JOURNAL READING

Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia

2 : Myopia Control with Atropine 0.01% Eyedrops

Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Mata
BKIM Semarang

Disusun oleh:
Arini Azkha
30101507390

Pembimbing:
dr. Meiyana H, Sp.M

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN MATA

BALAI KESEHATAN INDERA MASYARAKAT SEMARANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2019
 Uji Klinis Lima Tahun pada Atropin untuk Pengobatan Miopia 2: Kontrol Miopia
dengan Tetes Mata Atropin 0,01%

Abstrak
Tujuan : Untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran berbagai konsentrasi tetes mata
atropin dalam mengendalikan progresivitas miopia selama 5 tahun.
Desain : Acak, uji klinis bertopeng ganda.
Peserta : Sebanyak 400 anak yang semula diacak menerima atropin 0.5%, 0.1%, atau 0.01%
satu kali sehari pada kedua mata dalam rasio 2 : 2 : 1.
Metode : Anak-anak menerima atropin selama 24 bulan (fase 1), setelah itu obat dihentikan
selama 12 bulan (fase 2). Anak-anak yang mengalami miopia (≥ -0,50 dioptri [D] pada
setidaknya 1 mata) selama fase 2 dimulai kembali pada atropin 0,01% selama 24 bulan
berikutnya (fase 3).
Ukuran Hasil Utama : Perubahan dalam ekivalen sferis dan panjang aksial selama 5 tahun.
Hasil : Ada respon terkait dosis pada fase 1 dengan efek yang lebih besar pada dosis yang lebih
tinggi, tetapi peningkatan dosis terkait miopia selama fase 2 (washout), menghasilkan atropin
0,01% yang paling efektif dalam mengurangi progresivitas miopia dalam 3 tahun. Sejumlah
24%, 59%, dan 68% anak-anak yang awalnya dalam kelompok atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5%
berturut-turut, yang progresif pada fase 2 dimulai kembali pada atropin 0,01%. Anak-anak yang
lebih muda dan mereka yang memiliki progresivitas miopia yang lebih besar di tahun pertama
lebih mungkin membutuhkan perawatan ulang. Progresivitas miopia yang lebih rendah pada
kelompok 0,01% bertahan selama fase 3, dengan progresivitas miopia secara keseluruhan dan
perubahan dalam panjang aksial pada akhir 5 tahun menjadi terendah dalam kelompok ini (-
1,38±0,98 D, 0,75±0,48 mm) dibandingkan dengan kelompok 0,1 % (-1,83±1,16 D, P = 0,003;
0,85±0,53 mm, P = 0,144) dan kelompok 0,5% (-1,98±1,10 D, P <0,001; 0,87±0,49 mm, P =
0,075). Atropin 0,01% juga menyebabkan pelebaran pupil minimal (0,8 mm), kehilangan
akomodasi minimal (2-3 D), dan tidak ada kehilangan penglihatan dekat dibandingkan dengan
dosis yang lebih tinggi.
Kesimpulan : Lebih dari 5 tahun, tetes mata atropin 0,01% lebih efektif dalam memperlambat
progresivitas miopia dengan efek samping visual yang lebih sedikit dibandingkan dengan
atropin dosis lebih tinggi.

