Pengaruh Remifentanil Dan Fentanyl Pada Fungsi

Kognitif Pasca Operasi Dan Tingkat Sitokin Pada Pasien

Usia Lanjut Yang Menjalani Operasi Abdominal Mayor
Germano De Cosmo MD (Profesor Rekanan, Direktur),Flaminio Sessa MD (Residen), Federico
Fiorini MD (Residen), Elisabetta Congedo MD, PhD (Dokter Spesialis)

Abstrak

Tujuan: Disfungsi kognitif pasca operasi adalah komplikasi yang sering terjadi pada pasien
geriatri. Jenis anestesi dan respon inflamasi pasien dapat berkontribusi terhadap disfungsi
kognitif pasca operasi (POCD). Dalam studi prospektif acak double blind terkontrol ini, kami
berhipotesis bahwa remifentanil intraoperatif dapat mengurangi POCD segera dan awal
dibandingkan dengan fentanil dan dievaluasi jika ada korelasi antara status kognitif dan tingkat
sitokin inflamasi pasca operasi.

Metode: Enam ratus dua puluh dua pasien yang berusia lebih dari 60 tahun menjalani operasi
abdomen secara acak dibagi ke dua kelompok dan diobati dengan opioid yang berbeda selama
operasi: infus remifentanil atau fentanyl bolus. Dua puluh lima pasien per kelompok dipilih
secara acak untuk penentuan kuantitatif serum interleukin (IL) -1β, IL-6, dan IL-10 untuk
kembali ke bangsal dan pada hari ke tujuh pasca operasi.

Hasil: Status kognitif dan korelasinya dengan kadar sitokin dinilai. Kelompok-kelompok tersebut
kompatibel sehubungan dengan kejadian POCD; Namun, tingkat IL-6 lebih rendah pada hari
ketujuh setelah operasi untuk kelompok remifentanil (P = 0,04). Tidak ada korelasi yang
ditemukan antara POCD dan kadar sitokin.

Kesimpulan: Penggunaan remifentanil tidak mengurangi POCD.

1. PENDAHULUAN

Perubahan sosial yang mendalam yang menjadi ciri abad terakhir bersama dengan
kemajuan dalam teknik bedah dan anestesi telah memungkinkan peningkatan jumlah pasien usia
lanjut yang aman menjalani operasi. Hal ini menimbulkan masalah yang jarang melibatkan

1
pasien muda, seperti gangguan kognitif pasca operasi yang terutama dianggap, selama bertahun-
tahun, masalah yang terkait dengan operasi jantung [1].

Perubahan status kognitif pada periode pasca operasi adalah umum setelah operasi besar
pada orang tua dan anestesi sering disebut sebagai penyebab utama masalah ini [2]. Gangguan
kognitif pasca operasi dapat diklasifikasikan sebagai delirium pasca operasi, disfungsi kognitif
pasca operasi (POCD), dan demensia. POCD adalah gangguan kognitif neurologis ringan yang
ditandai dengan gangguan memori, konsentrasi, pemahaman bahasa dan gangguan hubungan
sosial yang diagnosisnya dibuat berhari-hari atau berminggu-minggu setelah operasi dan dapat
menyebabkan gangguan seumur hidup [3].

Meskipun penelitian ekstensif yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir pada
subjek, penyebab dan mekanisme patofisiologis yang bertanggung jawab terhadap penurunan
kognitif pasca operasi masih belum jelas. Berkenaan dengan faktor yang berhubungan dengan
pasien, yang disebut faktor predisposisi, studi terakhir menyebutkan usia tua dan tingkat
pendidikan yang rendah [4,5], adanya gangguan kognitif pra operasi, penggunaan kronis
narkotika dan / atau benzodiazepin, jumlah kondisi komorbiditas, penyakit serebrovaskular dan
terjadinya delirium pasca operasi [6]; peran kecenderungan genetik belum jelas karena hasil yang
tersedia saling bertentangan. Di luar faktor-faktor risiko predisposisi, durasi anestesi, riwayat
operasi, infeksi dan komplikasi paru pasca operasi meningkatkan risiko terjadinya POCD [7].
Demikian pula, apakah jenis anestesi dapat memengaruhi status kognitif masih menjadi bahan
perdebatan. Selain itu, dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah mencoba untuk
menilai efek dari peradangan sistemik setelah pembedahan pada peradangan saraf, neurogenesis,
dan fungsi kognitif pasca operasi. Dalam pengaturan eksperimental yang melibatkan tikus,
respon inflamasi pasca operasi tampaknya lebih jelas pada tikus dengan gangguan kognitif [8].
Namun, pembedahan mungkin bukan satu-satunya yang bertanggung jawab untuk respons
neuroinflamasi karena peningkatan level faktor inflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IL-1β juga
telah dilaporkan setelah pemberian isofluran tunggal [9]. Meskipun penelitian ekstensif yang
dilakukan dalam beberapa tahun terakhir pada subjek, penyebab dan mekanisme patofisiologis
yang bertanggung jawab terhadap penurunan kognitif pasca operasi masih belum jelas.
Berkenaan dengan faktor yang berhubungan dengan pasien, yang disebut faktor predisposisi,
studi terakhir menyebutkan usia tua dan tingkat pendidikan yang rendah [4,5], adanya gangguan

