MENGULAS ARTIKEL

diterbitkan: 7 Oktober 2014

doi: 10,3389 / fimmu.2014.00491

Makrofag sitokin: keterlibatan dalam kekebalan dan

penyakit menular
Guillermo Arango Duque1,2* dan albert Descoteaux 1,2*
1
INR-Institut Armand-Frappier, Laval, QC, Canada
2
Pusat Host-Parasite Interaksi, Laval, QC, Canada

Diedit oleh:
Paige Lacy, University of
Alberta, Kanada
Diperiksa oleh:
Mikhail A. Gavrilin, Ohio State
University, USA
Rachael Zoe Murray, Queensland
University of Technology, Australia
*Korespondensi:
Guillermo Arango Duque dan Albert
Descoteaux, Institut Nasional de la
Recherche Scientifique-Institut
Armand-Frappier, 531 boul. des
Prairies, Laval, QC H7V 1B7,
Kanadae-mail: guillermo.arango-
duque@iaf. inrs.ca,
guillo.ad@gmail.com ;
albert.descoteaux@iaf.inrs.ca
Evolusi makrofag telah membuat mereka primordial bagi perkembangan dan kekebalan.
fungsi mereka berkisar dari pembentukan rencana tubuh dengan konsumsi dan
penghapusan sel apoptosis dan patogen. Sitokin adalah protein larut kecil yang memberi
petunjuk dan memediasi komunikasi antara sel-sel kekebalan tubuh dan non-imun.
Sebuah portofolio sitokin merupakan pusat peran makrofag sebagai penjaga dari sistem
kekebalan tubuh bawaan yang memediasi transisi dari bawaan untuk kekebalan adaptif.
Dalam con-cert dengan mediator lainnya, sitokin bias nasib makrofag menjadi spektrum
peradangan-mempromosikan “klasik diaktifkan,” anti-inflamasi atau “alternatif diaktifkan”
makrofag. sekresi sitokin deregulasi yang terlibat di beberapa negara bagian penyakit
mulai dari peradangan kronis alergi. Makrofag melepaskan sitokin melalui serangkaian
jalur indah diatur yang spatiotemporally diatur. Pada tingkat mol-ecular, jalur sekresi
sitokin exocytic ini dikoordinasikan oleh kompleks multi-protein yang memandu sitokin
dari sudut pandang mereka sintesis untuk pelabuhan mereka keluar ke lingkungan
ekstraseluler. Protein-protein trafficking, banyak yang ditemukan dalam ragi dan
diperingati di 2013 Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran, mengkoordinasikan
langkah-langkah organel fusi yang bertanggung jawab untuk pelepasan sitokin. Ulasan
ini membahas fungsi sitokin yang disekresikan oleh makrofag, dan merangkum apa yang
diketahui tentang mekanisme pembebasan mereka. Informasi ini akan digunakan untuk
menyelidiki bagaimana patogen yang dipilih menumbangkan pelepasan sitokin untuk
kelangsungan hidup mereka sendiri.
Kata kunci: makrofag, sitokin, perdagangan, eksositosis, proinflamasi, anti-inflamasi, Leishmania, ulcerans
Mycobacterium

PENDAHULUAN: sitokin dan makrofag Makrofag adalah sel
fagosit dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang terletak di berbagai
jaringan. Ilmuwan Rusia Elie Metch-nikoff menerima 1908
Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk karyanya
pada kekebalan ketika ia mengamati bahwa ketika ia punc-tured
larva bintang laut, populasi sel bermigrasi ke luka. Dia juga
mengamati sel-sel yang mampu penyerapan partikel yang telah
ditempatkan di saluran pencernaan larva. Elie Metchnikoff diciptakan
sel-sel ini sebagai fagosit dan kemudian memanggil mereka sel
darah putih untuk peran mereka pertama-line-of-pertahanan terhadap
infeksi pada organisme liv-ing (1). Kemudian, makrofag jangka
diperkenalkan oleh Aschoff pada tahun 1924 untuk menunjuk satu
set sel dari sistem reticuloen-dothelial dibentuk tidak hanya oleh
monosit, makrofag, dan histiosit, tetapi juga oleh fibroblas, endotel,
dan sel retikuler. Setelah tahun 1969, konsep sistem fagosit
mononuklear - dibentuk oleh berbagai makrofag berasal dari monosit
dari sumsum tulang - diperkenalkan untuk menggantikan konsep
sistem retikuloendotelial, yang merupakan fungsi-sekutu dan sel
imunologis yang berbeda. Kebanyakan makrofag yang berasal dari
sumsum tulang prekursor sel-sel yang berkembang menjadi mono-
cytes. Ini terbentuk di sumsum tulang dari sel induk dari garis
keturunan granulositik-monocytic yang terkena sitokin seperti faktor
granulosit macrophage colony stimulating (GM-CSF) dan interleukin-
3 (IL-3).
terkait dengan ekspresi reseptor membran spesifik untuk sitokin.
Monosit tetap dalam sumsum tulang <24 jam dan mereka bergerak
ke dalam aliran darah dan beredar ke seluruh tubuh. Pada orang
dewasa yang sehat normal, paruh dari monosit yang beredar
diperkirakan 70 h. Monosit merupakan 1-6% dari total leukosit dalam
darah perifer yang sehat. Setelah melintasi dinding capillar-ies dalam
jaringan ikat, monosit berubah menjadi makrofag. Proses diferensiasi
ini melibatkan banyak perubahan dengan meningkatnya sel dalam
ukuran dari 5 sampai 10 kali, organel ini meningkat baik dalam
jumlah dan kompleksitas, kapasitas fagositosis meningkat, dll Hal ini
penting untuk dicatat bahwa tidak semua makrofag, seperti sel-sel
Langerhans dan mikroglia otak , berkembang dari monosit (2).
Fungsi utama dari makrofag adalah untuk menelan agen-agen
asing yang masuk ke tubuh. Ini termasuk mikroba dan peduli particu-
akhir lainnya. Selain itu, mereka menghilangkan sel apoptosis dan
mendaur ulang nutrisi dengan mencerna produk-produk limbah dari
jaringan. Makrofag maka penting tidak hanya untuk kekebalan, tetapi
juga untuk devel-ngunan dan homeostasis jaringan (2). Sel-sel ini
biasanya saat istirahat, tetapi dapat diaktifkan dengan berbagai
rangsangan selama respon imun (3. 4). Meskipun fagositosis dapat
memberikan ini-esensial antigen stimulus, aktivitas makrofag dapat
ditingkatkan oleh sitokin yang disekresikan oleh sel T helper, dengan
interferon gamma (IFN-g) menjadi salah satu aktivator makrofag
paling ampuh. Selain itu, sel-sel multifaset juga mampu kemotaksis,

www.frontiersin.org Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 1

Arango Duque dan Descoteaux sitokin makrofag
dalam darah, seperti erythropoietin (EPO), mengubah faktor
pertumbuhan beta (TGF-b), dan monosit colony stimulating factor (M-
CSF), mampu bertindak di kejauhan. autokrin jika sitokin bertindak
yaitu proses yang tertarik dan mengungsi ke lokasi tertentu pada sel yang mengeluarkan itu, dan endokrin jika sitokin mencapai
dengan molekul tertentu. Selain fagositosis, makrofag daerah-daerah terpencil tubuh. Kebanyakan sitokin berumur pendek
memainkan peran sentral dalam peradangan. Mereka memulai dan bertindak secara lokal dengan cara autokrin dan parakrin. Hanya
respon imun terhadap mikroorganisme, karena makrofag adalah beberapa sitokin hadir dalam darah, seperti erythropoietin (EPO),
beberapa sel pertama yang datang dalam kontak dengan mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-b), dan monosit colony
penjajah tersebut. Hal ini sebagian karena reseptor tol-seperti stimulating factor (M-CSF), mampu bertindak di kejauhan.
