistem (Geser dkk., 2008).

Dalam kasus ALS-demensia, inklusi positif TDP-43 paling dominan ditemukan pada

neuron di lapisan kortikal luar dari korteks frontal dan temporal dan pada lapisan dentate

hippocampus, serta pada ganglia basal (Geser dkk., 2008 ).

Penyakit Creutzfeldt-Jakob

CJD adalah ensefalopati spongiform yang terkait dengan bentuk demensia langka yang

mungkin sporadis (sCJD), iatrogenik, atau keluarga (Mahadevan dkk., 2002; Gambetti

dkk., 2003). sCJD adalah penyakit prion manusia yang paling sering terjadi. Prion adalah

agen protein menular yang tidak memiliki struktur DNA atau RNA dan biasanya

diproduksi oleh sel dalam bentuk nonpathogenik. Otak pasien CJD mungkin sangat

normal atau menunjukkan ringan, atrofi difus dan dibedakan dari penyebab lain demensia

dengan pemeriksaan histologis yang ditandai oleh distribusi variabel dan tingkat

keberatan perubahan spongiform, kehilangan neuronal, dan astrositosis reaktif di frontal,

temporal, dan lobus oksipital. ; ganglia basal; dan otak kecil. Sepuluh persen kasus sCJD

menunjukkan plak amiloid yang terdiri dari protein prion (plak kuru; Mahadevan dkk.,

2002; Gambetti dkk., 2003). Imunohistokimia Prion protein (PrP) digunakan secara rutin

untuk membantu diagnosis (Mahadevan dkk., 2002; Gambetti dkk., 2003). Varian CJD

(vCJD), pertama kali dilaporkan di Inggris, diyakini terjadi sebagai akibat dari penularan

penyakit hewan prion, bovine spongiform encephalopathy, kepada manusia. vCJD

ditandai dengan kehilangan neuron yang berat dan astrositosis berat pada nukleus

thalamus posterior, khususnya pulvinar, dengan perubahan spongiform yang paling berat

pada ganglia basal, terutama nukleus putamen dan caudate (Ironside dkk., 2002). Plak

kemerahan yang dikelilingi oleh tepi perubahan spongiform mikrovacuolar adalah

imunopositif untuk PrP dan sangat menonjol pada korteks oksipital dan serebelar

(Ironside dkk., 2002).

Sindrom Wernicke-Korsakoff

Dua entitas patologis klinis yang tumpang tindih ada dalam spektrum WKS: ensefalopati

Wernicke (WE) dan psikosis Korsakoff (KP). Wernicke dan Korsakoff umumnya

dianggap sebagai tahap berbeda dari gangguan yang sama, WKS, yang disebabkan oleh

defisiensi tiamin (Vitamin B1). Ini paling sering terlihat pada orang dengan

penyalahgunaan alkohol, kekurangan makanan, muntah yang berkepanjangan, gangguan

makan, atau efek kemoterapi. Gambaran klinis WE termasuk kebingungan mental,

gangguan penglihatan, dan ataksia dan hipotensi/hipotermia. Pasien dengan KP memiliki

gangguan memori dengan amnesia, konfabulasi, defisiensi atensi, disorientasi, dan

gangguan penglihatan. KP mungkin merupakan hasil akhir dari episode berulang WE,

tetapi juga telah dijelaskan tanpa episode WE yang diketahui. Lesi khas WKS, terutama

WE, mengelilingi ventrikel ketiga dan keempat dan termasuk badan mamillary, yang

menunjukkan atrofi dan perubahan warna coklat dari perdarahan lama. Daerah lain yang

terlibat serupa termasuk hipotalamus, thalamus, grey matter periaqueductal, colliculi, dan

lantai ventrikel keempat (inti oculomotor, inti motorik dorsal vagus, inti vestibular). Lesi

dari nuklei dorsal medial atau, sebagai alternatif, nukleus anterior thalamus (Harper,

2009) menunjukkan kehilangan neuron dan gliosis, dengan atau tanpa perdarahan, telah

dipostulatkan sebagai penyebab kerusakan memori KP. Terbaru, telah dipostulatkan

bahwa gangguan sirkuit diencephalic-hippocampal yang kompleks termasuk nukleus

thalamik dan mamillary daripada lesi tunggal di thalamus bertanggung jawab untuk KS

(Harper, 2009). Pada sekitar 27% kasus, terdapat degenerasi aspek superior anterior dari

verba serebelar (Harper, 2009). Perubahan lain dapat dilihat secara spesifik sebagai efek

toksik dari alkohol, termasuk kehilangan neuron dan degenerasi white matter; beberapa

perubahan mungkin bersifat sementara, sementara yang lain bersifat permanen (Harper,

2009).

Neuropatologi demensia lain

Ada banyak bentuk demensia langka lainnya, termasuk neurodegenerasi dengan

akumulasi zat besi otak, penyakit polyglucosan dewasa -set, leukodistrofi onset dewasa,

lipofuscinosis seroid neuronal dewasa, dan beberapa atrofi spinocerebellar. Selain itu,

demensia nondegeneratif dapat terjadi akibat kondisi inflamasi, neoplastik, dan

demielinasi. Bagian berikut membahas beberapa kondisi yang lebih umum ini.

Penyakit serebrovaskular pada usia lanjut

Penyakit pembuluh darah umum terjadi pada penuaan, dan klasifikasi patologis penyakit

serebrovaskular serupa dengan kelompok usia lainnya; termasuk penyakit pembuluh

darah besar, penyakit pembuluh darah kecil, cedera parenkim iskemik, dan cedera

parenkim hemoragik. Orang yang lebih tua rentan terhadap penyakit pembuluh darah

besar dalam bentuk aterosklerosis, penyakit pembuluh darah kecil termasuk

arteriolosklerosis dan CAA, dan cedera parenkim iskemik dan hemoragik. Selain itu,

orang tua lebih mungkin untuk mengalami peristiwa hipoksia global dari penyakit jantung

yang mengakibatkan ensefalopati iskemik global/hipoksik dan lebih rentan terhadap

Subdural hematoma (SDH) dari jatuh. Karena penyakit serebrovaskular adalah patologi

yang mendasari umum dalam demensia, beberapa dari kondisi ini telah ditinjau dalam

Bagian “Neuropatologi demensia lain.”

Aterosklerosis

Aterosklerosis pembuluh darah otak umum terjadi pada orang tua dan merupakan

patologi dasar yang paling umum untuk wilayah besar dan infark kortikal emboli. Seperti

yang mungkin diharapkan, faktor-faktor risiko untuk atherosclerosis serupa dengan yang

untuk stroke dan termasuk hipertensi, diabetes, dislipidemia, dan merokok. Orang kulit

putih lebih sering digambarkan memiliki lesi aterosklerotik pada pembuluh ekstrakranial,

sedangkan populasi Afro-Karibia lebih cenderung mengalami aterosklerosis intrakranial

(Moossy, 1993). Aterosklerosis memengaruhi arteri menengah dan besar, terutama di

cabang utama Circle of Willis dan terjadi ketika lemak, kolesterol, dan zat lain

menumpuk di dinding dan membentuk plak (lihat Gambar 2.18). Aliran darah yang cukup

sering dipertahankan meskipun mengalami penyempitan dan kekakuan yang signifikan

dari plak. Plak rumit dengan kerusakan pada endotelium adalah pemicu utama untuk

pengembangan trombus, oklusi, dan emboli (Ferrer dkk., 2008). Emboli menyebabkan

oklusi tiba-tiba dari arteri hilir distal, sedangkan proses trombotik lokal biasanya lebih

lambat, memberikan waktu bagi saluran agunan untuk berkembang. Gumpalan juga bisa

terbentuk di sekitar air mata (lubang) di plak. Dalam beberapa kasus, plak aterosklerotik

dikaitkan dengan melemahnya dinding arteri, yang menyebabkan aneurisma. Ateroma

berat, terutama di arteri basilar, dapat menyebabkan pembesaran fusiform (lihat Gambar

2.19), atau aneurisma fusiform, dan menghasilkan kompresi mekanis, kelumpuhan saraf

kranial klinis, eksitasi, dan hidrosefalus. Sementara perdarahan jarang terjadi, iskemia

dan infark dapat terjadi akibat trombi atau fragmen plak yang mengalami embolisasi

(Ferrer dkk., 2008).