2
kognitif pra operasi, penggunaan kronis narkotika dan atau benzodiazepin, jumlah kondisi
komorbiditas, penyakit serebrovaskular dan terjadinya delirium pasca operasi [6]; peran
kecenderungan genetik belum jelas karena hasil yang tersedia saling bertentangan. Di luar
faktor-faktor risiko predisposisi, durasi anestesi, riwayat operasi, infeksi dan komplikasi paru
pasca operasi meningkatkan risiko terjadinya POCD [7]. Demikian pula, apakah jenis anestesi
dapat memengaruhi status kognitif masih menjadi bahan perdebatan. Selain itu, dalam beberapa
tahun terakhir, beberapa penelitian telah mencoba untuk menilai efek dari peradangan sistemik
setelah pembedahan pada peradangan saraf, neurogenesis, dan fungsi kognitif pasca operasi.
Dalam pengaturan eksperimental yang melibatkan tikus, respon inflamasi pasca operasi
tampaknya lebih jelas pada tikus dengan gangguan kognitif [8]. Namun, pembedahan mungkin
bukan satu-satunya yang bertanggung jawab untuk respons neuroinflamasi karena peningkatan
level faktor inflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IL-1β juga telah dilaporkan setelah pemberian
isofluran tunggal [9].

Untuk berkontribusi pada studi mekanisme patofisiologis yang bertanggung jawab atas
penurunan kognitif pasca operasi, kami ingin memahami apakah metode analgesia yang berbeda
akan mempengaruhi kejadian POCD dini setelah operasi non-jantung pada lansia. Secara khusus,
kami membandingkan dua analgesik: remifentanil, opioid yang digunakan melalui infus kontinu
untuk titrasi yang mudah dan disipasi efek klinis yang cepat bahkan setelah infus
berkepanjangan, dan fentanil yang farmakokinetiknya diberikan secara bolus. Kami berhipotesis
bahwa infus remifentanil yang terus-menerus memungkinkan analgesia yang lebih konstan yang
mungkin memiliki dampak yang kurang signifikan pada status kognitif. Selain itu, kami juga
ingin memahami jika pasien positif POCD memiliki sitokin inflamasi lebih banyak dan apakah
ada korelasi antara pola inflamasi dan jenis analgesik yang digunakan. Oleh karena itu, tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki efek dari dua obat analgesik yang berbeda (infus
remifentanil terus-menerus dibandingkan bolus fentanyl) selama operasi besar abdomen pada
status kognitif pasien lansia pada hari pertama dan ketujuh pasca operasi dan apakah ada
hubungan antara tingkat penanda inflamasi perifer dan POCD. Tujuan utama adalah untuk
mengevaluasi apakah ada perbedaan dalam fungsi kognitif pasca operasi pada pasien yang
menerima remifentanil atau fentanyl; tujuan sekunder adalah untuk menetapkan apakah ada
hubungan antara ada atau tidaknya POCD dan tingkat sitokin dan apakah ada korelasi antara dua
obat dan tingkat sitokin inflamasi.

3
2. BAHAN DAN METODE

Penelitian prospektif, double-blind, acak ini dilakukan dengan persetujuan komite etik
lokal (ref. A / 575 / CE / 2009; terdaftar di ClinicalTrials.gov: NCT01627873). Setelah
persetujuan, 622 pasien yang berusia lebih dari 60 tahun, yang menjalani operasi perut besar
dengan anestesi umum di rumah sakit kami, ASA I-III, terdaftar dari Agustus 2009 hingga Juli
2011. Kriteria eksklusi adalah: riwayat alergi terhadap obat yang digunakan dalam studi, Mini
Mental Score Examination b24, durasi anestesi kurang dari 1 jam atau lebih dari 4 jam, adanya
gangguan kognitif, riwayat karotid atau penyakit pembuluh darah otak, kebiasaan penggunaan
anxiolytics atau obat lain yang memengaruhi Central Nervous Sistem, penyakit kejiwaan,
hipertensi berat atau kelainan pembuluh darah lainnya, penolakan oleh pasien. Penilaian
neuropsikologis dilakukan sehari sebelum prosedur bedah untuk semua pasien dan dirancang
untuk menilai dua domain kognitif: perhatian (Stroop color word interferensi test) dan memori /
pembelajaran (Rey Auditory Verbal Learning Test). Pasien dengan Mini Mental Score
Examination di bawah 24 dieksklusi. Dalam tes Stroop subjek diminta untuk membaca urutan
kata sifat acak, "hijau", "merah", "biru" yang dicetak dengan tinta hitam, maka ia harus
mengidentifikasi warna suksesi lingkaran yang dicetak hijau, merah dan biru dan akhirnya
subjek harus memberi nama warna di mana kata disajikan dan warna dan kata tidak cocok
(misalnya, kata merah disajikan dalam warna hijau). Jumlah kesalahan yang dilakukan subjek
dalam membaca adalah ukuran kemampuannya untuk fokus.

Dalam Test of Rey seorang pemeriksa membacakan kepada pasien daftar 15 kata dengan
kecepatan satu kata per detik. Setelah itu, pasien harus mengulang semua kata yang dia ingat,
dengan urutan apa pun sebanyak lima kali. Kemudian pemeriksa menyajikan daftar 15 kata baru
yang harus diulangi hanya satu kali oleh pasien. Setelah lima belas menit, pasien diminta untuk
mengulang kata-kata sebanyak yang dia ingat dari daftar pertama. Skor maksimum dari fase
pertama tes adalah ekspresi dari kemampuan memori jangka pendek, sedangkan hasil tes pada
jarak 15 menit adalah indeks kemampuan memori jangka panjang.

Oleh karena itu, empat variabel digunakan dalam perhitungan akhir POCD: skor waktu
dan kesalahan dari Tes Interferensi Warna Kata Stroop, dan jumlah kata kumulatif yang diingat
kembali dalam lima percobaan dalam 5 menit yang menyelidiki penarikan langsung dan jumlah

4
kata yang diingat kembali setelah 20 menit yang menyelidiki keterlambatan penarikan dari Tes
Pembelajaran Visual Verbal.