2
PENDAHULUAN
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa obat tetes mata atropin efektif dalam
memperlambat progresivitas miopia pada anak-anak muda. Di masa lalu uji klinis Atropin
untuk Pengobatan Myopia (ATOM) 1 dan 2 (fase 1 dan 2), menunjukkan respon terkait dosis
terhadap atropin, dengan dosis yang lebih tinggi menghambat progresivitas miopia ke tingkat
yang sedikit lebih besar daripada dosis yang lebih rendah, meskipun progresivitas miopia -0,49
D, -0,38 D, dan -0,30 D dalam kelompok atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing, tidak
berbeda secara signifikan pada 24 bulan. Namun, ketika atropin dihentikan selama 12 bulan
setelah 24 bulan pengobatan (fase 2 dari ATOM2), ada peningkatan miopia yang cepat pada
anak-anak yang pada awalnya diobati dengan atropin konsentrasi yang lebih tinggi, sedangkan
mereka yang menerima konsentrasi terendah 0,01% menunjukkan perubahan minimal. Hal ini
mengakibatkan progresivitas miopia secara signifikan lebih rendah pada anak-anak yang
sebelumnya termasuk kelompok 0,01% (-0,72 D) pada 36 bulan dibandingkan pada kelompok
0,1% (-1,04 D) dan kelompok 0,5% (-1,15 D). Selain itu, dosis terendah juga menyebabkan
pelebaran pupil fotopik minimal (0,74 mm, dibandingkan dengan 2,25 mm pada kelompok
0,1% dan 3,11 mm pada kelompok 0,5%) dan tidak ada kerugian yang signifikan secara klinis
dalam akomodasi atau akuisi penglihatan dekat (4,6 D, dibandingkan dengan 10.1 dan 11.8 D
pada kelompok 0,1% dan 0,5%, masing-masing).
Meskipun terbukti efektif dan aman dalam jangka pendek, ada kekhawatiran tentang
efektivitas atropin jangka panjang, terutama pada anak-anak yang mengalami peningkatan
miopia setelah atropin dihentikan. Pada fase akhir (fase 3), mencakup tahun keempat dan
kelima dari studi ATOM2, anak-anak yang terus mengalami kemajuan (>0,5 D/tahun) selama
fase 2 (tahun washout) dirawat kembali dengan atropin 0,01%. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan atropin selama fase terakhir ini dan seluruh periode
penelitian 5 tahun.
METODE
Pada fase 1 dari studi ATOM2 (fase perlakuan), 400 anak Asia (usia 6-12 tahun) dengan
miopi -2,00 D atau lebih buruk pada masing-masing mata secara acak menerima atropin 0,01%,
0,1%, dan 0,5% sekali setiap malam di kedua mata selama 2 tahun. Anak-anak diberikan
perawatan dalam rasio 1 : 2 : 2, dikelompokkan berdasarkan 6 jenis kelamin dan strata usia.
Pada fase 2 (fase pencucian), atropin dihentikan dan anak-anak dipantau selama 12 bulan. Pada
fase 3 (fase re-treatment), anak-anak yang menunjukkan progresivitas miopia -0,50 D atau
lebih dalam setidaknya 1 mata selama fase washout dimulai kembali pada atropin 0,01% untuk
24 bulan selanjutnya.
3
 Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua dan persetujuan lisan diperoleh dari
anak-anak sebelum pengacakan. Para pemeriksa, tim peneliti melakukan pengukuran okular,
orang tua, dan anak-anak disamarkan dengan dosis awal atropin sepanjang seluruh studi 5
tahun, dan tim studi juga di-blinded apakah anak-anak dimulai kembali pada atropin selama
fase terakhir dari penelitian.
Setelah penilaian pada kunjungan skrining, anak-anak dinilai kembali setelah mereka
menerima atropin selama 2 minggu (kunjungan awal). Anak-anak kemudian ditinjau setiap 4
bulan selama fase 1, pada bulan ke-26, 32, dan 36 selama fase 2, dan semua anak, termasuk
mereka yang tidak memulai kembali pengobatan atropin, ditinjau setiap 6 bulan selama fase 3
dan kemudian dalam 2 bulan setelah semua pengobatan dihentikan.
Pada setiap kunjungan, dilakukan pengukuran autorefraksi siklopegik, panjang aksial
(AL), ukuran pupil mesopic dan photopic, akomodasi dan jarak, dan logaritma dekat dari sudut
minimum resolusi ketajaman visual. Siklopegi dicapai dengan menggunakan 3 tetes
cyclopentolate 1% diberikan dengan interval 5 menit, dan autorefraksi siklopegik diukur, 30
menit setelah tetes terakhir, menggunakan autorefractor Canon RK-F1 (Canon Inc. Ltd.,
Tochigiken, Jepang). Lima bacaan, yang semuanya berjarak 0,25 D, lalu dirata-ratakan.
Ekuivalen spheris dihitung sebagai spheris ditambah setengah kekuatan silinder. Panjang aksial
diperoleh menggunakan Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA). Lima bacaan,
semua dalam 0,05 mm atau kurang, dirata-ratakan. Ukuran pupil photopic diukur
menggunakan pupillometer Neuroptics (Neuroptics Inc., Irvine, CA) pada 300 lux luminansi.
Akomodasi diukur menggunakan aturan Royal Air Force sementara subjek menggunakan
kacamata jarak terbaik yang mereka koreksi. Penglihatan jauh dan dekat diukur menggunakan
logaritma dari sudut minimum resolusi Studi Pengobatan Awal Retinopathy Diabetic.
Hasil utama adalah progresivitas miopia, yang didefinisikan sebagai perubahan
ekuivalen spheris selama fase 3 dan seluruh periode penelitian 5 tahun. Hasil sekunder adalah
perubahan dalam AL. Variabel penelitian lainnya termasuk perubahan dalam ukuran pupil
photopic, akomodasi, dan ketajaman visual jauh/dekat.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki. Persetujuan etika
diperoleh dari Singapore Eye Research Institute Review Board, dan penelitian ini terdaftar di
ClinicalTrial.govwebsite (pendaftaran no:NTC00371124).
Analisis Statistik
Semua analisis didasarkan pada prinsip intention-to-treat dan dilakukan menggunakan
software statistik SASv9.3 (SAS Inc., Cary, NC). Data diringkas oleh kelompok pengobatan
atropin awal pada anak yang dirawat ulang dan yang tidak diobati pada tahap fase 3. Untuk
4
data tingkat pribadi seperti jenis kelamin, uji eksak Fisher digunakan untuk menguji perbedaan
proporsi anak-anak antar kelompok, dan analisis varians digunakan untuk perbedaan dalam
rerata antar kelompok. Data parameter okular dari kedua mata dikumpulkan dalam analisis
gabungan menggunakan standar galat Huber-White yang kuat untuk memungkinkan korelasi
antar mata pada seseorang. Meskipun nilai P (tanpa penyesuaian untuk perbandingan ganda)
diperoleh untuk kedua hipotesis nol global yaitu tidak ada perbedaan antara kelompok
perlakuan dan perbandingan berpasangan, interpretasi hanya dimulai dengan
mempertimbangkan hipotesis nol global untuk mencegah inflasi tingkat kesalahan tipe I.