dan pemulung mereka, yang memiliki kekhususan ligan luas
untuk lektin, lipoprotein, protein, oligonu-cleotides, polisakarida,
dan molekul lain. Selain fungsi tersebut, makrofag
mengekspresikan kelas molekul besar histocompatibility complex
(MHC) II pada membran mereka, dan dengan demikian, juga
antigen hadir untuk limfosit. Ketika makrofag menelan mikroba,
antigen yang diproses dan terletak pada permukaan luar dari
plasmalemma, di mana mereka akan rec-dikenali oleh sel T
helper. Berikut pengakuan ini, limfosit T melepaskan sitokin yang
mengaktifkan sel B, dan limfosit B diaktifkan maka
mensekresikan antibodi spesifik terhadap antigen yang disajikan
oleh makrofag. Antibodi ini melekat anti-gens pada mikroba, atau
untuk sel diserbu oleh mikroba; pada gilirannya, kompleks
antibodi-terikat ini phagocytosed lebih rajin oleh makrofag.
Sitokin dan kemokin adalah molekul sinyal kuat yang penting
untuk hidup sebagai hormon dan neurotransmiter. Mereka adalah
protein berat molekul rendah yang memediasi antar com-
munication dan diproduksi oleh banyak jenis sel, terutama orang-
orang dari sistem kekebalan tubuh. Mereka ditemukan di awal
60- 70-an, dan hari ini, lebih dari 100 protein yang berbeda yang
dikenal sebagai sitokin (5). Molekul-molekul ini mengatur
berbagai proses mulai dari regulasi peradangan lokal dan
sistemik untuk proliferasi sel, metabolisme, kemotaksis, dan
perbaikan jaringan. Dalam organisme lain, seperti lalat buah dan
kadal (6), Sitokin seperti mol-Cules diketahui untuk mengatur
pertahanan tuan rumah dan suhu rumah-ostasis. Fungsi utama
sitokin adalah untuk mengatur inflam-mation, dan karena itu,
memainkan peran penting dalam mengatur respon imun dalam
kesehatan dan penyakit. Ada sitokin proinflamasi dan anti-
inflamasi.
Setiap sitokin mengikat reseptor permukaan sel tertentu untuk
menghasilkan kaskade sinyal sel yang mempengaruhi fungsi sel. Ini
termasuk regulasi positif atau negatif dari beberapa gen dan faktor
transkripsi-tion mereka. Hal ini mungkin terjadi dalam produksi sitokin
lain, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk mol-Cules
lainnya, atau akhirnya dalam penindasan efek sitokin sendiri. Setiap
sitokin diproduksi oleh populasi sel dalam menanggapi rangsangan
yang berbeda; mereka menginduksi berbagai agonis, sinergis, atau
efek antagonis yang fungsional mengubah sel target. Sebuah fitur
utama dari biologi sitokin adalah bahwa redundansi fungsional:
sitokin dif-ferent berbagi fungsi yang sama. Selain itu, sitokin yang
pleiotropic karena mereka bertindak atas berbagai jenis sel yang
berbeda, dan sel-sel dapat mengekspresikan lebih dari satu reseptor
untuk sitokin yang diberikan. Untuk gen-eralize efek dari sitokin
tertentu hampir tidak mungkin. Sitokin diklasifikasikan sebagai
parakrin jika tindakan di sekitar tempat pelepasan dibatasi, autokrin
jika sitokin bekerja pada sel yang mengeluarkan itu, dan endokrin jika
sitokin mencapai daerah-daerah terpencil tubuh. Kebanyakan sitokin
berumur pendek dan bertindak secara lokal dengan cara autokrin dan
parakrin. Hanya beberapa sitokin hadir dalam darah, seperti
erythropoietin (EPO), mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-b),
dan monosit colony stimulating factor (M-CSF), mampu bertindak di
kejauhan. autokrin jika sitokin bertindak pada sel yang mengeluarkan
itu, dan endokrin jika sitokin mencapai daerah-daerah terpencil tubuh.
Kebanyakan sitokin berumur pendek dan bertindak secara lokal
dengan cara autokrin dan parakrin. Hanya beberapa sitokin hadir

Sitokin terutama diproduksi oleh makrofag dan lympho-cytes,
meskipun mereka juga dapat diproduksi oleh leukosit
polimorfonuklear (PMN), sel-sel endotel dan epitel, adipocytes, dan
jaringan ikat. Sitokin adalah penting untuk fungsi makrofag. Mereka
menengahi melepaskan dari respon imun yang efektif,
menghubungkan imunitas bawaan dan adaptif, dan influ-Ence mikro
makrofag ini (4. 7). Beberapa subset dari makrofag telah ditandai
tergantung pada ori-gin dan mikro di mana makrofag ditemukan.
Kontingen status aktivasi, makrofag telah diklasifikasikan sebagai
klasik dan alternatif diaktifkan. Pada gilirannya, ini jenis makrofag
yang berbeda drastis berbeda dalam sitokin yang mereka
mengeluarkan, dan akibatnya, fungsi mereka (8). Proses sekresi
sitokin mahir diatur oleh serangkaian pertukaran interor-ganellar yang
mengandalkan perdagangan vesikular dan cytoskele-tal renovasi (9).
Protein yang mengatur pelepasan neurotransmitter, terutama
anggota larut N -ethylmaleimide-sensitif fac-tor protein lampiran
reseptor (snare) keluarga (9. 10), Dan baru-baru synaptotagmins
(SYT) (11), Adalah penting untuk regulasi spatiotem-poral sekresi
sitokin. Dalam sel-sel kekebalan, jerat dan SYTS telah ditemukan
untuk mengatur proses mulai dari perdagangan sitokin migrasi sel
dan fagositosis.
Ulasan ini akan menyajikan fungsi sitokin makrofag dan, di mana
diketahui, meringkas temuan tentang bagaimana sitokin ini dirilis.
Jenis makrofag yang mensekresi sitokin ini juga akan digambarkan.