Selain itu, sehari sebelum operasi pasien diinstruksikan mengenai penggunaan skala
analog visual (VAS) untuk penilaian intensitas nyeri pasca operasi (0 = tidak ada rasa sakit dan
10 = rasa sakit terburuk yang bisa dibayangkan) dan mengenai penggunaan analgesia terkontrol
pasien (PCA) yang digunakan untuk mengelola pemberian tramadol untuk nyeri pasca operasi.

Hari operasi, di ruang operasi, semua pasien dipantau dengan elektrokardiogram,

oksimeter untuk mengukur saturasi oksigen, tekanan darah dan indeks Bispetral (BIS) non-
invasif untuk menilai kedalaman anestesi.

Pasien diacak menjadi 2 kelompok sesuai dengan metode analgesik: kelompok A dan
kelompok B. Pengacakan dilakukan menggunakan urutan angka acak yang dihasilkan oleh
perangkat lunak dan dilakukan melalui penggunaan amplop tertutup yang diberi nomor urut.
Pada anestesi kelompok A diinduksi dengan propofol (2 mg / kg), intubasi difasilitasi oleh
pemberian cisatracurium (0,15 mg / kg) dan analgesia dengan infus remifentanil secara terus
menerus dengan kecepatan 0,15 μg / kg per menit. Pemeliharaan anestesi dengan sevoflurane
diperoleh dalam campuran oksigen (FIO2 = 0,4) dan udara. Analgesia intraoperatif
dipertahankan dengan remifentanil pada kecepatan 0,15 hingga 0,25 ug / kg per menit. Bolus
tambahan cisatracurium (0,02 mg / kg) diberikan sesuai kebutuhan selama operasi. Sevoflurane
dan analgesik diberikan pada konsentrasi untuk mempertahankan BIS antara 40 dan 60. Pada
awal penutupan peritoneum diberikan bolus morfin (0,1 mg / kg) dan asetaminofen 1 g.
Pemberian sevoflurane dan remifentanil dihentikan pada akhir penutupan luka bedah.

Pada kelompok B anestesi diinduksi dengan propofol (2 mg / kg), fentanyl (2 μg / kg)

dan intubasi difasilitasi oleh pemberian cisatracurium (0,15 mg / kg). Pemeliharaan anestesi
dilakukan dengan sevoflurane dalam campuran oksigen (FIO2 = 0,4) dan udara. Analgesia
intraoperatif dipertahankan dengan bolus tambahan 50 mcg fentanyl sesuai dengan kebutuhan
klinis. Bolus tambahan cisatracurium (0,02 μg / kg) diberikan sesuai kebutuhan selama operasi.
Pada awal penutupan peritoneum diberikan acetaminophen 1 g.

Suhu tubuh pasien dipertahankan pada atau di atas 35° C untuk menghindari stres
minimum karena variasi suhu utama. Neostigmin diberikan untuk reverse blok neuromuskuler

5
pada akhir operasi. Pasien dalam kedua kelompok setelah ekstubasi trakea, dipindahkan ke ruang
pemulihan di mana ahli anestesi menilai rasa sakit dengan mengevaluasi skor VAS dan
memberikan morfin intravena 2 mg setiap 5 menit sampai skor VAS saat istirahat kurang dari 3.
Setelah itu, PCA menggunakan pompa jarum suntik intravena, yang mengandung tramadol
selama 24 jam pasca operasi, dimulai. Pompa PCA dengan tramadol pada konsentrasi 5 mg / ml
direncanakan untuk menghasilkan bolus 4 ml dengan interval penguncian 7 menit dan batas yang
ditunjukkan oleh dosis maksimum dalam 8 jam 150 mg. Tidak ada analgesik lain yang
digunakan. Jumlah total penggunaan tramadol dan morfin yang diberikan, dicatat dalam 24 jam.
Rasa sakit, seperti yang dinilai oleh VAS saat istirahat (VASr) dan setelah batuk (VASi), dicatat
setiap jam selama 4 jam pertama dan kemudian setiap 4 jam hingga 24 jam pasca operasi.

Untuk mengevaluasi terjadinya gangguan kognitif pasca operasi diberikan pada hari
pertama dan ketujuh setelah pembedahan dilakukan Pemeriksaan Mini Mental State, tes
gangguan kata warna Stroop dan Tes Pembelajaran Verbal Rey Auditory.

Selain itu, pada 50 pasien terakhir, 25 pasien per kelompok dipilih secara acak, sampel
darah dikumpulkan untuk penentuan kuantitatif interleukin serum: IL-1β, IL-6 dan IL-10 sebagai
perwakilan mediator inflamasi sistemik. Sampel dilakukan pada waktu-waktu berikut: saat
kembali ke bangsal setelah operasi dan pukul 6 pagi hari ketujuh pasca operasi. Penentuan
dilakukan oleh Multiplex ELISA. Nilai di bawah 80 pg / mL untuk IL-1β, 10 pg / mL untuk IL-6
dan 10 pg / mL untuk IL-10 dianggap tidak optimal untuk deteksi yang andal.

Pasien, ahli anestesi yang ditugaskan untuk mengumpulkan data dan ahli imunologi yang
didedikasikan untuk dosis serum sitokin tidak mengetahui analgesik yang digunakan.