HASIL
Di antara 400 anak yang terdaftar dalam penelitian, 44 hilang pada fase 1 dan 11 hilang
pada fase 2, dengan 345 (86%) berlanjut ke fase 3 (Gambar 1). Anak-anak yang masih dalam
studi pada awal fase 3 lebih rabun pada awal tetapi memiliki progresivitas yang lebih sedikit
pada tahun pertama dibandingkan dengan anak-anak yang hilang follow-up (Tabel 1).
Mayoritas anak-anak (91%) berasal dari etnis Tionghoa.
Dari 345 anak, 192 (56%) dimulai kembali pada atropin 0,01% karena mereka telah
berkembang 0,5 D atau lebih selama tahun pencucian fase 2 sebelumnya; ini termasuk 17 dari
70 anak-anak (24%) dalam kelompok 0,01%, 82 dari 139 anak (59%) dalam kelompok 0,1%,
dan 93 dari 136 anak-anak (68%) dalam kelompok 0,5% (Gambar 2). Dibandingkan dengan
anak-anak yang tidak memulai kembali pada atropin, mereka yang memulai kembali pada
pengobatan lebih muda, memiliki miopia lebih sedikit dan AL lebih pendek pada awal, tetapi
memiliki progresivitas miopia yang lebih besar dan perubahan AL selama tahun pertama
penelitian (Tabel 1). Analisis multivariat mengungkapkan bahwa usia yang lebih muda dan
pemberian dosis awal atropin yang lebih tinggi cenderung menyebabkan progresivitas miopia
yang lebih besar pada fase 2 (Tabel 2) dan dengan demikian lebih mungkin untuk diobati
kembali dengan atropin 0,01% pada fase 3.

5
Catatan : Jumlah yang hilang follow up pada tahun ketiga lebih besar dalam laporan daripada
bandingannya di periode washout karena subjek mundur pada bulan 36 dihitung sebagai hilang
follow up pada tahun ketiga dalam laporan ini
Gambar 1. Diagram alur subjek Atropin untuk Penatalaksanaan Miopia (ATOM) 2.