Untuk menggambarkan pentingnya sitokin makrofag dalam
kesehatan dan penyakit, kami akan menjelaskan contoh yang dipilih
bagaimana patogen menggunakan sitokin untuk keuntungan mereka.
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan
Makrofag Sitokin PORTOFOLIO
sitokin proinflamasi
Ketika makrofag terkena rangsangan inflamasi, mereka
mengeluarkan sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF), IL-1,
IL-6, IL-8, dan IL-12. Meskipun monosit dan makrofag adalah
sumber utama sitokin ini, mereka juga diproduksi oleh limfosit
acti-vated, sel endotel, dan fibroblast. Selain itu, makrofag
melepaskan kemokin, leukotrien, prostaglandin, dan pelengkap.
Semua molekul-molekul ini, dalam konser, dapat menyebabkan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan rekrutmen sel
inflamma-tory. Selain dari efek lokal, mediator ini juga
menghasilkan efek sistemik seperti demam dan produksi protein
respon inflam-matory akut. Respon inflamasi yang bermanfaat
bagi tuan rumah ketika sitokin tersebut diproduksi dalam jumlah
yang tepat, tetapi beracun ketika diproduksi secara deregulasi.
Sebagai contoh,12).
TNF
tumor necrosis factor (sebelumnya dikenal sebagai TNF-a) adalah
glikoprotein 185-asam amino yang awalnya dijelaskan karena
kemampuannya untuk menginduksi nekrosis pada tumor tertentu
(13). Ini merangsang fase akut respon imun. sitokin pirogenik ampuh
ini adalah salah satu yang pertama akan dirilis dalam menanggapi
patogen, dan mampu memberi efek di banyak organ (12). Dengan
demikian, TNF merupakan salah satu sitokin utama yang
bertanggung jawab untuk syok septik. Di hipotalamus, TNF
merangsang pelepasan hormon melepaskan corticotropic,
Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 2
Arango Duque dan Descoteaux
menekan nafsu makan, dan menginduksi demam. Dalam hati,
merangsang respon inflamasi akut dengan meninggikan sintesis
protein C-reaktif dan mediator lainnya. TNF menginduksi
vasodilatasi dan kehilangan permeabilitas pembuluh darah, yang
menguntungkan untuk lympho-cyte, neutrofil, dan monosit
infiltrasi. Ini membantu merekrut sel-sel ini ke situs peradangan
dengan mengatur pelepasan kemokin. TNF, dalam konser
dengan IL-17, memicu ekspresi neutrofil-menarik kemokin
CXCL1, CXCL2, dan CXCL5 (14) Dan juga dapat meningkatkan
ekspresi molekul adhesi sel (15) Yang memfasilitasi diapedisis.
Hal ini pada gilirannya meningkatkan CXCR2 tergantung neu-
trophil migrasi ke situs peradangan. Menjadi inducer dari respon
inflamasi, jumlah kelebihan TNF telah ditemukan untuk
memainkan peran patologis di penyakit seperti penyakit radang
usus, psoriasis, rheumatoid arthritis, asma, kanker, penyakit
menular, dan patologi auto-imun. Beberapa con-ditions ini saat
ini bersama-diobati dengan antibodi monoklonal yang
menetralisir sitokin ini (16).
Dalam makrofag, TNF dilepaskan ke lingkungan ekstraseluler
melalui sekresi jalur konstitutif, dan perdagangan adalah yang terbaik
dipahami semua sitokin (9. 17. 18). Rincian tentang perdagangan
TNF akan dibahas dalam artikel lain dari masalah ini. Setelah sintesis
di UGD, protein snare Stx6, Stx7, Vtib memediasi fusi vesikel TNF
mengandung dari kompleks Golgi dengan VAMP3C-recycling
endosomes (17. 19). Situ, yang Stx4 / SNAP23 / VAMP3 kompleks
memfasilitasi berjalannya TNF dari daur ulang endosomes ke
membran sel (17. 18). Rho1 dan Cdc42, dua protein yang mengatur
bentuk sel melalui aktin renovasi, juga mengatur pasca-daur ulang
endosome perdagangan TNF ke plasmalemma yang (20). Selain itu,
LPS ditemukan untuk meningkatkan ekspresi protein perdagangan
vesikel yang mengatur perdagangan TNF (17. 18). Akhirnya,
pelepasan TNF matang dari plasmalemma membutuhkan cleav-usia
prekursor membran-terikat oleh TNF-a-converting enzyme (TACE)
(21). Proses fagositosis membutuhkan eksositosis membran exten-
sive dari beberapa organel yang juga mengambil bagian dalam TNF
sekresi (7). Menariknya, ditemukan bahwa TNF tidak hanya
disekresikan ke lingkungan ekstraseluler di membran plasma, tetapi
juga dengan cara yang terpolarisasi di Piala fagositosis (17). Ini
menyoroti strategi yang efisien dan elegan di mana makrofag segera
dapat melepaskan sitokin pada saat yang sama bahwa mereka
menfagositosis mikroba. Pentingnya mengatur TNF sekresi
menyiratkan bahwa terdapat regulator negatif untuk sekresi. Salah
satu regulator tersebut adalah protein baru-baru ini ditandai SYT XI,
yang menghubungkan ke daur ulang endosomes dan lisosom dalam
makrofag (11. 22). SYTS merupakan kelompok protein membran
yang Regu-akhir vesikel docking dan fusi dalam proses seperti
eksositosis (11. 23) dan fagositosis (11. 24. 25). SYTS kontrol vesikel
fusi oleh kebajikan Ca mereka2C-binding domain C2 (26). Namun,
SYT XI tidak bisa mengikat kalsium dan menghambat vesikula fusi
(27). Setelah LPS stimulasi makrofag diobati dengan siRNA untuk
SYT XI, lebih TNF dan IL-6 yang dirilis. kebalikannya adalah benar
ketika SYT XI diekspresikan (11). Meskipun mekanisme untuk
temuan ini belum diketahui, SYT XI kemungkinan mengatur
pelepasan sitokin dengan berinteraksi dengan anggota dari kompleks
snare. Memang, SYT XI ditemukan untuk berinteraksi dengan Golgi
snare Vti1a (28), Meningkatkan ques-tion apakah SYT XI mengatur
pembentukan kompleks snare di Golgi.
www.frontiersin.org
sitokin makrofag
IL-1
Tiga bentuk IL-1 diketahui: IL-1a, IL-1b dan IL-1Ra. Meskipun
kedua IL-1a dan IL-1b yang sangat proinflamasi, melakukan
banyak fungsi yang sama dan mengikat reseptor IL-1 (IL-1R),
hanya ada 25% homologi asam amino antara mereka. Demikian
pula untuk TNF, IL-1b juga merupakan pirogen endogen yang
diproduksi dan dirilis pada tahap awal respon imun untuk infec-
tions, lesi, dan stres. Meskipun monosit dan makrofag adalah
sumber utama dari IL-1b, juga dilepaskan oleh sel NK, sel B, sel
dendritik, fibroblas, dan sel-sel epitel. Selama inflam-mation, IL-
1b merangsang produksi protein fase akut dari hati dan bertindak
pada sistem saraf pusat untuk menginduksi demam dan sekresi
prostaglandin. Dalam sel mast, IL-1b menginduksi pelepasan
histamin, yang pada gilirannya memunculkan vasodilatasi dan
peradangan lokal.29), Dan meningkatkan ekspresi molekul
adhesi sel pada leukosit dan sel endotel. Selain itu, IL-1b
menambah ekspresi gen yang memproduksinya (30). Untuk
memadamkan aksi proinflam-matory dari IL-1a dan IL-1b, IL-1Ra
bersaing untuk reseptor yang sama. IL-1Ra disekresi melalui
sekretori klasik, meskipun mekanisme yang tepat tidak dikenal.