Penyakit pembuluh darah kecil

Pembuluh darah otak kecil meliputi arteri perforasi dengan diameter 40-900 μm (Ferrer

dkk., 2008). Penyakit pembuluh darah kecil telah dikaitkan dengan infark lacunar (Bagian

“Gangguan kognitif vaskular dan demensia” dan “Infark”), demensia vaskular iskemik

subakut, dan perdarahan intraparenchymal primer (Bagian “perdarahan

intraparenchymal”). Penyakit pembuluh kecil kecil yang paling umum dalam penuaan

adalah arteriosklerosis/arteriolosklerosis (AS; lihat Gambar 2.20). Arteriolosklerosis

mempengaruhi arteri berdiameter 40-150 μm (Ferrer dkk., 2008). Gambaran mikroskopis

AS meliputi penebalan hialin, hiperplasia bromuskular intimal, penyempitan luminal,

penipisan media, dan proliferasi sel otot polos bawang-skintype konsentrat, dengan atau

tanpa adanya makrofag berbusa di dinding arteri (Vinters, 2001; Yahnis, 2005; Ferrer

dkk., 2008). Meskipun istilah lipohyalinosis (LH) sering digunakan secara sinonim

dengan AS, LH pada awalnya digunakan untuk menggambarkan pembuluh darah kecil

yang pertama kali mengalami perubahan fi brinoid dan kemudian hyalinisasi berikutnya,

terutama dalam kaitannya dengan hipertensi. Eosinofilia yang seragam pada bagian yang

diwarnai H & E dapat terjadi karena perubahan fi brinoid (nekrosis) atau fibrosis kolagen

(hyalinosis). Pewarnaan khusus mungkin diperlukan untuk membedakan dua perubahan.

Secara tradisional, hipertensi, usia, dan diabetes mellitus adalah faktor risiko utama untuk

penyakit pembuluh darah kecil (Yahnis, 2005).

Angiopati amiloid serebral

Angiopati amiloid serebral memengaruhi kapiler, arteriol, dan arteri ukuran kecil dan

sedang dari korteks serebral dan serebellar serta leptomeninges (lihat Gambar 2.8 dan

2.21), dengan daerah subkortikal dan batang otak relatif terhindar (Mandybur, 1986;

Vonsattel dkk., 1991; Ellis dkk., 1996; Vinters, 1998). Distribusi sangat tidak merata, dan

segmen pembuluh darah yang sangat terlibat bergantian dengan daerah bebas amiloid

(Mandybur, 1986). Bentuk CAA yang paling umum adalah sporadik dan berhubungan
dengan deposisi Aβ, protein yang sama yang terlibat dalam AD (Vinters, 1998). Memang,

sebagian besar kasus AD memiliki CAA bersamaan (Ellis dkk., 1996; Arvanitakis dkk.,

2011a), tetapi CAA juga meningkat dalam hal tingkat dan keberatan seiring

bertambahnya usia dan umum terjadi pada orang tua tanpa diagnosis patologis AD.

Ketika CAA tampaknya "bocor" dari dinding kapiler ke otak yang berdekatan, yang

terakhir digambarkan sebagai angiopati disforis (Attems dan Jellinger, 2004). Pembuluh

darah yang terkena pada Aβ-CAA dapat menunjukkan dilatasi segmental, mikro-

aneurisma, nekrosis brinoid (Ellis dkk., 1996), dan infl amasi (Vonsattel dkk., 1991).

Secara umum, tingkat deposisi amiloid dalam dinding pembuluh berkorelasi dengan

meningkatnya risiko pendarahan lobar otak (Ellis dkk., 1996). CAA juga telah dikaitkan

dengan microbleeds dan gangguan kognitif (Arvanitakis dkkl., 2011a). Bentuk herediter

CAA dapat dikaitkan dengan Aβ atau protein pembentuk amiloid lainnya (Yahnis, 2005).

Vaskulitis

Vaskulitis mengacu pada kelompok gangguan heterogen yang ditandai dengan perusakan

pembuluh darah. Vaskulitis diklasifikasikan berdasarkan ukuran pembuluh darah,

lokalisasi sistemik versus SSP primer, dan ada tidaknya sel raksasa. Vaskulitis juga dapat

disebabkan oleh infeksi seperti sifilis, tuberkulosis, atau infeksi jamur. Giant cell arteritis

(GCA, arteritis temporal) sangat penting dalam otak yang menua.

Giant cell arteritis terjadi pada orang dewasa yang lebih tua dari 50 tahun dan

memiliki insidensi puncak antara usia 75 dan 85 tahun. Wanita terpengaruh dua kali lebih

sering daripada pria. Gejala klasik adalah sakit kepala, nyeri kulit kepala, klaudikasio

rahang, dan kebutaan. Kebutaan biasanya terjadi sebagai akibat dari perluasan penyakit

ke dalam arteri okular (dan paling sering, oftalmik) dan/atau cabangnya (Weyand dkk.,

2004; Yahnis, 2005; Ferrer dkk., 2008). Cabang-cabang ekstrakranial dari aorta juga
biasanya terlibat, terutama arteri karotis eksternal dan internal dan arteri vertebral, yang

dapat menyebabkan infark otak dalam persentase kecil kasus (Yahnis, 2005). Pembuluh

darah yang terkena menjadi menebal dan lembut, dengan denyut yang berkurang. Secara

mikroskopis, terdapat proliferasi intimal dengan infiltrasi transmural oleh limfosit,

termasuk CD4 + T-limfosit, dan jumlah limfosit T CD8 + yang lebih sedikit,

monosit/makrofag, dan sel raksasa. Diagnosis yang pasti hanya dapat dibuat dengan

biopsi arteri temporal. Perubahan-perubahan tersebut paling sering bersifat fokal dan

merata daripada digeneralisasi, sehingga biopsi negatif tidak dapat sepenuhnya

menyingkirkan GCA (Yahnis, 2005).

Beberapa patologi lain dapat memengaruhi pembuluh otak besar dan kecil,

termasuk jenis emboli lainnya (septik, lemak, tumor), vaskulitis (infeksi, sistemik),

angiopati herediter (CADASIL), diseksi arteri, dan malformasi pembuluh darah.

Aneurisma sakular dibahas kemudian di bagian ini. Meskipun banyak patologi pembuluh

darah, jalur umum terakhir dari sebagian besar, jika tidak semua, patologi pembuluh

darah adalah iskemia serebral, infark, dan/atau perdarahan.