2.1 ANALISA STATISTIK

Untuk analisis statistik dari data yang dikumpulkan digunakan paket WAS 11. Untuk
menentukan jumlah pasien yang akan terdaftar dilakukan analisis kekuatan. Mempertimbangkan
bahwa penelitian sebelumnya telah memperkirakan kejadian POCD setelah 7 hari operasi pada
pasien usia lanjut yang menjalani operasi non-jantung sebesar 30% [10] dan ingin menemukan
perbedaan 50% antara kedua kelompok studi, memilih kriteria kekuatan 90% dan kesalahan α
5%, dihitung total 290 pasien per kelompok. Data dinyatakan sebagai mean (SD), nilai absolut
atau persentase. Perbedaan karakteristik pasien dengan dan tanpa gangguan kognitif, dan

6
perbedaan dalam skor VAS dievaluasi dengan uji t atau uji Mann-Whitney. Untuk menetapkan
keberadaan POCD, kami telah menerapkan definisi yang telah digunakan sebelumnya dalam
penelitian lain; kami menghitung perubahan dalam skor tes masing-masing pasien individu dari
awal (sebelum operasi) tes pada hari 1 dan pada 7 hari setelah operasi. Perbedaan yang
dihasilkan dibagi oleh SD dari perubahan yang sesuai dalam tes pra operasi untuk mendapatkan
skor Z untuk setiap tes sesuai dengan rumus berikut: Skor Z = [(sKOR Ubah) - (Rata-rata Skor
Perubahan sebelum operasi)] / (SD Skor Ubah sebelum operasi). Pasien didefinisikan memiliki
disfungsi kognitif ketika setidaknya 2 skor Z dalam tes individu atau skor Z rata-rata (dari semua
variabel) lebih besar dari 1 SD [11]. Perbedaan antara persentase pasien dengan POCD dihitung
menggunakan uji Pearson χ2. Karena kurangnya kelompok kontrol tidak mungkin untuk
memperkirakan pengaruh efek belajar pada penilaian neurokognitif. Mengingat banyaknya
jumlah pasien yang akan didaftarkan, sampel darah untuk analisis sitokin serum tidak dilakukan
pada semua pasien, tetapi sebagaimana telah disebutkan, pada 25 pasien dalam setiap kelompok.
Perbedaan kadar sitokin dalam dua subkelompok dianalisis dengan uji Kruskal-Wallis. Variabel
yang tidak terdistribusi normal dinyatakan sebagai rentang median dan interkuartil. Korelasi
antara tingkat sitokin dan skor-z ditentukan menggunakan uji Spearman rho.

3. HASIL

Sebanyak 622 pasien terdaftar. Dari jumlah tersebut, 30 pasien dieksklusi dari analisis
akhir karena mereka memerlukan pemantauan pasca operasi di ICU, 21 menolak untuk
menyelesaikan tes neuropsikologis pra operasi, oleh karena itu total 571 pasien telah dipelajari
dan diacak menjadi milik kelompok remifentanil dan 294 dalam kelompok fentanyl. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok mengenai data demografi, lama operasi dan jenis
operasi (Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik sehubungan dengan hasil
tes neuropsikologis sebelum operasi antara kedua kelompok studi (Tabel 2).

Pada hari pertama pasca operasi, 266 dan 247 pasien yang termasuk dalam kelompok
fentanyl dan remifentanil, masing-masing, telah menyelesaikan tes neuropsikologis. Empat puluh
tiga pasien menolak untuk mengulangi tes dan dalam 15 kasus data tidak lengkap. Pada hari
ketujuh pasca operasi 251 dan 231 pasien dalam kelompok fentanyl dan remifentanil masing-
masing telah menyelesaikan tes neuropsikologis. Tiga puluh satu menolak untuk mengulangi tes
atau data tidak lengkap. Pasien yang menolak untuk melakukan tes atau data yang hilang tidak

7
dipertimbangkan dalam analisis. Pasien dieksklusikan dari evaluasi POCD pada hari pertama
karena mereka menolak untuk melakukan tes atau karena data yang hilang adalah 9% pada
kelompok fentanyl dan 10% pada kelompok remifentanil, sedangkan pada hari ketujuh adalah
14% pada kelompok fentanyl dan 16% pada kelompok remifentanil. Perbedaan ini tidak
signifikan secara statistik (PN, 05). Sebuah POCD disorot pada 99 (19,2%) dari 513 pasien pada
hari pertama pasca operasi dan 51 (10,5%) dari 482 pasien pada hari ke tujuh pasca operasi.
Secara khusus, gangguan kognitif terlihat pada 57 dan 28 pasien (19,4% dan 11,2%) dalam
kelompok yang diobati dengan fentanyl pada hari pertama dan ketujuh pasca operasi dan pada 42
dan 23 pasien (15,1% dan 10, 2%) pada kelompok yang diobati dengan remifentanil pada hari
pertama dan ketujuh pasca operasi (Tabel 3). Perbedaan dalam insiden POCD sedikit lebih tinggi
pada kelompok yang diobati dengan fentanyl tetapi tidak mencapai signifikansi statistik dalam
uji χ2 (P = 0,18 dan P = 0,6). Pemberian morfin di ruang pemulihan lebih tinggi pada kelompok
remifentanil (P = 0,05), sementara tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
konsumsi tramadol yang dikelola oleh perangkat PCA (P = 0,06).

Nyeri pasca operasi dikontrol dengan baik pada kedua kelompok, sebagaimana
dibuktikan oleh skor nyeri yang rendah, VASr dan VASi (Gambar 1 dan 2); Namun, pasien yang
menerima fentanil selama operasi memiliki nilai VASr dan VASi yang lebih rendah pada jam
pasca operasi pertama dan kedua (VASr pada jam pasca operasi pertama dan kedua: P = 0,02 dan
P = 0,03; VAS pada jam pasca operasi pertama dan kedua: P = .03 dan P = .04).