Its mengikat IL-1R tidak menyebabkan program proinflamasi
sinyal diinduksi oleh IL-1a dan IL-1b.
Dalam makrofag dirangsang, IL-1a disintesis de novo dan
dapat secara aktif disekresikan (31) Atau pasif dilepaskan dari
sel apoptosis (32). Hal ini juga dapat memberi efek dalam mode
intracrine dan bertindak sebagai faktor transkripsi (29. 30). IL-1b
disintesis sebagai prekursor tanpa pemimpin yang harus dibelah
oleh inflammasome-diaktifkan caspase-1. Setelah aktivasi,
autophagy memainkan peran utama dalam pelepasan sitokin ini.
Autophagy adalah proses yang sangat con-bertugas di eukariota
di mana sitoplasma, menyimpang, atau organel yang rusak
diasingkan di ganda membran vesi-cles dan dilepaskan ke dalam
lisosom untuk pemecahan dan daur ulang bahkan-tual dari hasil
makromolekul (33). Proses ini memainkan peran penting dalam
adaptasi terhadap perubahan kondisi lingkungan, kelaparan,
renovasi seluler selama pengembangan, dan penuaan.
Autophagy ditandai dengan pembentukan vesikel ganda
membran, disebut autophagosomes, yang cap-mendatang dan
mengangkut bahan sitoplasma ke kompartemen asam di mana
bahan terdegradasi oleh enzim hidrolitik (33). Autophagy juga
telah diakui untuk memediasi sekresi protein (34) - seperti IL-1b
dan IL-18 (35. 36) - yang akan lainnya-bijaksana tidak memasuki
jalur sekretorik klasik karena kurangnya peptida pemimpin.
Dalam kasus IL-1b, protein Atg5 autophagic, protein GRASP55
Golgi, dan Rab8a sangat penting untuk translokasi IL-1b yang
mengandung kargo ke luar sel. Dalam makrofag peritoneal, telah
menunjukkan bahwa IL-1b adalah trans-porting ke lingkungan
ekstraseluler melalui transporter membran (37); knockdown
transporter ABC menghambat sekresi IL-1b (38). Selain itu,
eksositosis dari P2X7R-positif tubuh multivesicular mengandung
exosomes juga telah dilaporkan memainkan peran penting dalam
pelepasan sitokin ini (39). Berbagai modus dari IL-1 sekresi
menyoroti mesin indah yang makrofag telah berevolusi sebagai
sarana untuk cepat merespon rangsangan inflamasi.
Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 3
Arango Duque dan Descoteaux
IL-6
IL-6 adalah sitokin pleiotropic yang memiliki kedua proinflamasi
dan anti-inflamasi fungsi yang mempengaruhi proses mulai dari
kekebalan terhadap perbaikan jaringan dan metabolisme.
Mempromosikan berbeda-entiation sel B menjadi sel plasma,
mengaktifkan sel T sitotoksik, dan mengatur homeostasis tulang.
Seperti sitokin proinflamasi lainnya, IL-6 yang telah terlibat dalam
penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis (40). Mirip dengan TNF
dan IL-1b, IL-6 merupakan pirogen endogen yang
mempromosikan demam dan produksi protein fase akut dari hati.
sifat proinflamasi yang ditimbulkan ketika IL-6 sinyal di trans
melalui larut IL-6 reseptor mengikat-ing ke gp130, yang di mana-
mana di semua sel. Penghambatan sinyal trans melalui gp130
blokade di model sepsis murine menyelamatkan tikus dari
peradangan luas dan kematian (41). IL-6 trans sinyal-ing juga
menyebabkan perekrutan monosit ke situs peradangan (42),
Mempromosikan pemeliharaan sel Th17, dan menghambat
apoptosis sel T dan pengembangan Tregs (43). Sebaliknya, sifat
anti-inflamasi yang menimbulkan ketika IL-6 sinyal melalui jalur
klasik, yang terjadi melalui IL-6 reseptor yang hanya beberapa
sel mengekspresikan. Sifat anti-inflamasi IL-6 diilustrasikan oleh
/
IL-6 tikus, yang menunjukkan hepatosteatosis, resistensi insulin,
dan peradangan hati (44). IL-6 klasik signaling juga menengahi
penghambatan apoptosis dan regenerasi sel epitel usus (43).
IL-6 adalah sitokin yang larut yang disintesis di UGD dan,
tidak seperti TNF, tidak diproses sebagai prekursor membran-
terikat. Setelah stimulasi makrofag dengan LPS, IL-6 dimulai
accu-mulating di Golgi setelah 4 jam stimulasi (45). Dari Golgi itu,
IL-6 keluar di operator tubulovesicular yang mungkin juga con-
tain TNF. vesikel Golgi yang diturunkan kemudian menyatu
dengan endosomes daur ulang VAMP3-positif. rekonstruksi tiga
dimensi dari gambar flu-orescence menunjukkan bahwa daur
ulang endosomes dapat pelabuhan baik TNF dan IL-6, meskipun
keduanya menempati subcompartments yang berbeda (45).
Pasca-Golgi perdagangan IL-6 mengikuti rute yang juga
tergantung pada Stx6 dan Vti1b, yang membentuk kompleks
dengan gigi-nate snare VAMP3 di endosomes daur ulang (17.
18). berlebih knockdown dan dari jerat ini menurun dan
menambah IL-6 rilis, masing-masing (45). SYT XI dapat negatif
modulasi sekresi sitokin ini dengan mengatur pembentukan
kompleks snare ini (11. 28). Tidak seperti TNF, IL-6 tidak
disekresikan di Piala fagositosis (45).
IL-12
IL-12 diproduksi terutama oleh monosit, makrofag, dan sel antigen
lainnya; adalah penting untuk memerangi penyakit menular dan
kanker. IL-12 adalah sitokin heterodimeric terdiri dari P35 dan p40
subunit, yang datang bersama-sama setelah mereka Synthe-sis.