Infark

Infark otak menyumbang mayoritas stroke dan telah dikaitkan dengan perubahan kognitif

dan motorik dalam penuaan (Schneider dkk., 2003; Buchman dkk., 2011). Namun, sangat

umum untuk menemukan infark otak pada orang tua tanpa riwayat stroke klinis

(Schneider dkk., 2003). Secara patologis, infark kasar (makroskopis) adalah infark yang

dapat divisualisasikan dengan mata telanjang. Mirip dengan penelitian neuroimaging,

sekitar sepertiga dari orang tua memiliki bukti infark bruto kronis pada saat otopsi

(Schneider dkk., 2003). Infark kotor dapat digambarkan sebagai akut, subakut, atau

kronis. Pada sekitar 8-12 jam, ada kekaburan dari persimpangan white matter kortikal
dan, secara mikroskopis, neuron merah atau iskemik muncul. Edema sitotoksik mencapai

maksimum pada 48-96 jam, di mana selama itu ada risiko herniasi yang lebih tinggi. Jika

reperfusi terjadi, seperti tipikal untuk sebagian besar infark emboli, area iskemia dapat

menjadi hemoragik. Pada saat yang sama, makrofag infiltrat, dan pada 10 hari, terdapat

gliosis reaktif. Pada 3 minggu, infark mulai kavitasi (liquefaction necrosis) dan ada

banyak makrofag dengan mikroskop. Akhirnya, infark dipenuhi dengan fluida dan dilalui

oleh jaringan pembuluh darah kecil. Korteks subpial, yang memiliki suplai darah terpisah,

biasanya diawetkan dalam infark kortikal. Infark Lacunar merujuk pada daerah kation

kistik kecil (10 atau 15 mm dimensi maksimal) yang paling sering terlihat dalam ganglia

basal, thalamus, pons, kapsul internal, dan white matter subkortikal dalam. Infark

mikroskopis adalah lesi yang tidak terlihat pada inspeksi makroskopik tetapi diamati

selama pemeriksaan bagian histologis (Arvanitakis dkk., 2011b).

Ensefalopati anoksik/hipoksia

Pada lansia, ini paling sering merupakan akibat henti jantung dengan aliran darah rendah

dan oksigenasi serta anoksia jaringan. Otak menunjukkan kerentanan regional dan tipe sel

selektif, dengan neuron dari sektor CA1 hippocampus, sel Purkinje dari otak kecil, dan

lapisan III dan V korteks rusak. Ada kerusakan variabel ganglia basal. Jika orang tersebut

selamat, daerah ini secara akut menunjukkan neuron merah, diikuti oleh infiltrasi

makrofag dan nekrosis likuifaksi, biasanya dalam pola linier yang disebut nekrosis

laminar. Karbon monoksida menghasilkan perubahan warna merah muda akut pada otak,

diikuti oleh nekrosis bilateral globus pallidus.

Intraparenchymal hemorrhage

Intraparenchymal hemorrhage paling sering terjadi dari pecahnya pembuluh darah kecil,

seperti lenticulostriate atau arteri perforasi pial, berhubungan dengan hipertensi, CAA,
atau faktor predisposisi lainnya. Perdarahan hipertensif biasanya terjadi dari pecahnya

cabang-cabang lentikulostriat dari arteri serebral tengah atau perforator pontine dari arteri

basilar, bertanggung jawab atas distribusi subkortikal umum dari perdarahan hipertensi

pada nuklei serebral yang dalam (putamen, thalamus) dan pons/cerebellum (Ferrer dkk.,

2008). Pendarahan masif bermanifestasi sebagai fokus dari darah yang menggumpal akut

yang mengganggu, menghasilkan efek massa dan kemungkinan herniasi. Meskipun

Charane-Bouchard microaneurysms (lihat Gambar 2.22) yang dibentuk oleh melemahnya

fokal dan dilatasi aneurysmal dari pembuluh darah kecil sering dilaporkan sebagai

patologi klasik yang mendasari perdarahan hipertensi, ini jarang ditemukan pada

pemeriksaan patologis dan pecahnya nonaneurysmal, tetapi dinding pembuluh yang rusak

telah terjadi. dikemukakan sebagai patofisiologi yang lebih umum (Yahnis, 2005; Ferrer

dkk., 2008). CAA sporadis menyumbang sekitar 10% dari perdarahan intraparenchymal

nontraumatic primer dan merupakan penyebab paling umum pendarahan intracerebral

lobar pada orang tua yang normotensi (Vonsattel dkk., 1991; Ferrer dkk., 2008).

Perdarahan CAA cenderung superfisial dan juga dapat menyebabkan perdarahan

subaraknoid (SAH). Perdarahan mikro dari arteriolosklerosis dan CAA bahkan mungkin

lebih sering (lihat Gambar 2.22) dan dapat dideteksi menggunakan teknik neuroimaging

khusus.

Perdarahan subaraknoid

Menurut definisi, SAH terletak di antara meninge dan permukaan otak. SAH paling

sering disebabkan oleh pecahnya aneurisma arteri serebral atau trauma. Insiden tahunan

SAH aneurisma meningkat dengan bertambahnya usia, dengan median usia onset pada

dekade kelima atau keenam (Fogelholm dkk., 1993; Yahnis, 2005). Aneurisma sakular

(berry aneurisma) biasanya muncul pada titik-titik bifurkasi arteri intrakranial, di dalam

Lingkaran Willis. Aneurisma meningkat dalam ukuran seiring waktu, dan ukuran terkait
erat dengan ruptur (Yahnis, 2005). Secara patologis, aneurisma memiliki leher sempit dan

dinding tipis serta menunjukkan pelemahan dan gangguan lamina elastis internal serta

fibrosis dinding pembuluh darah. Meskipun pecah biasanya menyebabkan SAH, darah

juga dapat menembus ke dalam jaringan otak (perdarahan intraserebral). Rebleeding

dapat meningkat selama 24 jam pertama dan pada 1-4 minggu setelah perdarahan awal

(Inagawa dkk., 1987). Salah satu komplikasi SAH adalah vasospasme arteri dan iskemia

serebral terkait serta infark sekitar 4-7 hari pasca perdarahan. SAH juga merupakan

konsekuensi umum dari trauma. Orang yang lebih tua yang berisiko jatuh terutama rentan

terhadap SAH fokus, bersama dengan kontusio korteks superfis temporal frontal dan

anterior temporal.

Gangguan gerakan

Gangguan gerak yang paling umum didiagnosis terkait dengan penuaan adalah PD.

Parkinsonisme juga terjadi dengan penyakit neurodegeneratif lainnya, termasuk CBD,

PSP, dan MSA. Selain itu, orang tua sering menunjukkan masalah motorik ringan,

termasuk masalah dengan gaya berjalan dan perlambatan yang tidak mudah masuk ke

dalam kategori penyakit tertentu. Penyakit degeneratif dan vaskular subklinis lainnya

(Buchman dkk., 2011) di otak yang menua kemungkinan dapat mengganggu jalur

nigrostriatal dan frontostriatal.

Penyakit Parkinson

Idiopatik PD menggambarkan gangguan idiopatik umum yang menunjukkan perjalanan

progresif yang lambat dan ditandai oleh bradikinesia, kekakuan, gangguan gaya berjalan,

dan tremor. Gambaran patologis kotor meliputi pucat SN dan lokus coeruleus, dengan

kehilangan berat neuron dopaminergik yang mengandung melanin dengan makrofag yang

mengandung melanin dan pigmen melanin bebas dalam SN pars compacta, paling
menonjol di bagian ventrolateral SN. Diperkirakan bahwa gejala PD terjadi ketika lebih

dari 50% neuron nigra telah hilang, tetapi data terakhir menantang gagasan ini (Ince dkk.,

2008). LB, ciri patologis dari PD (lihat Gambar 2.11 dan 2.12), tidak hanya terjadi pada

SN pada PD tetapi juga ditemukan pada nukleus motorik dorsal vagus, substantia

innominata, nukleus batang otak lainnya, kolom sel intermedolateral tulang belakang. tali

pusat, dan ganglia simpatis (Braak dkk., 2003). Lebih banyak struktur ekor, termasuk

batang otak, bulbus olfaktorius, spinal cord, dan sistem saraf tepi, diyakini terlibat

sebelum SN (Braak dkk., 2003; Beach dkk., 2009), dan perkembangan LB mungkin

mengikuti perkembangan caudal-to-rostral pada sebagian besar kasus PD. Perpanjangan

ke daerah kortikal adalah umum dan terkait dengan DLB serta demensia PD. Demensia

PD secara klinis dipisahkan dari DLB oleh urutan temporal dari tanda-tanda motorik yang

didirikan sebelum timbulnya demensia (McKeith dkk., 2005). LB dan LN adalah patologi

sentral dari DLB dan PD, dan ada tumpang tindih yang signifikan antara gambaran

patologis. Synuclein telah dilaporkan dalam bulbus olfaktorius subjek dengan PD dan

DLB, menunjukkan bahwa keterlibatan bulbus olfaktorius umum terjadi pada semua

gangguan LB dan terjadi pada tahap awal penyakit (Beach dkk., 2009).