Kedalaman anestesi pada kedua kelompok tidak berbeda dan BIS rata-rata selama operasi
adalah 48 ± 4 dan 47 ± 5 pada kelompok remifentanil dan fentanyl.

Mengenai catatan interleukin, adalah mungkin untuk membandingkan hanya IL-10 pada
1 jam setelah operasi dan IL-6 pada 1 jam dan 7 hari setelah operasi karena dosis interleukin lain
yang diteliti berada di bawah nilai optimal. Perbedaan statistik antara 2 kelompok studi
ditemukan untuk tingkat IL-6 hingga hari ketujuh setelah operasi; khususnya, pasien yang telah
menerima remifentanil menunjukkan nilai yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan mereka
yang telah menerima fentanil (median 10,2 vs 15,3 pg / mL, P = 0,04). POCD terlihat pada 5 dan
0 pasien yang termasuk kelompok fentanyl pada hari pertama dan ketujuh pasca operasi dan pada
4 dan 0 pasien dalam kelompok remifentanil pada hari pertama dan ketujuh pasca operasi.
Perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Tes Spearman belum mengungkapkan korelasi

8
yang signifikan antara POCD dan kadar IL-6 pada 1 jam (r = 0,08, P = 0,60) dan pada hari
ketujuh (r = -0,25, P = 0, 20), dan tingkat IL −10 pada 1 jam (r = −0.073, P = .71).

4. DISKUSI

Disfungsi kognitif postoperatif (POCD) adalah masalah sosial yang signifikan terjadi
dalam persentase kasus yang tinggi pada orang diatas 60 tahun. Insiden POCD dalam populasi
kami yang diteliti (19,2% dan 10,5% pada hari pertama dan ketujuh pasca operasi) lebih rendah
daripada yang ditemukan oleh penelitian lain yang ada dalam literatur (30% dan 20% dari satu
dan 7 hari setelah operasi) [10]. Namun, untuk mendefinisikan dan mendiagnosis gangguan
kognitif masih tidak sesederhana yang ditunjukkan dari berbagai macam insiden yang dilaporkan

9
dalam literatur. Bahkan, kejadian yang dilaporkan bervariasi dari 7% menjadi 71% pada 7
sampai 8 hari pasca operasi dan 6% hingga 56% pada interval 42 hingga 84 hari [12]. Penyebab
variabilitas ini beragam. Pertama, ada banyak faktor risiko POCD yang berhubungan dengan
pasien dan melakukan penelitian yang dapat mengontrol semua variabel sangat sulit atau tidak
mungkin. Yang kedua, diagnosis gangguan kognitif membutuhkan tes neuropsikologis yang
sangat sensitif yang menyelidiki berbagai domain yang terlibat dalam fungsi kognitif, dengan
mempertimbangkan bahwa tes ini bisa sulit untuk dilakukan dalam uji klinis di mana sampel
pasien yang diteliti dapat meningkat. Selain itu, tes ini, meskipun dilakukan dengan benar
memiliki banyak keterbatasan, seperti variabilitas besar dari populasi yang diteliti, kecemasan
pasien sebelum operasi dan kesulitan mengelola tes dalam periode pasca operasi segera, tanpa
memperhitungkan " efek belajar ”ketika tes yang sama diberikan lebih dari satu kali. Kesulitan
ini dapat diatasi dengan memberikan tes dalam kelompok kontrol.

Selain itu, salah satu masalah utama dari studi mengenai POCD adalah kesulitan
menggunakan metode statistik umum dan, akibatnya, hasilnya tidak dapat dengan mudah
dibandingkan [11]. Dalam penelitian ini kami menggunakan metode statistik yang sama dari
studi ISPOCD 1 dan 2, di mana perubahan dalam tes setiap pasien dibandingkan dengan nilai-
nilai dasar pra operasi [4,5]. Namun, tidak seperti penelitian ISPOCD 1 dan 2, kami tidak
menggunakan kelompok kontrol karena kami terutama tertarik untuk membandingkan dua obat
analgesik yang berbeda. Namun, kami telah menghitung skor Z yang mengindikasikan
perubahan neurokognitif individu. Dalam persetujuan dengan studi Hocker dan rekan kerja,
definisi kami tentang POCD telah meminta penurunan lebih dari 1 SD dalam 2 tes atau lebih
yang mengevaluasi berbagai domain kognitif [13]. Kejadian POCD hingga tujuh hari sama
dengan yang ditemukan oleh Hocker tetapi lebih rendah dari yang terlihat dalam penelitian lain.
Di antara alasan rendahnya kejadian POCD dalam penelitian kami, dapat diasumsikan, pertama-
tama, rendahnya sensitivitas tes neuropsikologis yang digunakan dan kedua kurangnya kelompok
kontrol untuk mengatasi efek pembelajaran. Selain itu, tes pra operasi dilakukan sehari sebelum
operasi, ketika stres pra operasi sudah bisa memainkan peran mendasar dalam memodifikasi
kinerja neurokognitif.

Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kejadian gangguan kognitif
pasca operasi di antara pasien yang diobati dengan remifentanil dan fentanyl intraoperatif.

10
Namun, meskipun tidak signifikan secara statistik, kejadian POCD lebih tinggi pada kelompok
yang diobati dengan fentanil.