6
Gambar 2. Persentase anak-anak setiap kelompok atropin yang membutuhkan perlakuan ulang
pada 3 tahun dengan atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5% karena miopi progesif lebih dari 0,5 D
saat periode washout (Fase 2).

Progresivitas Miopia
Anak-anak yang membutuhkan perawatan ulang memiliki tingkat progresivitas miopia
yang lebih tinggi selama 24 bulan pertama (fase 1) dan dalam fase washout (fase 2)
dibandingkan dengan mereka yang tidak memerlukan perawatan ulang (Tabel 3). Pada anak-
anak yang diobati kembali, rata-rata pertumbuhan miopia tahunan selama fase 3 (-0,38 hingga
-0,52 D) lebih rendah daripada pada periode fase 2 sebelumnya (-0,62 hingga -1,09 D) di semua
3 kelompok atropin, tetapi lebih tinggi daripada mereka yang tidak membutuhkan pengobatan
ulang (-0,30 hingga -0,38 D) (Tabel 3). Keseluruhan rerata progresivitas miopia pada fase 3
adalah -0,69±0,46 D, -0,81±0,57 D, dan -0,84±0,61 D dalam kelompok atropin 0,01%, 0,1%,
dan 0,5%, masing-masing (P=0,09) (Gambar 3). Sedangkan, rerata progresivitas miopia selama

7
5 tahun lebih sedikit pada kelompok 0,01% (-1,38±0,98 D) daripada di kelompok 0,1% (-
1,83±1,16 D, P=0,003) dan kelompok 0,5% (-1,98±1,10 D, P<0,001).
Tingkat progresivitas miopia pada anak-anak yang diterapi kembali dengan atropin
melambat pada fase 3. Peningkatan rata-rata miopia selama tahun keempat dan kelima (-
0,86±0,56 D pada kelompok 0,01%, -0,87±0,59 D pada 0,1%, -0,90±0,66 D pada kelompok
0,5%) mirip dengan pada anak-anak yang pada awalnya diberikan atropin 0,01%, yang
membutuhkan perawatan ulang selama fase 1 (-0,77±0,49 D, P> 0,286), menunjukkan bahwa
perawatan ulang dengan 0,01% adalah efektif sebagai pengobatan utama dengan atropin 0,01%
(Tabel 3).
Secara keseluruhan, progresivitas miopia >2.0 D lebih sedikit pada kelompok atropin
asli 0,01% (27%) dibandingkan dengan kelompok 0,1% (41%) dan 0,5% (47%) pada akhir
penelitian (P = 0,006) (Gambar 4). Persentase miopia tinggi (miopia ≥6,0 D) di kedua mata
adalah 44%, 49%, dan 50% pada kelompok atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing (P
= 0,70). Miopia sangat tinggi (miopia ≥8,0 D pada kedua mata) tercatat pada 7%, 9%, dan 17%
anak-anak dalam kelompok 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing (P=0,07).

8
Gambar 3. Rerata perubahan ekuivalen spheris berdasarkan waktu pada kelompok perlakuan
yang berbeda (atropin 0.01%, 0.1%, dan 0.5%). Bar error mewakilkan 1 standar deviasi.

Gambar 4. Progresi miopia pada mata dalam setiap kelompok atropin pada akhir fase 1 (24
bulan), fase 2 (36 bulan), dan fase 3 (60 bulan). D=dioptri; SE=spherical equivalent

Perubahan Panjang Axial (AL)

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam AL di semua 3 kelompok atropin pada awal
fase 3 (P=0,653) (Gambar 5). Namun, pada akhir fase 3, perubahan rata-rata dalam AL lebih
kecil pada kelompok 0,01% (0,19±0,18 mm) dibandingkan dengan kelompok 0,1% (0,24±0,21
mm, P=0,042) dan kelompok 0,5% (0,26±0,23 mm, P=0,013) (Tabel 3). Perubahan
keseluruhan rata-rata dalam AL selama 5 tahun adalah 0,75±0,48 mm, 0,85±0,53 mm, dan
0,87±0,49 mm pada kelompok 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing (P=0,185).