Stadium patologis PD telah disarankan berdasarkan distribusi anatomi dan

keberatan LB dan LN (Braak dkk., 2003). Pada tahap 1 dan 2, patologi terbatas pada

batang otak dan bulbus penciuman. Keterlibatan pars compacta dari substantia nigra

(SNc) terjadi pada tahap 3, tanpa degenerasi sampai tahap 4. Pada tahap 5 dan 6, patologi

α-synuclein melibatkan neokorteks (Braak dkk., 2003; Ince dkk., 2008; Beach dkk., 2009;

Jellinger, 2009). Manifestasi motorik dan kognitif telah diusulkan untuk bergantung pada

distribusi anatomi dan beban patologi α-synuclein (Braak dkk., 2005; Beach dkk., 2009).

Demensia terlihat pada sejumlah besar pasien PD (Braak dkk., 2005; Ince dkk.,

2008; Beach dkk., 2009), dan meskipun korelasi patologis demensia telah diperdebatkan,
LB kortikal diyakini berperan. sebuah peran (Braak dkk., 2005; Beach dkk., 2009).

Dalam PD demensia, jumlah patologi AD bersamaan biasanya kurang dari pada DLB

klasik (Cummings, 2004), tetapi LB kortikal dikatakan hadir dalam jumlah kecil di

hampir semua kasus PD idiopatik, dengan atau tanpa riwayat demensia. (Ince dkk., 2008).

Penyakit LB insidental adalah istilah yang digunakan ketika LB secara patologis

ditemukan dalam sistem saraf pada subjek tanpa parkinsonisme klinis atau gangguan

kognitif. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa gejala otonom, gangguan perilaku

tidur REM, dan disfungsi penciuman dapat mendahului presentasi tanda dan gejala

motorik parkinson selama bertahun-tahun dan mungkin berhubungan dengan LB dan LN

pada struktur yang lebih kaudal ini (Jellinger, 2009).

Multiple System atrophy

MSA adalah penyakit neurodegeneratif sporadis yang hadir dengan gambaran utama

hipotensi ortostatik, parkinsonisme, dan tanda dan gejala serebelar (Gilman dkk., 1998;

Gilman dkk., 2008); itu mencakup nomenklatur sebelumnya dari atrofi

olivopontocerebellar, sindrom Shy-Drager, dan degenerasi striatonigral. Kriteria

diagnostik untuk MSA yang diusulkan oleh Konsensus Konferensi pada tahun 1998

(Gilman dkk., 1998) merekomendasikan MSA untuk mencakup dua kelompok, termasuk

MSA-P (parkinsonian-predominant) dan MSA-C (cerebellar-predominant). Inklusi

oligodendroglial sitoplasma imunoreaktif glial imunoreaktif di bidang degenerasi adalah

gambaran yang diperlukan untuk diagnosis pasti dari MSA-P dan MSA-C (Gilman dkk.,

1998; Gilman dkk., 2008).

MSA-P menyumbang untuk sebagian besar kasus MSA. Secara patologis, ada

atrofi dan perubahan warna kelabu putamen, pucat SN, dan sedikit atrofi kortikal.

Kehilangan neuron dan gliosis paling berat di zona dorsolateral putamen kaudal dan
bagian lateral SN. MSA-C menunjukkan perubahan warna keabu-abuan pada otak kecil,

tangkai otak kecil tengah, dan pons. Ada kehilangan sel Purkinje dan proliferasi

Bergmann glia, terutama di vermis. Selain itu, kehilangan neuronal dan gliosis menonjol

pada pontis dan asesoris serta nuklei olivarius inferior, dan serat serebellopontin

mengalami degenerasi. Baik MSA-P dan MSA-C mungkin mengalami degenerasi SN,

kolom sel intermediolateral, dan locus coeruleus (Watanabe dkk., 2002).

Amyotrophic lateral sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis adalah penyakit neurodegeneratif yang ditandai dengan

degenerasi neuron motorik atas (UMN) dan neuron motorik bawah (LMN). Ada

kelemahan dan pemborosan progresif dan sering asimetris, dengan keterlibatan otot

bulbar/respirator, tetapi hemat otot okular, urin, dan sfingter anal. Fasiculations adalah

gambaran yang menonjol, mencerminkan keterlibatan LMN. Palsom pseudo-bulbar,

atrofi progresif, dan tanda-tanda kortikospinalis mungkin ada. Saraf sensoris dan sistem

saraf otonom umumnya tidak terpengaruh tetapi mungkin terlibat untuk beberapa pasien.

Pasien dengan ALS familial yang terkait dengan mutasi SOD1 sering mengalami

degenerasi kolom posterior, kolom Clarke, dan traktus spinocerebellar (Ince dkk., 2008).

Pada otopsi pembesaran serviks dan lumbosakral dari medula spinalis mungkin atrofi,

dan akar motorik anterior menyusut dan kelabu. Otak dapat menunjukkan lobus frontal

atau temporal ketika ada demensia yang hidup berdampingan. Histologi kunci adalah

hilangnya neuron motorik, dengan astrositosis terkait, di tanduk anterior medula spinalis.

Dalam medula, nukleus hipoglosus paling jelas mengalami kemunduran, dan nukleus

ambigu, nukleus motorik dari saraf trigeminal dan wajah, serta korteks motorik mungkin

terpengaruh. Inti saraf kranial III, IV, dan VI dan Onufrowicz dipertahankan, konsisten

dengan pelestarian gerakan mata dan kontrol sfingter. Spheroids aksonal sering terlihat di

tanduk anterior tetapi tidak ditentukan untuk ALS. Korda spinalis biasanya menunjukkan
pucat mielin di traktus kortikospinalis anterior dan lateral, yang dapat diperlihatkan

menggunakan imunohistokimia untuk penanda mikroglial (lihat Gambar 2.23).

Kehilangan mielin paling jelas di segmen kabel yang lebih rendah. Morfologi otot saat

biopsi atau otopsi menunjukkan atrofi neurogenik, termasuk atrofi yang dikelompokkan

dan pengelompokan tipe tipe yang mempengaruhi serat tipe 1 dan tipe 2.

Berbagai badan inklusi terlihat pada neuron motorik yang masih hidup (Ince dkk.,

2008). Badan bunina (lihat Gambar 2.24) dianggap sebagai gambaran spesifik ALS dan

inklusi eosinofilik intraseluler kecil, sering diatur dalam rantai manik-manik kecil. Inklusi

yang diimunisasi dengan biquitin (lihat Gambar 2.25) biasanya terlihat di UMN dan LMN

dan termasuk inklusi skein atau struktur seperti benang, dan inklusi seperti hyaline atau

mirip Lewy. Sekarang diakui bahwa protein ubiquinated yang mendasarinya dalam

inklusi ini adalah TDP-43 (lihat Gambar 2.24), protein yang sama dari FTLD. Memang,

dalam beberapa kasus ALS, inklusi positif TDP-43 juga terlihat pada neuron nukleus

dentate dari hippocampus, ganglia basal, dan korteks.

Dengan demikian, ALS dapat mempengaruhi kognisi dan dikaitkan dengan

FTLD. Pasien dengan ALS mungkin memiliki defek eksekutif yang halus, dan sejumlah

kecil akan memiliki subtipe klinis FTLD (Geser dkk., 2008). Memang, gejala kognitif

dan perilaku dalam hubungan dengan ALS dan hubungan antara ALS dan FTD dianggap

pada bagian awal abad kedua puluh. Memang, sekarang tampak bahwa ALS dan FTLD

dapat mewakili proteinopati TDP-43 multi-sistem, dengan ALS dan FTLD pada dua

ujung spektrum penyakit (Geser dkk., 2008; Traub dkk., 2011).

Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) adalah kelainan autosom dominan yang disebabkan oleh

mutasi pada gen HD pada kromosom 4p16.3 yang biasanya bermanifestasi sebagai chorea
dan gejala kejiwaan dan berkembang menjadi demensia (Yahnis, 2005; Ince dkk., 2008).

HD hasil dari perluasan trinucleotide repeat CAG ke lebih dari 36 repeats, dibandingkan

dengan repeats normal 26. Onset biasanya di usia paruh baya, dengan rata-rata

kelangsungan hidup 17 tahun. Manifestasi klinis pertama dari bentuk hiperkinetik adalah

chorea, tetapi masalah neuropsikologis seperti perubahan kepribadian, depresi, dan

psikosis dapat mengantisipasi timbulnya gangguan pergerakan (Yahnis, 2005). Secara

neuropatologis, otak bersifat atrofi, dengan atrofi spesifik pada kaudat dan putamen dan

pembesaran kompensasi ventrikel lateral. Secara histologis, ada kehilangan neuron,

terutama neuron berduri medium GABAergic (Joel, 2001) dari striatum. Inklusi

intranuklear positif-Ubiquitin dan neurit abnormal hadir di daerah degenerasi (Yahnis,

2005; Ince dkk., 2008; Cochran, 2005).

Tumor otak

Insiden keseluruhan tumor otak tampaknya meningkat, dengan peningkatan tertinggi

tercatat pada pasien yang lebih tua dari 60 tahun (Bunga, 2000). Persentase peningkatan

tahunan rata-rata dalam insiden tumor otak primer untuk usia 75-79, 80-84, dan 85 dan

lebih tua masing-masing adalah 7, 20,4, dan 23,4% (Bunga, 2000). Tumor ini termasuk

astrositoma, glioblastoma multiforme (GBM), meningioma, schwannomas, limfoma

ganas primer otak, dan tumor otak metastasis.

Neoplasma glial

Neoplasma glial termasuk astrositoma, GBM, oligodendroglioma, dan neoplasma glial

lainnya. Tumor ini berkembang di semua usia tetapi sangat menantang pada pasien

geriatri.

Astrositoma,
Astrositoma difus (WHO derajat II) termasuk varian fibroblastik, protoplasma, dan

gemistosit, terjadi pada segala usia tetapi paling sering pada dekade keenam kehidupan

(Perry, 2005). Seperti kebanyakan tumor, mereka mungkin hadir dengan sakit kepala,

kejang, atau tanda-tanda fokus, tergantung pada lokasi. Astrositoma paling sering terjadi

pada white matter serebral, di mana mereka muncul sebagai tumor yang tidak jelas,

sedikit kaku, kuning-putih, dan homogen yang memperbesar dan mendistorsi belahan

bumi. Sel-sel tumor secara individual dan difus infiltrat yang mengelilingi jaringan

normal tanpa batas yang jelas antara jaringan normal dan berpenyakit (Louis dkk., 2008).

Ada peningkatan seluleritas dengan pleomorfisme ringan; mitosis, proliferasi vaskular,

dan nekrosis tidak ada, dan indeks proliferatif (MIB1/Ki67) cenderung rendah (kurang

dari 5%). Sel-sel tumor dikukuhkan sebagai astrosit menggunakan antibodi terhadap glial

fi brillary acidic protein (GFAP). Astrositoma difus sering mengalami transisi ganas ke

astrositoma anaplastik dan multiforme GBM.

Astrositoma anaplastik

Astrositoma anaplastik (WHO grade III) dapat timbul dari astrositoma difus, WHO grade

II atau de novo, tanpa bukti prekursor yang kurang ganas. Mereka cenderung terjadi pada

individu yang sedikit lebih tua, dibandingkan dengan astrositoma difus, dan terletak di

belahan otak, mengarah ke pembesaran struktur yang diserang dan massa yang lebih

terlihat, dibandingkan dengan astrositoma difus (Louis dkk., 2008). Mungkin ada edema,

efek massa, dan peningkatan tekanan intrakranial. Astrositoma anaplastik menunjukkan

gambaran histologis keganasan, termasuk pleomorfisme seluler dan nuklir, peningkatan

seluleritas dan aktivitas mitosis, dan Ki-67/MIB-1, biasanya berkisar antara 5-10%.

Glioblastoma
Glioblastoma adalah neoplasma glial ganas (WHO grade IV) yang bermanifestasi pada

semua usia tetapi lebih disukai mempengaruhi orang dewasa yang lebih tua (Ohgaki et

al., 2004; Louis dkk., 2007). GBM primer berkembang pada pasien yang lebih tua (usia

rata-rata sekitar 62 tahun), sedangkan GBM sekunder yang berasal dari astrositoma

tingkat rendah biasanya terjadi pada pasien yang lebih muda (usia rata-rata sekitar 45

tahun). Presentasi klinis tergantung pada wilayah yang terlibat; dengan tumor lobus

frontal, pertumbuhan luas mungkin sudah terbukti pada saat presentasi. GBM terjadi

paling sering pada white matter subkortikal dan dapat menyebar di sepanjang jalur mielin

di seluruh corpus callosum, sehingga menimbulkan pola kupu-kupu yang khas. Meskipun

mereka mungkin tampak terpisah, penyebaran seluler jauh sangat luas, membuat reseksi

bedah lengkap tidak mungkin dilakukan dalam banyak kasus (Louis dkk., 2008). Secara

patologis, GBM menunjukkan warna bervariasi dengan massa tumor keabu-abuan dan

area sentral nekrosis dan perdarahan kekuningan (lihat Gambar 2.26). Secara histologis,

ada seluleritas tinggi, pleomorfisme, mitosis, dan proliferasi mikrovaskuler dan/atau

nekrosis. Nekrosis secara khas memiliki pola pseudopalisading (lihat Gambar 2.27) dari

area nekrotik besar yang dikelilingi oleh sel-sel tumor yang layak di pinggiran. Data

terbaru menunjukkan bahwa pseudopalisade seluler bersifat hipoksik, sehingga

mengekspres faktor hipoksainase yang terekspresi berlebihan (HIF-1), dan mengeluarkan

faktor proangiogenik seperti VEGF dan IL-8 (Rong dkk., 2006). Aktivitas proliferatif

biasanya menonjol, dan indeks proliferatif yang ditentukan menggunakan Ki-67/MIB-1

dapat mencapai persentase yang sangat tinggi. Imunopositivitas GFAP bervariasi tetapi,

jika positif, dapat membantu dalam diagnosis.

Neoplasma glial lainnya

Oligodendroglioma dapat berkembang pada usia berapa pun, tetapi mayoritas tumor

muncul pada orang dewasa dengan puncak kejadian antara usia 40 dan 45 tahun (Ohgaki

dan Kleihues, 2005). Oligodendroglioma adalah glioma difiltrasi difus ltrating difus yang

rendah dan sering mengandung penghapusan lengan kromosom 1p dan 19q (Louis dkk.,

2007; Louis dkk., 2008). Tumor ini menyumbang sekitar 2,5% dari semua tumor otak

primer dan 5-6% dari semua glioma (Louis dkk., 2007; Louis dkk., 2008). Mereka

berkembang di korteks dan white matter dari belahan otak, dan kalsifikasi sering terjadi.

Secara histologis, mereka glioma infus ltrating difus terdiri dari inti bulat seragam dengan

lingkaran cahaya perinuclear, menghasilkan karakteristik "telur goreng" pada bagian

parafin. Sering mucin ekstraseluler dan mikrokista, dan jaringan kapiler bercabang yang

padat menyerupai pola kawat ayam (Herpers dan Budka, 1984; Louis dkk., 2007; Louis

dkk., 2008). Ependymoma adalah glioma yang tumbuh perlahan, berasal dari sel-sel

dinding ventrikel atau kanal tulang belakang, dan terdiri dari sel ependymal neoplastik.