Rendahnya kejadian POCD dalam penelitian kami membuat lebih sulitnya probabilitas
untuk memiliki perbedaan yang signifikan secara statistik antara 2 kelompok studi. Selain itu, 58
dan 31 pasien pada hari pertama dan ketujuh dihapus dari analisis karena mereka belum
menyelesaikan tes. Banyak pasien menolak untuk melakukan atau menyelesaikan tes
neurokognitif dengan menyatakan bahwa mereka merasa lelah atau tidak dapat berkonsentrasi.
Meskipun, pasien-pasien ini terdistribusi secara merata, kurangnya data ini mungkin
memengaruhi hasil kami; pasien dengan gangguan kognitif dapat menolak tes, oleh karena itu
pasien ini dapat dianggap terkena POCD. Namun, dalam persetujua dengan Rasmussen et al,
kami lebih suka untuk mengecualikan dari analisis pasien dengan data yang tidak lengkap atau
hilang dengan risiko untuk meremehkan daripada menilai terlalu tinggi kejadian atau tingkat
keparahan gangguan ini jika kekurangan data disebabkan oleh kemunduran domain kognitif
diperiksa [11]. Mengenai hasil, insiden terendah, meskipun tidak signifikan, POCD pada pasien
yang diobati dengan remifentanil mungkin karena kontrol yang lebih baik dari rasa sakit [14].
Fentanyl diberikan dalam bolus, dapat menyebabkan paparan berlebih atau kurang obat dan ini
tidak terjadi dengan remifentanil, yang diberikan melalui infus terus menerus untuk waktu paruh
yang singkat. Opioid kerja pendek ini memerlukan pemberian analgesik pada akhir intervensi
untuk mencegah timbulnya nyeri hebat. Untuk alasan ini, meskipun tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam konsumsi tramadol yang dikelola oleh pasien, pemberian dosis
penyelamatan morfin lebih tinggi pada kelompok di mana rasa sakit diobati dengan remifentanil
intraoperatif walaupun diberi morfin dosis standar menjelang akhir operasi.

Tramadol adalah analgesik ampuh yang tersedia untuk mengobati nyeri sedang hingga
berat. Tramadol bekerja dengan mengikat reseptor opioid dengan mekanisme aksi yang mirip
dengan morfin dan opioid lain, tetapi juga dengan menghambat penyerapan serotonin dan
norepinefrin. Baru-baru ini, Dhaliwal dan Hsu dalam sebuah surat kepada editor
menggarisbawahi potensi infus analgesia pasien yang terkontrol (PCA) yang berkontribusi
terhadap depresi pernapasan dan henti jantung pada pasien yang merupakan metabolizer ultra
cepat P450 CYP2D6. Faktanya, tramadol adalah obat pro untuk metabolit aktif O-
desmethyltramadol, yang bekerja dengan mengikat reseptor opioid mu dan menghambat

11
reuptake serotonin dan norepinefrin. Pada pasien yang P450 CYP2D6 ultra rapidmetabolizer,
metabolit aktif O-desmethyltramadol meningkat dengan efek samping yang penting seperti
sindrom serotonin, depresi pernapasan, dan henti jantung [21]. Selain itu, Brouquet et al [22],
dalam studi mereka di mana mereka menyelidiki faktor risiko yang terkait dengan delirium pasca
operasi pada pasien usia lanjut, telah menunjukkan korelasi antara tramadol dan delirium pasca
operasi [22]. Kami tidak memiliki perbedaan mengenai jumlah tramadol yang diberikan pada
periode pasca operasi antara 2 kelompok.

Meskipun rasa sakit pasca operasi terkontrol dengan baik pada kedua kelompok,
sebagaimana dibuktikan oleh skor nyeri yang rendah, VASr dan VASi, namun, pasien yang
menerima fentanyl memiliki nilai VASr dan VASi yang lebih rendah pada jam pertama pasca
operasi dan kedua. Ini mungkin memberi kesan bahwa kejadian POCD yang lebih tinggi pada
pasien yang menerima fentanil intraoperatif tidak dapat dikaitkan dengan analgesia yang buruk.

Studi yang dilakukan pada opioid menunjukkan bahwa obat ini memainkan peran penting
dalam respon inflamasi. Efek imunosupresif dari morfin telah dipelajari dengan baik dan, seperti
yang dilaporkan oleh berbagai penelitian, juga fentanyl memiliki efek yang sebanding [15].
Selain itu, itu menunjukkan hubungan yang kuat antara sitokin inflamasi dan perkembangan
POCD pada pasien yang menjalani operasi jantung dengan cardio pulmonary bypass [16]. Secara
khusus, hubungan terlihat di antara pasien yang memiliki nilai IL-6 dan IL-8 yang lebih tinggi
dan delirium pasca operasi [17]. Dalam penelitian ini, perbedaan antara kedua kelompok studi
ditemukan untuk tingkat IL-6 hingga 7 hari setelah operasi di mana pasien yang telah menerima
remifentanil dan yang menunjukkan kejadian POCD yang lebih rendah walaupun tidak
signifikan, menunjukkan nilai IL-6 yang secara signifikan lebih rendah. .

Pada subkelompok pasien yang telah dibuat sampel untuk penentuan sitokin serum,
POCD terjadi pada 5 dan 0 pasien pada satu dan tujuh hari setelah operasi pada kelompok
fentanyl dan pada 4 dan 0 pasien menjadi satu dan tujuh hari pada grup remifentanil. Opioid
menstimulasi respon imun yang dimediasi sel melalui reseptor yang terletak pada berbagai sel
imun. Modulasi sitokin melalui agonis reseptor μ telah ditunjukkan pada makrofag, monosit, sel
natural killer dan sel T. Dalam kedua in vivo daripada in vitro, telah terlihat bahwa morfin
menghambat proliferasi sel T dan secara signifikan mengurangi sintesis IL-2. Paparan morfin
dengan demikian dapat menentukan regulasi penurunan ekspresi gen proinflamasi. Ini terkait