Penghapusan dalam gen p40 telah diamati pada pasien yang
menderita infeksi bersamaan beberapa bakteri (46. 47). IL-12
mempromosikan imunitas seluler melalui stimulasi sel Th1. Ini
bersinergi dengan TNF dan sitokin proinflamasi lainnya dalam
merangsang produksi IFN-g, serta sitotoksisitas sel NK dan CD8 T
(48). IL-12 juga dapat menghambat angiogenesis melalui
peningkatan regulasi IFN-g-dimediasi anti-angiogenik kemokin
CXCL10. Keterlibatan sitokin ini dalam proses ini telah membuatnya
menjadi target kedua patologi auto-imun dan kanker (46. 47). Setelah
sintesis protein, baik subunit p40 dan P35 mengasosiasikan di
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan
sitokin makrofag
ER, di mana mereka menjalani langkah glikosilasi berikutnya
sebelum dibebaskan pada membran sel (49). Meskipun
mekanisme perdagangan pre-cise pasca-Golgi dalam makrofag
tidak diketahui, rute rilis cenderung menyerupai TNF dan IL-6 (9).
Data dari neutrofil lokal jerat VAMP2, VAMP7, Stx2, Stx6, dan
SNAP23 dalam butiran yang mengandung dan mengeluarkan IL-
12 (50. 51). Meskipun makrofag tidak memiliki butiran secre-tory,
IL-12 rilis dari sel-sel ini mungkin melibatkan beberapa kompleks
snare yang sama. Selanjutnya, IL-12 disekresi dengan cara
terpolarisasi dari limfosit; Proses ini tergantung pada Cdc42 (52),
Yang juga mengatur pelepasan TNF ke membran plasma. Hal ini
menimbulkan prospek menarik yang IL-12 mungkin akan dirilis
secara terpolarisasi, bersama dengan TNF (17), Di phagosomes
makrofag baru lahir.
IL-18
IL-18 adalah anggota dari IL-1 keluarga dan juga merupakan
inducer produksi IFN-g. Ini bersinergi dengan IL-12 untuk
mengaktifkan sel T dan sel NK. Meskipun fakta bahwa IL-18
sinyal sama dengan IL-1b, IL-18 tidak pirogen, dan bahkan
dapat menipiskan IL-1b-diinduksi demam (53). Kurangnya
demam induksi dapat dijelaskan oleh fakta bahwa IL-18
sinyal melalui jalur MAPK p38 bukan jalur NF-kB, yang
digunakan oleh IL-1b (54). IL-18 perdagangan adalah mirip
dengan IL-1b, dengan autophagy sekretori juga memainkan
peran utama dalam rilis (35. 36).
IL-23
IL-23 juga merupakan inducer IFN-g dan aktivator sel T yang
terlibat dalam berbagai penyakit mulai dari psoriasis
skizofrenia (47). Hal ini mirip dengan IL-12 di kedua
menginduksi peradangan. Lebih-lebih, baik IL-12 dan IL-23
saham IL-12p40 subunit dan dengan demikian memiliki jalur
sinyal yang sama. Berbeda dengan IL-12, IL-23 Agust-KASIH
IL-10 rilis dan menginduksi IL-17 sintesis oleh sel T naif
diaktifkan (55).
IL-27
IL-27 adalah anggota dari IL-12 keluarga, dan terdiri dari sub-unit
p28 dan virus-diinduksi gen Epstein-Barr 3. Mirip dengan TNF, itu
diproduksi di awal monosit dan makrofag distimulasi dengan LPS
dan IFN-g . Knockout dari reseptornya terjadi kemudian di
peningkatan kerentanan tikus untuk infeksi bakteri dan parasit
karena gangguan produksi IFN-g (56). Selain mendukung
diferensiasi sel T naif untuk sel Th1 melalui IFN-g induksi, IL-27
juga dapat menghambat diferensiasi sel Th17 (57). IL-27 juga
memiliki sifat anti-inflamasi, yang dicontohkan oleh fakta bahwa
IL-27 tikus reseptor-kekurangan lebih rentan terhadap
encephalomyelitis auto-imun, yang berkorelasi dengan
peningkatan kadar sel Th17 (55). Fakta bahwa sitokin ini memiliki
sifat inflamasi dan anti-inflamasi selektif mendukung con-kecuali
bahwa bahwa respon inflamasi prompt, tetapi juga hati-hati
dikalibrasi untuk menghindari kerusakan tuan rumah.
Anti-inflamasi sitokin
IL-10
Peradangan diatur secara ketat oleh beberapa inhibitor dan Antag-
onists. IL-10 adalah sitokin 35 kD diidentifikasi pada tahun 1989, dan
diproduksi oleh makrofag teraktivasi, sel B, dan sel T (58). Its utama
Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 4
Arango Duque dan Descoteaux
kegiatan menyangkut penindasan aktivasi makrofag dan produksi
TNF, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, dan GM-CSF (59). IL-10 menekan
ekspresi MHC-II dalam makrofag diaktifkan dan dengan demikian
merupakan inhibitor poten presentasi antigen (60). Yang menarik
adalah bahwa IL-10 menghambat produksi IFN-g oleh sel Th1
dan NK, dan menginduksi pertumbuhan, diferensiasi, dan sekresi
IgG oleh sel B (61. 62). Makrofag sendiri dipengaruhi oleh IL-10
dalam paparan bahwa untuk sitokin ini menurunkan aktivitas
mikrobisida mereka dan mengurangi kemampuan mereka untuk
menanggapi IFN-g (63. 64). Percobaan dalam model murine
telah menunjukkan pemblokiran itu atau menetralisir IL-10
mengarah ke peningkatan kadar TNF dan IL-6; sebaliknya,
eksogen IL-10 meningkatkan kelangsungan hidup dan
mengurangi tingkat sitokin inflamasi (65). Telah diamati bahwa
menurunnya tingkat IL-10 mendukung pengembangan patologi
gastrointestinal seperti penyakit radang usus (65). Recombi-nant
IL-10 memang telah efektif dalam pengobatan beberapa penyakit
ini.
Mekanisme IL-10 perdagangan dan pelepasan menyerupai
TNF dan IL-6 (66). IL-10 trafik dari Golgi tubular carri-ers terkait
dengan P230 / golgin-245 bersama dengan vesikel TNF
mengandung, atau dalam tubulus golgin-97-terkait. Golgi terkait
p110d isoform dari PI3K juga ditemukan untuk menjadi regulator
positif dari IL-10 rilis. Dari Golgi, IL-10 yang mengandung vesikel
pindah ke daur ulang endosomes, di mana VAMP3 dan Rab11
kemudian memodulasi transit sitokin ini - dan TNF dan IL-6 - ke
sel sur-wajah. Independen endosomes daur ulang, IL-10 juga
diamati untuk keluar langsung dari Golgi ke permukaan sel dalam
vesikel apoE-berlabel (66).
TGF-b
Bersama-sama dengan IL-10, TGF-b adalah sitokin anti-inflamasi
lain yang kuat yang bekerja pada banyak sel target dan nada
bawah efek inflamasi TNF, IL-1b, IL-2, dan IL-12, dll (61. 67. 68).