Ependymoma berhubungan secara histologis dengan WHO kelas II. Tumor ini

berkembang pada semua kelompok umur mulai dari 1 bulan hingga 81 tahun (Louis dkk.,

2007), tetapi paling sering pada ventrikel keempat pada anak-anak dan di spinal cord

pada orang dewasa. Varian spesifik, yang disebut myxopapillary ependymoma,

ditemukan di terminal akhir pada orang dewasa. Gambaran histologis kunci adalah

pseudorosette perivaskular dan roset ependymal. Subependymoma dari ventrikel keempat

biasanya merupakan penemuan insidental pada orang dewasa yang lebih tua dan tidak

biasa merupakan gejala.

Lesi metastasis

Tumor metastasis berasal dari luar SSP dan menyebar ke SSP melalui darah atau melalui

invasi langsung. Tumor metastatik ke otak kira-kira 10 kali lebih sering daripada

neoplasma intrakranial primer (Ellison dkk., 2008) dan bisa dibilang merupakan
neoplasma SSP paling umum pada orang tua. Sekitar 25% pasien yang meninggal karena

kanker memiliki metastasis SSP yang terdeteksi pada otopsi (Gavrilovic dan Posner,

2005). Paru-paru (terutama sel kecil dan adenokarsinoma), payudara, dan kulit

(melanoma) adalah sumber yang paling umum (Soffi etti dkk., 2002). Lebih dari 80%

metastasis otak terletak di belahan otak, 10–15% di otak kecil, dan 2-3% di batang otak.

Karena mereka biasanya berasal dari hematogen, distribusinya umumnya di zona

perbatasan arteri dan di persimpangan korteks serebral dan white matter (Louis dkk.,

2007; Ellison dkk., 2008). Melanoma dan karsinoma paru-paru lebih sering menyebabkan

lesi multipel, sedangkan karsinoma payudara sering tunggal (Delattre dkk., 1988; Ellison

dkk., 2008). Secara patologis, mereka biasanya dibatasi dengan baik, massa bulat yang

menggeser parenkim otak di sekitarnya (lihat Gambar 2.28). Melanoma ganas, karsinoma

paru-paru, karsinoma sel ginjal, dan koriokarsinoma cenderung bersifat hemoragik dan

dapat muncul sebagai perdarahan intrakranial (Nutt dan Patchell, 1992; Louis dkk.,

2007). Gambaran histopatologis dari tumor metastasis biasanya mirip dengan lesi

primernya, tetapi mungkin ada sedikit diferensiasi. Sebagai contoh, melanoma metastasis

mungkin amelanotik.

Limfoma SSP primer

Limfoma SSP primer (PCNSL) adalah limfoma ganas yang terjadi pada SSP tanpa bukti

adanya limfoma sistemik yang hidup berdampingan. Insiden PCNSL telah meningkat

tajam, setidaknya sebagian karena pasien HIV-positif mengembangkan limfoma SSP.

PCNSL mempengaruhi semua usia, dengan insidensi puncak pada subyek

imunokompeten selama dekade keenam dan ketujuh kehidupan (Koeller dkk., 1997;

Louis dkk., 2007). Lebih dari setengah PCNSLs melibatkan ruang supratentorial, paling

sering korteks frontal, temporal, atau parietal, dan kadang-kadang multipel (Louis dkk.,

2007). PCNSLs juga memiliki kecenderungan untuk melibatkan daerah periventrikular.

Tumor sering nekrotik terpusat atau hemoragik fokal, dan demarkasi terlihat dari

parenkim sekitarnya adalah variabel (Koeller dkk., 1997). Sel-sel tumor biasanya

membentuk kerah konsentris dari manset perivaskular, mengemas ruang-ruang

perivaskular dan menciptakan pola konsentris dari bahan reticulin-positif di sekitar

pembuluh darah. Sel-sel tumor juga menyerang parenkim di sekitarnya dan dapat

membentuk massa tumor. Sebagian besar limfoma SSP diklasifikasikan sebagai limfoma

sel B besar difus (Koeller dkk., 1997; Louis dkk., 2007; Ellison dkk., 2008). Limfosit-T

kecil yang reaktif diidentifikasi di antara sel-sel tumor, biasanya dalam jumlah sedang.

Sebagian besar PCNSL sel B memiliki indeks pelabelan Ki-67 yang sangat tinggi

(Koeller dkk., 1997; Louis dkk., 2007; Ellison dkk., 2008). Karena sel-sel tumor individu

secara luas menyerang parenkim di sekitarnya, mirip dengan sebagian besar tumor glial

dan tidak seperti metastasis, reseksi lengkap biasanya tidak layak. PCNL, setidaknya pada

awalnya, steroid responsif dan juga responsif terhadap radiasi dan kemoterapi; Namun,

prognosis jangka panjang tetap buruk.

Meningioma

Meningioma berasal dari sel-sel meningothelial (arachnoid) dan biasanya melekat pada

permukaan selaput dural. Sebagian besar meningioma bersifat jinak dan sesuai dengan

WHO kelas I. Meningioma menyumbang sekitar 24-30% dari tumor intrakranial primer

yang terjadi di Amerika Serikat (Louis dkk., 2007) dan dapat terjadi pada usia berapa pun

tetapi paling sering terlihat pada usia pertengahan. pasien tua dan lanjut usia, dengan

puncak selama dekade keenam dan ketujuh (Louis dkk., 2007; Ellison dkk., 2008).

Mereka secara signifikan lebih umum pada wanita daripada pada pria, dengan rasio

wanita: pria hampir 2: 1 (Louis dkk., 2007). Meningioma adalah pertumbuhan bulat yang

dibatasi dengan baik yang melekat erat pada dura. Invasi dural dan tulang sering terjadi

dan tidak mengindikasikan keganasan; invasi otak relatif jarang. Meningioma

menunjukkan berbagai pola histologis, dan pola campuran sering terjadi. Gambaran

histologis yang khas meliputi badan whorls dan psammoma. Penunjukan atipikal

sebagian besar didasarkan pada gambaran histologis, terutama mitosis, dan pola

morfologis tertentu daripada invasi otak, meskipun yang terakhir juga terkait dengan

kekambuhan yang lebih tinggi (Louis dkk., 2007). Anaplasia (keganasan) juga didasarkan

pada histologi/morfologi dan dikaitkan dengan perilaku agresif, tetapi metastasis jarang

terjadi.

Schwannomas

Schwannomas adalah tumor selubung saraf jinak (WHO grade I) dan mewakili sekitar

8% tumor intrakranial, 85% tumor sudut serebellopontin (neuroma akustik), dan 29%

tumor akar saraf tulang belakang (Louis dkk., 2007). Sekitar 90% dari kasus bersifat

soliter dan sporadis. Semua usia terpengaruh, dengan insidensi puncak dari dekade

keempat hingga keenam. Schwannoma umumnya adalah tumor globoid yang terkapsul

dengan baik dan mungkin memiliki kista, akumulasi lipid, dan perdarahan. Histologi

menunjukkan neoplasma sel spindel dengan daerah padat (Antoni A) dan longgar (Antoni

B) dan palisade nuklir khas (badan Verocay). Schwannomas berdekatan dengan saraf

yang terlibat dan, oleh karena itu, dapat diangkat dengan pembedahan dengan

mempertahankan beberapa, jika tidak semua, fungsi saraf dalam banyak kasus (Ellison

dkk., 2008). Neurofi bromas Neurofi bromas terdiri dari campuran jenis sel, termasuk sel

Schwann, sel seperti perineurial, dan fibroblas. Neurofi brom soliter adalah tumor saraf

perifer yang paling umum. Mereka mungkin merupakan lesi intraneural yang dibatasi

dengan baik atau tumor ekstranural infus ltratif difus. Neurofi bromas multipel dan

khususnya berhubungan dengan neurofi bromatosis tipe I (Louis dkk., 2007; Ellison dkk.,

2008). Tidak seperti schwannomas, neurofi - bromas sangat jarang di dalam tengkorak;

selain itu, mereka menunjukkan kecenderungan untuk menjalani transformasi ganas, yang
terjadi pada sekitar 5-10% neurofi broma pleksiformis (Ellison dkk., 2008). Reseksi

lengkap neurofi sulit dilakukan, karena sel-sel tumor bercampur dalam saraf.