12
dengan pengurangan signifikan dalam ekspresi mRNA IL-2 [18]. Selain itu, Murphy dan
rekannya melihat bahwa morfin menekan berbagai komponen, seperti IL-6, CD 11b, dari respon
inflamasi yang dihasilkan selama operasi jantung dan bypass kardiopulmoner dibandingkan
dengan fentanyl [19]. Von Dossow dan rekannya mempelajari efek remifentanil dan fentanyl
pada respon imun yang dimediasi sel dan pelepasan sitokin pada pasien yang menjalani operasi
jantung dan bypass kardiopulmoner. Penulis melaporkan bahwa kelompok yang diobati dengan
remifentanil menunjukkan respon inflamasi yang dilemahkan berbeda dengan kelompok yang
diobati dengan fentanil di mana terdapat peningkatan ekspresi gen SOCS-e dan yang
diekspresikan dengan cepat sebagai respons terhadap sitokin seperti IL-6 dan IL- 10, dan
prokalsitonin plasmatik, hari kedua pasca operasi, menunjukkan aktivasi sistem kekebalan yang
berkepanjangan [20]. Namun, korelasi antara IL-6 dan POCD belum ditunjukkan dalam
penelitian kami dan kami tidak menemukan korelasi antara remifentanil dan respon inflamasi
pasca operasi yang lebih rendah, dengan akibatnya penurunan insiden POCD. Kurangnya
korelasi bisa disebabkan oleh rendahnya insiden POCD yang disorot pada kelompok pasien yang
telah dilakukan pengambilan sampel darah untuk mendeteksi sitokin serum. Oleh karena itu,
penelitian di masa depan yang mungkin menggunakan sampel yang lebih besar untuk analisis
sitokin, dapat menjawab pertanyaan tentang efektivitas efek antiinflamasi dan neuroprotektif
remifentanil secara definitif.

Pekerjaan ini telah dipresentasikan pada Kongres SIAARTI di Torino, 5 hingga 8

Oktober 2011, dengan judul “Efek remifentanil dan fentanyl pada Fungsi Kognitif Pascabedah
pada pasien lansia yang sakit kritis” [23].

13
14
• Critical Appraisal

1) Judul

No Kriteria Ya (+), Tidak (-)

1 Jumlah kata dalam judul 12 - (19 Kata)

kata
2 Deskripsi Judul Menggambarkan isi utama penelitian dan tanpa
singkatan
3 Daftar penulis sesuai aturan +
jurnal
4 Tempat & waktu penelitian Tempat (-), Waktu (-)
dalam judul

2) Abstrak

No Kriteria Ya (+), Tidak (-)

1 Abstrak 1 paragraph -

2 Secara keseluruhan informatif +

3 Tanpa singkatan selain yang baku +

4 Kurang dari 250 kata -

5 Kesimpulan ditulis dalam abstrak +

15
 3) Pendahuluan

No Kriteria Ya (+), Tidak (-)

1
Terdiri dari 2 bagian atau 2 paragraf -
1

2
Paragraf pertama mengemukakan alasan dilakukan -
2 penelitian

3
Paragraf ke 2 menyatakan hipotesis atau tujuan +
3 penelitian

4
Didukung oleh pustaka yang relevan -
4

5
Kurang dari 1 halaman +
5

4) Bahan dan Metode

No Kriteria Ya(+), Tidak (-)

1 Jenis dan rancangan penelitian (+)

2 Waktu dan tempat penelitian Waktu +/tempat -

3 Populasi Sumber +

4 Teknik sampling +

5 Kriteria inklusi -

6 Kriteria eksklusi +

7 Perkiraan dan perhitungan besar sampel +

16
10 Uji Statistik +

11 Program komputer -

5) Hasil Penelitian

No. Kriteria Ya (+) Tidak (-)

1 Jumlah Subjek +

3 Tabel Hasil Penelitian +

4 Komentar dan Pendapat Penulis tentang hasil +

5 Tabel Analisis data dengan Uji -

6) Kesimpulan dan Daftar Pustaka

No. Kriteria Ya (+) Tidak (-)

1 Pembahasan dan kesimpulan di paparkan +

dengan jelas

3 Pembahasan mengacu dari penelitian -

sebelumnya

4 Pembahasan sesuai dengan landasan teori +

5 Keterbatasan Penelitian +

6 Simpulan berdasarkan penelitian +

7 Saran Penelitian -

8 Penulisan Daftar Pustaka sesuai aturan -

17
 7) Critical Appraisal Journal

Pertanyaan Apakah terdapat perbedaan dalam fungsi kognitif pasca operasi pada
penelitian pasien yang menerima remifentanil dan fentanyl

Metode Penelitian Pada penelitian tidak dijelaskan metode penelitian yang digunakan.

Kesesuaian metode Pada jurnal peneliti tidak menjelaskan metode yang dgunakan
dengan tujuan sedangkan tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui
penelitian perbedaan remifentanil dan fentanyl pada fungsi kognitif pasca
operasi

Populasi, sampel dan  Populasi target : pasien yang berusia lebih dari 60 tahun dan
penentuan sampel menjalani operasi perut besar
 Populasi terjangkau : pasien yang menjalani operasi perut besar
selama 2 tahun yaitu bulan Agustus 2009 sampai dengan Juli 2011.
 Sampel : 622 laporan yang kemudian dibagi menjadi 2 kelompok.

8) Struktur Dan Penulisan Jurnal

Teknik dan besar  Sampel dipilih dengan menggunakan metode double blind.
sampel penelitian  Sampel yang digunakan sebanyak 571 sampel setelah dieksklusi

Variabel penelitian  Variabel bebas : pengaruh remifentanil dan fentanyl

 Variabel tergantung : fungsi kognitif dan tingkat sitokin pada
pasien usia lanjut pasca operasi

Analisa statistik yang Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental, disajikan dalam
digunakan bentuk persentase dan rata-rata (mean).
Desain penelitian tidak dijelaskan pada penelitian ini.