TGF-b merupakan penekan kuat dari kedua sel Th1 dan Th2,
tapi yg menimbulkan pemeliharaan dan fungsi Tregs (67. 69).
Pentingnya TGF-b dalam sistem kekebalan tubuh disorot oleh
fakta bahwa tikus yang tidak memiliki isoform TGF-b1, yang
predom-inant di sel-sel sistem kekebalan tubuh,
mengembangkan peradangan multi-organ yang parah dan mati
pada minggu 4 (70). TGF-b juga terlibat dalam hematopoiesis
dan memiliki peran penting dalam embriogenesis, regenerasi
jaringan, dan proliferasi sel dan diferensiasi.
Transforming growth factor beta disintesis sebagai prekursor
dan diarahkan ke UGD berdasarkan peptida sinyal. Cleav usia
oleh furin endoprotease, yang dapat terjadi pada ER atau di
lingkungan ekstraselular, diperlukan untuk aktivasi sitokin ini (70).
Meskipun mekanisme sekresi sitokin ini belum dieksplorasi,
adalah mungkin bahwa ia mengikuti post-Golgi jalur serupa
dengan TNF, IL-6, atau IL-10.
kemokin
Kemokin adalah keluarga khusus sitokin heparin mengikat yang
mampu membimbing migrasi sel dalam proses yang dikenal sebagai
chemotaxis. Sel yang tertarik dengan kemokin bermigrasi ke arah
sumber kemokin itu. Selama kekebalan surveil-tombak, kemokin
memainkan peran penting dalam membimbing sel-sel sistem
kekebalan tubuh untuk mana mereka dibutuhkan (71). Beberapa
kemokin juga berperan dalam pengembangan dengan
mempromosikan angiogenesis, atau
sitokin makrofag
dengan membimbing sel untuk jaringan yang memberikan sinyal
penting untuk diferensiasi sel. Dalam respon inflamasi, kemokin
yang dirilis oleh berbagai sel yang terlibat dalam kedua imunitas
bawaan dan adaptif (71). Seperti telah disebutkan, rilis kemokin
sering disebabkan oleh sitokin proinflamasi seperti TNF, IL-6,
dan IL-1b. Di bawah ini adalah deskripsi dari kemokin utama
dirilis oleh makrofag.
CXCL1 dan CXCL2 (MIP-2Sebuah)
CXCL1 dan CXCL2 (juga dikenal sebagai makrofag inflamasi
protein 2-a, MIP) pangsa 90% kesamaan asam amino dan
disekresikan oleh monosit dan makrofag untuk merekrut
neutrofil dan sel induk hematopoietik (72. 73). Kedua kemokin
yang angio-genic dan dapat mempromosikan perkembangan
tumor seperti melanoma (74).
CCL5 (RANTES)
CCL5, atau diatur pada saat aktivasi sel T yang normal
diekspresikan dan disekresikan (RANTES), merupakan
chemoattractant inflamasi sel T, basofil, eosinofil, dan sel
dendritik ke situs peradangan (75). Selain dari peran ini, juga
dapat memediasi aktivasi sel NK menjadi pembunuh kemokin-
diaktifkan (CHAK) (76). Mirip dengan CXCL1 dan 2,
mempromosikan tumorigenesis dan metastasis (74). CCL5
disintesis dalam ER dan trafik ke kompleks Golgi sebelum
diekspor luar sel. Protein pembawa sekretori membran (banyol)
5, protein endosome terkait daur ulang, mengatur pasca-Golgi
perdagangan CCL5 untuk plasmalemma tersebut. Stimulasi
makrofag dengan ion-omycin menginduksi SCAMP5 translokasi
ke membran plasma, dimana colocalizes dan berinteraksi
dengan SYT I dan II, yang pada gilirannya memediasi interaksi
dengan berbagai jerat (77).
CXCL8 (IL-8)
CXCL8 adalah chemoattractant ampuh untuk neutrofil, di mana ia
juga menginduksi degranulasi dan perubahan morfologi (78. 79).
Sejak makrofag adalah beberapa sel pertama yang menanggapi
anti-gen, mereka cenderung sel pertama yang merilis CXCL8.
Sel-sel lain seperti keratinosit, sel endotel, eosinofil, dan basofil
juga menanggapi kemokin ini. Pentingnya IL-8 telah membuat
kemokin ini penting dalam penyakit inflamasi seperti psoriasis,
penyakit Crohn, dan kanker (80. 81).
CXCL9 (MIG)
CXCL9, juga dikenal sebagai monokin diinduksi oleh interferon
gamma (MIG), merupakan chemoattractant sel T yang kuat ke lokasi
inflamma-tion (71. 82). Ini menengahi perekrutan sel yang diperlukan
untuk inflamma-tion dan perbaikan kerusakan jaringan. CXCL9 juga
menghambat neovascular-isasi (83) Dan memiliki anti-tumor dan efek
anti-metastatik (74).
CXCL10 (IP-10)
CXCL10, atau interferon gamma-induced protein 10, disekresi
tidak hanya oleh monosit dan makrofag, tetapi juga oleh fibroblas
dan sel endotel (83). Ini berfungsi untuk menarik sel T, sel NK,
sel dendritik (84), Dan juga memiliki aktivitas anti-kanker ampuh.
CXCL11 (IP-9)
Mirip dengan CXCL9 dan CXCL10, CXCL11 adalah interferon-
diinduksi dan juga menengahi perekrutan sel T, meskipun lebih
poten dari
www.frontiersin.org Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 5
Arango Duque dan Descoteaux
CXCL9 dan CXCL10 (85). Hal ini juga menghambat
angiogenesis dan pembentukan tumor (74).
Makrofag Atau AKTIF dan sitokin MEREKA
Lingkungan mikro di mana makrofag ditemukan memberikan dengan
sinyal beragam yang divergently bias makrofag ini pheno-type
menuju “klasik diaktifkan” (M1) atau “alternatif diaktifkan” (M2a, M2B,
atau M2C) (Gambar 1) (55). sinyal polarisasi mungkin sel apoptosis,
hormon, kompleks imun, atau sitokin pro-vided oleh limfosit atau sel
lainnya. Paparan monosit naif atau makrofag direkrut ke Th1 sitokin
IFN-g, TNF, atau LPS, mempromosikan pengembangan M1. Mereka
makrofag pada gilirannya mensekresikan sitokin proinflamasi TNF,
IL-1b, IL-6, IL-12, IL-23, dan mempromosikan perkembangan limfosit
Th1. Selain itu, makrofag M1 mengeluarkan tingkat tinggi spesies
oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen reaktif (RNS),
memproduksi dan mengeluarkan iNOS, dan mempromosikan
metabolisme arginin menjadi oksida nitrat dan citrulline. Akibatnya,
makrofag M1 menciptakan lingkungan yang sangat microbici-dal, dan
memiliki peran dalam menengahi penghancuran patogen dan sel-sel
tumor. M1 yang diturunkan kemokin bantuan merekrut NK dan sel
Th1. Kontras, paparan atau pengobatan
GAMBAR 1 | Monosit dapat menjadi makrofag fenotip yang berbeda.