9
 Pada anak-anak yang tidak dimulai kembali dengan atropin, perpanjangan AL
melambat secara bertahap selama fase 3 dan tidak ada perbedaan AL antar kelompok pada 5
tahun (P=0,555) (Tabel 3). Pada anak-anak di mana atropin dimulai kembali, elongasi AL
melambat di semua kelompok (0,32±0,22 mm pada kelompok 0,01%, 0,27±0,25 mm pada
kelompok 0,1%, dan 0,29±0,25 mm pada kelompok 0,5%) selama fase 3 ke tingkat yang lebih
rendah dari yang dicatat selama fase 1 dalam kelompok 0,01% yang membutuhkan perawatan
ulang (0,58±0,27 mm, P <0,001).

Gambar 5. Rerata perubahan panjang axial (AL) berdasar waktu dalam kelompok perlakuan
yang berbeda (atropin 0.01%, 0.1%, dan 0.5%). Bar error mewakilkan 1 standar deviasi.

Perubahan Ukuran Pupil, Akomodasi, dan Penglihatan Jauh/Dekat

Pada 36 bulan, sebelum anak-anak memulai kembali pada atropin, ukuran pupil,
akomodasi, dan penglihatan dekat adalah serupa di 3 kelompok (Tabel 4). Saat memulai
kembali atropin 0,01%, terjadi peningkatan rata-rata ukuran pupil fotopik sekitar 1 mm dan
hilangnya akomodasi sebesar 2,00 hingga 3,00 D, yang mirip dengan perubahan yang tercatat
pada mata yang diobati dengan atropin 0,01% selama fase 1 (Tabel 4). Efek samping ringan
ini dianggap tidak signifikan secara klinis, karena tidak ada perubahan atau kehilangan
ketajaman visual jauh/dekat. Anak-anak ditawarkan tambahan progresif atau photochromatic
(berwarna) kacamata jika mereka menemukan di blur dekat atau silau. Selama fase 1, 7% anak
yang menerima atropin 0,01% meminta kacamata, tetapi tidak ada anak yang dimulai kembali
atropin 0,01% meminta kacamata selama fase 3. Ukuran pupil dan akomodasi kembali ke

10
tingkat yang sama dengan pada anak yang tidak diobati pada kunjungan terakhir (2 bulan
setelah berhenti atropin).

Gambar 6. Ringkasan penemuan dari studi ATOM1 dan ATOM2 : perubahan ekuivalen
spheris (SE). ATOM=Atropine for the Treatment of Myopia; D=diopter.