18
Kelebihan penelitian • Data yang diambil sudah sesuai dengan tujuan penelitian
• Dapat diaplikasikan pada management operasi

Kelemahan penelitian • Tidak dijelaskan metode penelitian

• Peneliti tidak menyebutkan tempat penelitian

Apakah jurnal dapat Jurnal dapat diaplikasikan karena pemberian remifentanyl dan
digunakan atau tidak fentanyl pada management operasi sebagain besar sudah
dilakukan, selain itu ketersediaan remifentanyl dan fentanyl pada
rumah sakit sudah memadai.

9) Importance

Penilaian Keterangan
Apakah penelitian ini penting? Penting, karena penelitian ini dapat mengetahui pengaruh
remifentanyl dan fentanyl pada fungsi kognitif pasca
operasi

10 ) Applicability

No Penilaian Ya/Tidak Ya/Tidak

1 Apakah subjek penelitian sesuai dengan Ya Ya

karakteristik penelitian yang akan dihadapi?

2 Apakah Setting lokasi penelitian dapat Ya Ya

diaplikasikan di situasi kita ?

3 Apakah hasil penelitian dapat diaplikasikan pada Ya Ya

pasien di Institusi kita ?

19
4 Apakah terdapat kemiripan pasien di tempat Ya Ya
praktek/institusi dengan hasil penelitian?

 Analisa PICO

Parameter Keterangan
Populasi Populasi pada penelitian ini sebanyak 622 pasien yang berusia lebih dari 60
tahun, yang menjalani operasi perut besar dengan anestesi umum di rumah
sakit kami, ASA I-III, terdaftar dari Agustus 2009 hingga Juli 2011.

Intervensi Pasien diacak menjadi 2 kelompok sesuai dengan metode analgesik:

kelompok A dan kelompok B. Pada anestesi kelompok A diinduksi dengan
propofol (2 mg/kg), intubasi difasilitasi oleh pemberian cisatracurium (0,15
mg / kg) dan analgesia dengan infus remifentanil secara terus menerus
dengan kecepatan 0,15 μg / kg per menit.
Pada kelompok B anestesi diinduksi dengan propofol (2 mg / kg), fentanyl
(2 μg / kg) dan intubasi difasilitasi oleh pemberian cisatracurium (0,15 mg /
kg).
Comparation -
Outcome Sebanyak 622 pasien terdaftar. Dari jumlah tersebut, 30 pasien dieksklusi
dari analisis akhir karena mereka memerlukan pemantauan pasca operasi di
ICU, 21 menolak untuk menyelesaikan tes neuropsikologis pra operasi,
oleh karena itu total 571 pasien telah dipelajari dan diacak menjadi milik
kelompok remifentanil dan 294 dalam kelompok fentanyl.
Pada hari pertama pasca operasi, 266 dan 247 pasien yang termasuk dalam
kelompok fentanyl dan remifentanil, masing-masing, telah menyelesaikan
tes neuropsikologis. Empat puluh tiga pasien menolak untuk mengulangi tes
dan dalam 15 kasus data tidak lengkap. Pada hari ketujuh pasca operasi 251
dan 231 pasien dalam kelompok fentanyl dan remifentanil masing-masing
telah menyelesaikan tes neuropsikologis. Tiga puluh satu menolak untuk

20
mengulangi tes atau data tidak lengkap.
Pasien dieksklusikan dari evaluasi POCD pada hari pertama karena mereka
menolak untuk melakukan tes atau karena data yang hilang adalah 9% pada
kelompok fentanyl dan 10% pada kelompok remifentanil, sedangkan pada
hari ketujuh adalah 14% pada kelompok fentanyl dan 16% pada kelompok
remifentanil. Perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (PN, 05).
Sebuah POCD disorot pada 99 (19,2%) dari 513 pasien pada hari pertama
pasca operasi dan 51 (10,5%) dari 482 pasien pada hari ke tujuh pasca
operasi. Secara khusus, gangguan kognitif terlihat pada 57 dan 28 pasien
(19,4% dan 11,2%) dalam kelompok yang diobati dengan fentanyl pada
hari pertama dan ketujuh pasca operasi dan pada 42 dan 23 pasien (15,1%
dan 10, 2%) pada kelompok yang diobati dengan remifentanil pada hari
pertama dan ketujuh pasca operasi. Perbedaan dalam insiden POCD sedikit
lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan fentanyl tetapi tidak
mencapai signifikansi statistik dalam uji χ2 (P = 0,18 dan P = 0,6).
Pemberian morfin di ruang pemulihan lebih tinggi pada kelompok
remifentanil (P = 0,05), sementara tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik dalam konsumsi tramadol yang dikelola oleh perangkat PCA
(P = 0,06).
Mengenai catatan interleukin, adalah mungkin untuk membandingkan
hanya IL-10 pada 1 jam setelah operasi dan IL-6 pada 1 jam dan 7 hari
setelah operasi karena dosis interleukin lain yang diteliti berada di bawah
nilai optimal. Perbedaan statistik antara 2 kelompok studi ditemukan untuk
tingkat IL-6 hingga hari ketujuh setelah operasi. Perbedaan ini tidak
signifikan secara statistik. Tes Spearman belum mengungkapkan korelasi
yang signifikan antara POCD dan kadar IL-6 pada 1 jam (r = 0,08, P =
0,60) dan pada hari ketujuh (r = -0,25, P = 0, 20), dan tingkat IL −10 pada 1
jam (r = −0.073, P = .71).

21