Setelah menghadapi rangsangan yang berbeda, monosit berubah menjadi
sangat mikrobisida (M1), atau menjadi makrofag imunosupresif (M2). Stimuli
dapat berkisar dari zat mikroba sinyal biokimia yang diberikan oleh lingkungan
mikro dari jaringan tertentu. Banyak sitokin bahwa bias fenotipe makrofag
disediakan oleh limfosit sekitarnya atau sel non-imun lainnya. subtipe
makrofag merilis
sitokin makrofag
monosit dengan IL-4 dan IL-13 polarizes sel-sel ini menuju
fenotipe M2a (8. 86). Mereka makrofag mengungkapkan
serangkaian kemokin yang mempromosikan akrual sel Th2,
eosinofil, dan basofil. M2B makrofag yang diinduksi oleh
kombinasi LPS, kompleks imun, sel apoptosis, dan IL-1Ra.
Mereka mengeluarkan tingkat tinggi IL-10, tetapi juga sitokin
proinflamasi TNF dan IL-6 dan mengekspresikan iNOS. Melalui
produksi kemokin, M2B makrofag juga mempromosikan
perekrutan eosinofil dan Tregs yang mendorong respon Th2.
M2C makrofag yang diinduksi oleh kombinasi IL-10, TGF-b, dan
glukokortikoid. Pada gilirannya, mereka makrofag mensekresi IL-
10 dan TGF-b, keduanya merupakan sitokin imunosupresif yang
mempromosikan pengembangan limfosit Th2 dan Tregs. Mereka
juga mengungkapkan tingkat tinggi arginase dan
mempromosikan regenerasi jaringan dan angiogenesis (8. 87).
Kapasitas makrofag M2C untuk menginduksi Tregs membuat
mereka lebih efektif daripada makrofag M2a melindungi organ
dari cedera yang disebabkan oleh infiltrat inflamasi (88). Bias
makrofag adalah reversibel. Sebagai contoh, jika makrofag M1
diberikan sel apoptosis, mungkin bertransformasi menjadi
makrofag M2.
Karakteristik M1 dan M2 makrofag memiliki impli-berdedikasi
mereka dalam pengembangan penyakit menular dan bisa-cer.
Sebagai contoh, molekul cacing yang diturunkan sangat dapat
bias
array yang sangat berbeda dari sitokin dan kemokin yang baik dapat
meningkatkan peradangan dan kadang-kadang kerusakan jaringan,
atau penyembuhan luka dan perbaikan jaringan. makrofag M1 diketahui
penekan tumor sedangkan M2 makrofag umumnya mempromosikan
tumorigenesis. Penting untuk dicatat bahwa bias makrofag adalah
spektrum dan reversibel. IC, kompleks imun; APC, sel apoptosis; Gluc,
glukokortikoid.
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 6
Arango Duque dan Descoteaux
makrofag menuju fenotipe M2. Sitokin dan associ-ated respon Th2
yang terjadi kemudian mempromosikan imunosupresi dan
kelangsungan hidup parasit (89). Pada kanker, tumor terkait
makrofag (TAM) telah dikenal untuk mendorong atau menghambat
neoplasia (8. 90). Pada kanker kolorektal, TAM adalah inflamasi dan
mempromosikan pengembangan respon Th1 (91). Sebaliknya,
banyak neo-plasms lainnya yang berhubungan dengan M2-seperti
TAM yang mengeluarkan sitokin immuno-supresif yang
mempromosikan pertumbuhan tumor dan metastasis (8. 90). TAM
dapat membantu pertumbuhan tumor dengan memfasilitasi
kemotaksis dari sel Th2 dan Treg, dan dengan mempromosikan
angiogenesis dan Lym-phoangiogenesis melalui produksi VEGF,
VEGF-C dan D, PDGF, dan TGF-b (92). Selain itu, TAM
mengeluarkan MMP9, matriks bertemu-alloprotease yang
mempromosikan pertumbuhan tumor dan menyebar. Yang penting,
TAM menginduksi imunosupresi melalui pelepasan IL-10 dan TGF-b,
keduanya menghambat perkembangan sel-sel T sitotoksik dan sel
NK, dan mungkin bahan bakar penampilan lebih TAM M2-seperti di
lokasi tumor (8. 67. 90). Kontribusi makrofag alternatif acti-vated dan
sitokin mereka untuk penyakit telah membuat mereka target untuk
terapi imun yang berusaha untuk mengubah bias fenotipik populasi
makrofag. Misalnya, cacing yang diturunkan mol-ecules dapat
digunakan untuk mengubah profil sitokin proinflamasi dari makrofag
kolitis terkait (89).
BAGAIMANA PATOGEN mengganggu sitokin
SEKRESI dari makrofag?
Perlombaan evolusi yang telah terjadi selama jutaan tahun di
antara patogen dan host mereka telah melahirkan banyak
adaptasi yang memungkinkan patogen ini untuk melawan
pertahanan dipasang oleh tuan rumah mereka. Beberapa
adaptasi ini memberkati patogen untuk menghindari sistem
kekebalan tubuh untuk sur-vive kehancuran dan berkembang.
Kedua parasit intraseluler dan ekstraseluler telah berevolusi
mekanisme untuk tidak hanya menghindari atau bertahan respon
kekebalan tubuh, tetapi juga menggunakannya untuk bene-fit
mereka sendiri (93. 94). Upregulating atau downregulating
produksi dan pelepasan sitokin makrofag dapat memiliki efek
mendalam pada respon imun. Berbagai faktor patogenisitas
menargetkan molekul-molekul penting dari sistem kekebalan
tubuh. Contoh tindak-ing menggambarkan bagaimana patogen
tertentu, tergantung pada kebutuhan mereka, deregulasi sekresi
sitokin untuk membantu dalam kelangsungan hidup dan
penyebaran mereka.