Ensefalopati metabolik toksik Ensefalopati metabolik primer adalah yang dihasilkan dari

kelainan metabolik bawaan. Ensefalopati metabolik sekunder atau didapat

menggambarkan kelainan air, elektrolit, malnutrisi, alkohol, gula darah, dan bahan kimia

lainnya yang mempengaruhi fungsi otak.

Ensefalopati hepatik

Ensefalopati hepatik terjadi pada pasien dengan penyakit hati yang signifikan dan kondisi

di mana sirkulasi darah melewati hati. Neuropatologis, astrosit, sebagian shususnya di

ganglia basal, menjalani perubahan Alzheimer tipe II, yang meliputi nuklei pucat yang

membesar, dengan tepi kromatin dan nukleolus yang menonjol. Astrosit ini kehilangan

imunoreaktivitas GFAP dan mengandung peningkatan jumlah mitokondria; dalam kasus

yang berat, nuklei dapat mengalami lobulasi dan mengandung butiran glikogen

(Norenberg, 1994). Dihipotesiskan bahwa peningkatan kadar amonia merusak

neurotransmisi postinaptik penghambat, akhirnya mengakibatkan gangguan penyerapan

glaptamat sinaptik, peningkatan glutamat ekstraseluler, dan penurunan regulasi reseptor

glutamat (Norenberg, 1994; Harris dkk., 2008).

Alkohol

Alkohol mungkin terkait dengan sejumlah gangguan otak akut dan kronis. WKS, terkait

dengan defisiensi tiamin, dideskripsikan dengan patologi gangguan kognitif (Bagian

“sindrom Wernicke-Korsakoff”). Atrofi otak kecil dapat terjadi terpisah dari WKS dan

kurang jelas terkait dengan defisiensi tiamin. Selain itu, penggunaan alkohol jangka

panjang telah dikaitkan dengan atrofi yang melibatkan grey matter dan putih, yang
mungkin dapat dibalik dengan berhenti minum. Kehilangan neuron tampaknya spesifik ke

korteks frontal superior (Smith dkk., 1992).

Central pontine myelinolysis

Central pontine myelinolysis (CPM) adalah gangguan yang relatif tidak umum dengan

kematian yang sangat tinggi, biasanya terjadi pada pecandu alkohol dengan WKS,

penyakit hati yang berat, luka bakar yang berat, kekurangan gizi, anoreksia, dan

gangguan elektrolit yang berat (Harris dkk., 2008) . Koreksi yang terlalu cepat dari

hiponatremia berat menimbulkan perubahan absolut dalam natrium serum dan

nampaknya merupakan faktor penting. Secara makroskopis, area demielinasi sering

berbentuk segitiga atau berbentuk kupu-kupu dan simetris pada bagian melintang. Secara

histopatologis, bagian yang diwarnai mielin menunjukkan area pucat yang relatif berbatas

tegas dalam basis pontis, dengan pengawetan akson yang relatif. Daerah ekstrapontine

demielinasi telah dilaporkan terjadi pada lebih dari setengah kasus (Harris dkk., 2008)

Infeksi dan inflamasi CNS

Orang yang lebih tua lebih rentan terhadap infeksi spesifik, mungkin mencerminkan

penurunan terkait kekebalan dan antibodi yang dimediasi oleh usia (Smith dkk., 1992;

Kipnis dkk., 2008). Pada penuaan, kompetensi kekebalan menurun dengan perubahan

populasi sel-T dan efisiensi sel monosit/makrofag. Ini juga dapat membuat orang yang

lebih tua lebih rentan terhadap kondisi radang tertentu.

Bakterial meningitis

Lebih dari setengah kematian akibat meningitis terjadi pada orang yang berusia lebih dari

60 tahun dan paling sering disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae, Neisseria

meningitidis, Listeria monocytogenes, Haemophilus infl uenzae, dan Staphylococcus

aureus (Chimella, 2001). Meningitis bakteri dapat disebabkan oleh penyebaran

hematogen atau dari ekstensi lokal. Tanda dan gejala dapat berkembang dengan cepat dan

termasuk sakit kepala, demam, lesu, dan kebingungan. Otak bengkak dan sesak dan

dikelilingi oleh nanah kuning atau hijau krem. Pada pemeriksaan mikroskopis, neutrofil

memiliki ruang subaraknoid dan ruang perivaskular di dalam parenkim otak. Kecuali ada

pengobatan sebelum kematian, pewarnaan Gram sering menunjukkan bakteri. Komplikasi

meliputi iskemia serebral, infark, hidrosefalus, efusi subdural, sinus sagital, atau

trombosis vena kortikal (Chimella, 2001; Gyure, 2005).

Infeksi virus

Infeksi virus pada SSP dapat menyebabkan meningitis aseptik atau meningoensefalitis.

Meningitis virus biasanya tidak seberat bakteri, dan kebanyakan pasien sembuh tanpa

komplikasi. Gangguan ini biasanya disebabkan oleh enterovirus dan jarang terjadi pada

orang dewasa yang lebih tua (Chimella, 2001). Meninge mungkin sedikit buram, dan

infiltrat inflatorasi terdiri hampir secara eksklusif dari limfosit.

Ensefalitis herpes simpleks

Virus herpes simpleks (HSV) ensefalitis, sporadis yang paling umum, ensefalitis

nonseasonal, terjadi pada semua usia, dan sekitar setengahnya terdapat pada pasien yang

berusia lebih dari 50 tahun. Memang, pada kelompok usia yang lebih tua, HSV (biasanya,

HSV-1) adalah penyebab paling umum dari ensefalitis (Chimella, 2001). Secara klinis,

pasien datang dengan demam, sakit kepala, dan kebingungan subakut. Secara

keseluruhan, ensefalitis HSV biasanya menunjukkan nekrosis hemoragik bilateral,

asimetris, yang mempengaruhi lobus temporal, insula, gingri cingulate, dan korteks

orbitofrontal posterior (Chimella, 2001; Gyure, 2005). Histologi menunjukkan nekrosis

hemoragik dengan inflamasi kronis perivaskular dan parenkim, makrofag, dan nodul
mikroglial. Cowdry Inklusi intranuklear adalah gambaran karakteristik ensefalitis HSV.

Imunohistokimia dan mikroskop elektron dapat membantu mengidentifikasi organisme.

Progressive multifocal leukoencephalopathy

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) adalah penyakit demielinasi infeksi

pada SSP yang dihasilkan dari infeksi sel oligodendroglial oleh virus JC, papovavirus. Ini

terjadi paling umum pada pasien immunocompromised dan telah dijelaskan sebagai

komplikasi dari obat-obatan tertentu, kanker, dan penuaan; itu umumnya terkait dengan

infeksi HIV (Gyure, 2005). Presentasi klinis meliputi tanda/gejala fokal dan gangguan

kognitif. Terlalu berat, white matter menunjukkan fokus kecil perubahan warna abu-abu,

sering membentuk area pertemuan besar parenkim abnormal. Lesi biasanya subkortikal di

belahan otak dan memiliki kecenderungan untuk daerah parieto-oksipital (Chimella,

2001; Gyure, 2005). Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan fokus demielinisasi dengan

inti oligodendroglial terinfeksi yang diperbesar dan hiperkromatik di sekitarnya. Astrosit

dalam PML sering muncul "neoplastik" dan menunjukkan nukleus berlobulasi dan

hiperkromatik (Gyure, 2005).