11
DISKUSI
Dalam uji klinis terkontrol plasebo acak pertama kami menggunakan obat tetes mata
atropin untuk mengontrol progresivitas miopia pada anak-anak (ATOM1), kami menetapkan
keamanan klinis dan kemanjuran atropin 1% setidaknya dalam jangka pendek. Dalam fase 1
dari ATOM2, kami menetapkan bahwa atropin 0,01% hampir sama efektif dalam mengurangi
progresivitas miopia sebagai konsentrasi yang lebih tinggi tetapi dengan akomodasi pelebaran
pupil dan kehilangan penglihatan dekat yang minimal. Pada fase 2, kami lebih lanjut
menetapkan bahwa anak-anak yang menerima dosis yang lebih rendah memiliki progresivitas
miopia yang lebih sedikit setelah atropin dihentikan, menghasilkan 0,01% lebih efektif dalam
mengurangi progresivitas miopia pada 3 tahun.
Pada fase terakhir ATOM2 (fase 3), semua anak dengan progresivitas miopia -0,50 D
atau lebih pada tahun washout dimulai kembali pada atropin 0,01% selama 24 bulan
berikutnya. Lebih sedikit anak-anak dalam kelompok 0,01% (24%) membutuhkan perawatan
ulang dibandingkan dengan anak-anak dalam kelompok 0,1% (59%) dan 0,5% (68%) (Gambar
2). Pada akhir penelitian, keseluruhan 5 tahun progresivitas miopia dalam kelompok 0,01% (-
1,38±0,98 D) lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok 0,1% (-1,83±1,16, P=0,003) dan
kelompok 0,5% (-1,98±1,10 D, P <0,001) (Gambar 3). Hal ini terutama karena lebih sedikit
anak-anak dalam kelompok 0,01% yang mengalami progresivitas miopia setelah atropin
dihentikan, dan tingkat progresivitas pada tahun pencucian pada mereka yang membutuhkan
perawatan ulang juga lebih sedikit pada kelompok 0,01% (-0,63 D, -0,94 D, dan -1,09 D pada
kelompok 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing) (Tabel 3). Progresivitas miopia selanjutnya
pada anak-anak yang membutuhkan perawatan ulang adalah serupa antar kelompok selama 2
tahun terakhir (-0,86 hingga -0,91 D), yang juga mirip dengan pada anak-anak di kelompok
0,01% yang memerlukan perawatan ulang selama 2 tahun pertama. (-0,79 D). Hal ini
menunjukkan bahwa pengobatan ulang dengan atropin 0,01% bisa sama efektifnya dengan
pengobatan primer dengan atropin 0,01%, dan dokter mungkin dapat mentitrasi pengobatan
dengan menghentikan dan memulai kembali pengobatan sesuai dengan tingkat perkembangan
individu (Tabel 3).
Temuan dari studi ATOM1 dan ATOM2 dirangkum dalam Gambar 6. Dilakukan dalam
beberapa tahun terpisah, kedua penelitian ini memiliki desain penelitian yang sama, dengan
perbedaan utama adalah bahwa anak-anak dalam studi ATOM2 sedikit lebih tua (9,7 vs 9,2
tahun) dan memiliki sedikit tingkat miopia dasar yang lebih tinggi (4,7 D vs 3,5 D). Dengan
menggabungkan 2 penelitian, kami menemukan bahwa dalam 8 bulan pertama, terjadi
pergeseran hyperopic pada kelompok 1,0% dan progresivitas miopia berlanjut di kelompok
12
lain, yang lebih besar dalam dosis yang lebih rendah, sebelum pertumbuhan melambat antara
periode 8 dan 24 bulan. Pada akhir fase 1, terjadi pengelompokan rata-rata progresi miopia
antara 0,2 dan 0,5 D pada mata yang diobati dengan atropin, dibandingkan dengan 1,2 D pada
plasebo. Ketinggian progresivitas miopia pada tahun kedua menunjukkan bahwa mungkin
menjadi efek maksimal setelah dosis yang lebih tinggi tidak efektif. Setelah menghentikan
atropin, ada progresivitas miopia yang signifikan pada mata yang menerima dosis yang lebih
tinggi dibandingkan pada mata yang sebelumnya menerima atropin 1,0%, hampir mendekati
mata plasebo, dengan sedikit perubahan yang tercatat dalam dosis yang lebih rendah.
Sebagian besar perubahan yang dicatat dapat dijelaskan oleh efek farmakologis dari
atropin pada miopia yang tumbuh secara aktif. Meskipun mekanisme yang tepat dari atropin
tidak diketahui, diyakini bahwa atropin bertindak secara langsung atau tidak langsung pada
retina atau skleral, menghambat penipisan atau peregangan scleral, dan dengan demikian