Cryptococcosis

Infeksi Cryptococcosis disebabkan oleh jamur Cryptococcus neoformans, jamur

lingkungan umum yang menginfeksi sebagian besar manusia yang sistem kekebalannya

terkompromikan melalui paru-paru. Ini terkait dengan gangguan limfoproliferatif,

alkoholisme, usia lanjut, malnutrisi umum, terapi kortikosteroid, transplantasi organ, dan

HIV (Chimella, 2001). Ini menandakan transisi menjadi AIDS pada pasien dengan HIV

yang hadir sebagai meningitis subakut. Pada pasien tanpa HIV, biasanya didiagnosis

postmortem, karena pasien ini jarang datang dengan tanda-tanda dan gejala klinis

meningitis subakut atau kronis. Secara kasar, leptomeninge menebal dan buram, dan
mungkin ada hidrosefalus yang terkait. Mungkin ada Tampilan seperti keju Swiss,

terutama di ganglia basal. Jamur adalah ragi oval pemula dan biasanya memiliki

Tampilan yang tampak kosong. Mereka dapat disorot dengan pewarnaan PAS dan dapat

ditemukan di sekitar pembuluh darah.

Toksoplasmosis

Toksoplasmosis disebabkan oleh toksoplasma gondii protozoa intraseluler. Host definitif

untuk parasit ini adalah kucing domestik dan spesies kucing lainnya. Ini paling sering

dikaitkan dengan HIV, tetapi penyebab imunosupresi lainnya juga dapat mendasari

reaktivasi (Chimelli dkk., 1992; Chimella, 2001). Lesi otak dapat menghasilkan tanda dan

gejala fokal. Lesi otak biasanya nekrotik, dengan perdarahan fokal, inflamasi akut dan

kronis dengan neutrofil, sel mononuklear, kapiler yang baru terbentuk, astrosit, dan sel

mikroglial. Organisme secara khas terletak di pinggiran daerah nekrotik, baik bebas di

parenkim atau di dalam kista.

Penyakit menular dan infeksi lainnya di otak

Selama beberapa dekade terakhir, telah terjadi peningkatan daftar kondisi infeksi sistem

saraf (Rosenbloom dan Smith, 2009). Penyakit-penyakit ini biasanya memiliki presentasi

subakut dengan bukti antibodi patologis dan/atau inflasi yang luas. Tanda dan gejala

bervariasi tetapi, pada kelompok usia yang lebih tua, biasanya termasuk onset subakut

dari perubahan kognitif dan perilaku, seperti yang terlihat pada ensefalitis limbik.

Kondisi-kondisi ini mungkin atau mungkin tidak dikaitkan dengan antibodi spesifik, dan

yang terkait dengan antibodi mungkin paraneoplastik atau tidak. Karsinoma paru sel kecil

adalah salah satu tumor yang mendasari lebih umum dari sindrom paraneoplastik, jadi

menentukan apakah ada riwayat merokok itu penting. Beberapa penyakit telah dikaitkan

dengan patologi spesifik, seperti ensefalitis limbik dan lupus erythematosus sistemik,
sedangkan patologi yang mendasari beberapa kondisi lain (seperti ensefalitis Hashimoto)

kurang jelas. Ada juga sekelompok penyakit infeksi tanpa antigen atau antibodi spesifik,

seperti sarkoidosis dan vaskulitis SSP primer. Secara keseluruhan, penyakit ini jarang

terjadi, dan presentasi yang terlambat pada populasi usia lanjut relatif jarang. Patologi

dapat menunjukkan ensefalitis fulminan, dengan ammasi infl, neuronofagia, dan nodul

mikroglial (seperti yang terlihat pada ensefalitis limbik), atau ammasi dan nekrosis yang

berfokus terutama pada pembuluh darah (vaskulitis). Beberapa patologi ini telah

dijelaskan pada bagian sebelumnya, dan ulasan lengkap tentang neuropatologi ini berada

di luar cakupan bab ini. Akhirnya, perawatan yang sangat meningkat secara signifikan

meningkatkan umur panjang pada orang dengan HIV, dan beberapa penelitian

menunjukkan bahwa pasien HIV yang menua mungkin berisiko lebih tinggi untuk kondisi

terkait usia tertentu, seperti AD; Menariknya, penyalahguna narkoba IV tanpa HIV juga

berisiko lebih tinggi (Anthony dkk., 2010).

Trauma

Perdarahan akut dan ensefalopati traumatis kronis sangat berarti pada populasi geriatri.

Kedua kondisi tersebut dapat secara signifikan meningkatkan morbiditas dan menurunkan

kemampuan fungsional.

Subdural hematoma

Subdural hematoma (SDH) dapat bersifat akut atau kronis. SDH traumatis akut dapat

dikaitkan dengan kontusio serebral dan laserasi yang berdekatan dan hematoma

intracerebral yang berdekatan. Pasien-pasien ini biasanya tidak sadar dari saat cedera

(Blumbergs dkk., 2008). Lebih umum, ada jenis SDH akut yang kurang berat yang

mungkin tidak terkait dengan trauma yang jelas dan itu adalah hasil dari pecahnya

pembuluh darah penghubung, dengan sedikit atau tanpa asosiasi kerusakan otak
(Blumbergs dkk., 2008). Secara patologis, SDH dianggap kronis ketika pada usia sekitar

3 minggu atau status pasca cedera. SDH kronis mungkin terkait atau tidak dengan trauma

yang dikenali dan biasanya merupakan akibat dari pecahnya vena arachnoid dural yang

menjembatani. SDH kronis terjadi paling umum pada pasien di atas usia 50 tahun dan

paling umum pada mereka yang berusia 70 hingga 80 tahun (Blumbergs dkk., 2008).

Atrofi serebral tampaknya menjadi faktor predisposisi penting, yang diduga sekunder

karena ketegangan pada vena yang menjembatani. Atrofi ini dapat menyebabkan

perdarahan tanpa efek massa yang signifikan. Usia SDH dapat diperkirakan dengan

pemeriksaan mikroskopis dari gumpalan dan membran subdural. Dalam beberapa hari

pertama, membran dural luar menunjukkan beberapa lapisan membran broblastik; ini

berkembang untuk menyamai ketebalan dura setelah 4-6 minggu (Blumbergs dkk., 2008).

Membran sangat vaskular, yang merupakan predisposisi untuk rebleeding; dengan

demikian, SDH dapat menunjukkan perdarahan dan membran dengan usia yang

bervariasi.

Ensefalopati traumatis kronis

Sudah lama diakui bahwa petinju dengan cedera kepala berulang dan gegar otak

cenderung mengalami sindrom demensia dini yang sering disebut sebagai demensia

pugilistica. Patologi yang mendasari sindrom ini telah terbukti memiliki kesamaan tetapi

juga perbedaan dibandingkan dengan AD. Hubungan ini menarik, mengingat bahwa

trauma kepala berulang telah terbukti menjadi faktor risiko untuk AD klinis sporadik

onset lambat. Studi yang lebih baru telah memberikan deskripsi yang lebih mendalam

tentang gangguan ini. Gejala klinis termasuk perubahan dalam memori, kepribadian, dan

perilaku dengan parkinsonisme. Sindrom ini tidak hanya pada petinju, tetapi juga pada

mereka yang terlibat dalam olahraga kompetitif lainnya, seperti sepak bola (McKee dkk.,

2009). Patologi menunjukkan apa yang tampaknya menjadi tauopati degeneratif terpisah
dengan tangles dan benang dalam distribusi yang tambal sulam tetapi unik, dengan

kecenderungan untuk korteks superfisial, kedalaman sulkus, dan daerah perivaskular di

korteks frontal dan temporal. Amiloid difus adalah gambaran umum tetapi variabel

(McKee dkk., 2009). Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan hubungan

antara ensefalopati traumatis kronis dan DA.