pertumbuhan mata. Pertumbuhan mata ini mungkin melibatkan serangkaian langkah-langkah
biokimia, atropin mungkin menghambat 1 atau lebih langkah di sepanjang jalur ini,
menciptakan perubahan dalam mekanisme umpan balik dan naik atau menurunkan regulasi
reseptor lain. Ketika atropin ditarik, tidak mengherankan bahwa mungkin ada percepatan
pertumbuhan tiba-tiba karena aksi penghambatan dilepaskan. Jika prosesnya melibatkan
penghambatan pertumbuhan sederhana, maka orang akan berharap bahwa setelah peningkatan
mendadak, pertumbuhan bola mata akan melambat ke tingkat yang sesuai untuk usia. Namun,
laju pertumbuhan tampaknya terus berlanjut pada kecepatan yang stabil selama tahun
pencucian pada anak-anak yang sebelumnya menerima dosis atropin 0,1% dan 0,5%, melambat
hanya ketika atropin 0,01% dimulai kembali. Hal ini menunjukkan bahwa efek, terutama dosis
atropin yang lebih tinggi, mungkin lebih kompleks daripada yang kita duga, mungkin
menyebabkan perubahan atau modifikasi mekanisme yang mengatur pertumbuhan mata pada
tingkat anatomi dan biokimia yang berbeda. Tidak pasti apakah perubahan ini dapat terjadi
permanen (misalnya, menghasilkan percepatan miopia yang berkelanjutan bahkan bertahun-
tahun setelah berhenti atropin), sistem akan mengatur ulang sendiri, atau kita dapat memodulasi
pertumbuhan mata berikutnya (misalnya, dengan mengurangi atropin lebih lambat dari waktu
ke waktu). Agak meyakinkan adalah temuan bahwa proporsi anak-anak yang berkembang >0,5
D di tahun washout (yaitu, membutuhkan perlakuan ulang) menurun dengan bertambahnya
usia di semua 3 lengan pengobatan (Gambar 2). Dari pengalaman klinis, kami juga mencatat
bahwa dengan perlahan mengurangi frekuensi atropin, kita dapat mengurangi perubahan pada
miopia dan mempertahankan efek menguntungkan pada progresivitas miopia. Sebaliknya,
perubahan dalam progresivitas miopia setelah berhenti atropin 0,01% tampak kurang ditandai,
13
dan diharapkan karena pertumbuhan AL melambat secara alami, seperti yang terjadi selama
fase 3, atropin dapat dihentikan dengan aman (misalnya, pada pertengahan hingga akhir-
remaja).
Atas dasar hasil ini, kami menyimpulkan bahwa atropin dosis rendah (0,01%) untuk
periode hingga 5 tahun adalah pengobatan klinis yang layak untuk miopia dengan efek
berkelanjutan terbaik pada retensi miopia. Rata-rata progresivitas miopia pada 5 tahun (-1,38
D) pada anak-anak yang pada awalnya diacak ke atropin 0,01% mirip dengan pada plasebo
pada 2,5 tahun (-1,40 D), menunjukkan bahwa atropin 0,01% memperlambat progresi miopia
hingga 50% (Gambar 6). Perlambatan bertahap progresivitas miopia dan perubahan AL yang
sesuai pada tahun-tahun berikutnya di fase 3 (yaitu, 54-60 bulan) pada kelompok 0,01%
menunjukkan bahwa pertumbuhan mata melambat dan efek berkelanjutan jangka panjang
adalah mungkin, karena disarankan dalam beberapa penelitian lain.
Namun, dalam membangun algoritme terapi klinis, masih ada pertanyaan anak-anak
yang mana yang akan mendapatkan manfaat terbaik dari pengobatan (misalnya, dalam hal usia,
tingkat miopia, laju progresivitas, dan faktor risiko keluarga), kapan atropin harus dimulai dan
dihentikan, dan untuk berapa lama harus digunakan. Dalam penelitian kami, anak-anak
menjalani periode washout 1 tahun penuh setelah 2 tahun pengobatan, yang secara klinis tidak
diperlukan, dan mungkin jika atropin dilanjutkan lebih lama, terutama pada anak-anak yang
miopia meningkat setelah atropin dihentikan, maka efek keseluruhannya mungkin lebih baik.
Meskipun seseorang dapat berspekulasi mengenai profil keamanan dan kemanjuran dosis
rendah lainnya (misalnya, 0,005% atau 0,05%), dosis 0,01% muncul untuk menawarkan rasio
keuntungan-risiko yang tepat, tanpa efek samping visual yang signifikan secara klinis
seimbang secara wajar dan secara klinis signifikan penurunan 50% dalam progresivitas miopia.
Hal ini dikuatkan oleh penelitian kohort yang menunjukkan bahwa dosis 0,025% hingga 0,05%
bisa sangat efektif. Studi lebih lanjut dapat mengeksplorasi apakah masih ada peran untuk
atropin dosis tinggi (misalnya, untuk pelanjut cepat) dan efek aditif dari penggabungan atropin
dengan terapi miopia lain yang muncul (misalnya, lensa kontak defocus periferal atau
kacamata) dan intervensi lingkungan (misalnya, peningkatan waktu di luar ruangan).
Dalam batas-batas temuan kami, kami mengusulkan bahwa dosis harian atropin 0,01%
adalah pengobatan lini pertama yang efektif pada anak-anak berusia 6 hingga 12 tahun dengan
progresivitas miopia tercatat ≥0,5 D pada tahun sebelumnya dengan sedikit efek samping.
Karena atropin tampak lebih efektif pada tahun kedua daripada yang pertama, perawatan awal
harus dilanjutkan setidaknya selama 2 tahun. Jika ada respon yang baik terhadap atropin 0,01%
(mis., Hampir tidak ada perkembangan atau progresivitas <0,25 D pada tahun kedua) terutama
14
pada anak yang lebih tua yang berusia >13 tahun, maka atropin 0,01% dapat dihentikan. Jika
peningkatan miopia terjadi, maka anak-anak dapat dimulai kembali pada atropin. Jika respon
awal untuk atropin lebih moderat (misalnya, perkembangan 0,25-0,75 D pada tahun kedua),
maka seseorang dapat mempertimbangkan melanjutkan atropin 0,01% untuk periode yang
lebih lama sampai progresi melambat menjadi <0,25 D per tahun, seperti mungkin saat di
pertengahan hingga akhir remaja.
Namun, mungkin ada anak-anak yang kurang merespon terhadap atropin. Pada fase 1,
9,3% anak-anak dalam kelompok 0,01%, 6,4% anak-anak dalam kelompok 0,1%, dan 4,3%
anak-anak dalam kelompok 0,5% memiliki miopia progresif ≥1,5 D selama 2 tahun pertama
pengobatan. Pada anak-anak yang berespon buruk terhadap atropin 0,01% (misalnya, progresi
>0,75 D per tahun pada tahun kedua), mungkin mereka juga tidak akan berespon terhadap dosis
yang lebih tinggi dan atropin harus dihentikan.
Tujuan akhir dari terapi kontrol miopia adalah untuk memperlambat progresivitas
miopia selama tahun pertumbuhan mata yang paling aktif sehingga tingkat miopia akhirnya
lebih rendah daripada jika mata dibiarkan tumbuh secara alami (yaitu, untuk mengurangi
kejadian miopia tinggi). Jika lebih sedikit orang terkena miopia tinggi atau miopia patologis,
maka sedikit juga yang terkena komplikasi miopia yang berpotensi membutakan, seperti
stafiloma posterior, neovaskularisasi makula koroid, pelepasan retina, dan glaukoma. Dalam
tinjauan baru-baru ini, miopia patologis diperkirakan memiliki prevalensi global dari 0,9%
sampai 3,1% dan menjadi penyebab kurang penglihatan atau kebutaan pada 5,8% hingga 7,8%
populasi Eropa dan 12,2% hingga 31,3% populasi Asia Timur. Mengingat meningkatnya
prevalensi miopia di Asia Timur, di mana prevalensi miopia pada orang dewasa muda sekarang
mendekati 80% dan tingkat miopia tinggi melebihi 20%, diperkirakan bahwa beban penyakit
dan biaya miopia patologis akan terus meningkat seiring waktu. Ketersediaan obat perlambat
miopia yang efektif dan murah seperti atropin 0,01% dapat membuat pengertian klinis dan
ekonomi sebagai ukuran kesehatan masyarakat. Peran atropin dosis tinggi masih
diperdebatkan, dan perawatan harus dilakukan untuk menghentikannya secara tiba-tiba,
terutama pada anak-anak yang lebih muda. Kekuatan dari penelitian ini adalah dalam desain
double-blind acak, tingkat kerugiannya relatif rendah, dan durasinya yang panjang. Sayangnya,
kurangnya kelompok kontrol dalam penelitian ini sangat membatasi kemampuan kita untuk
mengevaluasi efek penuh atropin, mengharuskan perbandingan dengan data historis dan
berbasis populasi. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk menentukan bagaimana
pertumbuhan mata diubah dalam jangka panjang pada anak-anak yang diobati dengan berbagai

15
dosis atropin sehingga lebih baik menilai kemanjuran dan keamanan jangka panjang yang
sebenarnya dari obat ini.

16