Mycobacterium ulcerans PENGGUNAAN
MYCOLACTONE PENGHAMBAT produksi sitokin
Mikobakteri adalah patogen intraseluler yang menyebabkan berbagai
penyakit manusia yang sulit untuk mengobati. Karena dinding sel
particu-lar mereka, bakteri ini sangat resisten terhadap antibiotik dan
pertahanan host bawaan. M. ulcerans, agen penyebab dari tukak
buruli, menginduksi borok necrotizing mendalam yang sering
ironisnya menyakitkan (95). Lesi dapat menyebabkan menderita
cacat, cacat, dan cacat parah (95). Penyakit ini adalah infeksi com-
mon ketiga yang paling mikobakteri dan mempengaruhi wilayah di
dunia dengan iklim panas dan lembab. M. ulcerans menghasilkan
racun macrolide disebut mycolactone yang sangat sitotoksik dan
immunosuppres-sive (96. 97). Hal ini menyebabkan kerusakan
jaringan yang luas dengan tidak adanya respon inflamasi akut. Injeksi
mycolactone saja dapat menginduksi lesi mirip dengan yang
disebabkan oleh infeksi (96). Berbeda dengan infeksi mikobakteri
lainnya, M. ulcerans ditemukan
sitokin makrofag
sebagian besar ekstrasel. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa
mycolactone menghambat fagositosis dan menghambat
phagolysosomal pematangan di makrofag (98. 99). Selain itu,
mycolactone kontribusi untuk imunosupresi dengan menghambat
produksi-tion beberapa sitokin dan kemokin dari makrofag (Gambar
2A) (99-101); mycolactone efektif pada peredam produksi mediator
LPS-induced. Meskipun mekanisme untuk temuan ini tidak diketahui,
data dari beberapa studi SUG-gested bahwa penghambatan itu di
tingkat pasca-transkripsi. Memang, Balai et al. menemukan bahwa
mycolactone tidak menyebabkan perubahan bruto dalam terjemahan,
dengan mRNA proinflamasi menjadi aktif trans-lated (102). Temuan
yang mendorong para peneliti untuk memeriksa apakah TNF sedang
translokasi ke UGD untuk diproses. Menariknya, menghambat 29s
proteasome menunjukkan bahwa TNF non-glikosilasi terakumulasi
dalam sitoplasma makrofag mycolactone-diobati, menunjukkan
bahwa ini menyebabkan kegagalan dalam TNF sekresi. Untuk
menunjukkan bahwa TNF tidak sedang translokasi ke dalam lumen
ER, Balai et al. dilakukan dalam tes terjemahan vitro dengan
membran ER yang mengandung untuk mempelajari apakah TNF
sedang pro-tected dari proteinase degradasi K (102). Di hadapan
mycolactone, TNF tidak dilindungi dari proteinase K pencernaan,
menunjukkan bahwa sitokin ini tidak mentranslokasi ke UGD di
bawah kondisi ini. Efek ini ditemukan tidak disebabkan oleh integritas
membran Pengacau ER Myco-lakton atau karena induksi jalur
degradasi ER-terkait. Akan menarik untuk menyelidiki apakah
mycolactone secara fisik dapat memblokir aktivitas saluran dari
Sec61, atau bahwa dari translocon lainnya ER. Ini menemukan-ings
dibuat lebih umum dengan menunjukkan bahwa - di banyak jenis sel
- mycolactone itu menghambat translokasi beberapa disekresikan
dan membran protein ke UGD. Yang penting, mycolactone memblokir
pelepasan beberapa sitokin, kemokin, dan mediator inflamasi lainnya
dari makrofag LPS-diaktifkan (102). Pendinginan produksi sitokin
dengan cara ini dapat sehingga sangat menghambat perkembangan
respon imun dan mempromosikan kelangsungan hidup M. ulcerans.
Leishmania PROMASTIGOTES MEMPEKERJAKAN GP63
untuk menambah TNF DAN IL-6 RELEASE
Protozoa dari genus Leishmania adalah parasit dari sel fagosit,
terutama makrofag. Tergantung pada spesies, Leish-mania dapat
menyebabkan lesi kulit penyembuhan diri (misalnya, L. tropica,
L. utama, L. mexicana, dan L. pifanoi), menodai penyakit
mucocutaneous (misalnya, L. braziliensis dan L. guyanensis), atau
berat visceral sakit-ness (misalnya, L. donovani dan L. Infantum
chagasi). penyakit mukokutan dan visceral dapat mematikan jika
tidak diobati, tetapi sebagian besar kematian yang disebabkan
leishmaniasis visceral (103). Leishmania memiliki siklus hidup
diagenesa. Promastigotes yang memanjang dan memiliki fla-gellum
yang memungkinkan mereka untuk bergerak dalam lingkungan
ekstraselular. Membagi promastigotes procyclic berkembang di usus
sandflies terinfeksi, di mana mereka berubah menjadi promastigotes
meta-siklik non-membagi menular yang dapat dikeluarkan setelah
berikutnya makan darah sandfly ini (104). Sekali di dalam host,
promastigotes metacyclic yang phagocytosed oleh neutrofil atau
makrofag. Leishma-nia promastigotes mampu melumpuhkan
kekuatan mikrobisida dari fagosom, rendering itu vakuola
parasitophorous menguntungkan (PV) untuk parasit (105. 106).
Dalam PV, promastigotes berbeda-entiate ke amastigotes, yang
merupakan non-flagellated intraseluler
www.frontiersin.org Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 7
Arango Duque dan Descoteaux
GAMBAR 2 | Modulasi sekresi makrofag sitokin oleh Mycobacterium
ulcerans bakteri dan promastigotes Leishmania.
Gangguan pelepasan sitokin telah berkembang sebagai cara yang efektif
dimana beberapa patogen bertentangan dengan respon imun. (A) M. ulcerans
mempekerjakan mycolactone untuk menyabotase respon imun dengan
menghambat sekresi lebih dari 17 sitokin, kemokin, dan mediator inflamasi.
TNF, serta sitokin lainnya dan kemokin, menjalani modifikasi pasca-translasi
di UGD dan Golgi sebelum sedang menggiring luar makrofag. Mycolactone
menghambat pengiriman TNF ke UGD. Sebagai konsekuensi, protein yang
belum matang yang
bentuk parasit. Amastigotes replikasi di dalam makrofag, dan
ketika apoptose ini, makrofag sekitarnya serapan kargo
amastigote (107), Akhirnya menyebarkan infeksi. The
Leishmania siklus hidup diabadikan ketika amastigotes gratis dan
fagosit amastigote mengandung diambil oleh pasir-lalat yang
menggigit host yang terinfeksi. The GP63 seng metaloprotease
adalah faktor patogenisitas Leishmania multifaset dan juga
merupakan salah satu molekul yang paling berlimpah di
permukaan promastigotes (105. 108. 109). Dalam makrofag yang
terinfeksi, GP63 merusak antigen cross-presentasi (110),
Warung transkripsi dan translasi, dan
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan
sitokin makrofag
terakumulasi dalam sitoplasma akhirnya terdegradasi oleh proteasome.
(B) Tidak seperti M. ulcerans, Leishmania promastigotes memicu pelepasan
TNF dan IL-6 dari makrofag terinfeksi melalui degradasi GP63-dimediasi SYT
XI (regulator negatif dari pelepasan sitokin). In vivo, GP63 juga memfasilitasi
infiltrasi monosit inflamasi dan neutrofil ke situs infeksi. Kedua fagosit ini
adalah target infeksi untuk Leishmania dan bantuan dalam membangun
infeksi. Temuan ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa TNF dan IL-6
memediasi fagosit infiltrasi oleh upregulating ekspresi molekul adhesi dan
kemokin. Panah menunjukkan beberapa langkah dan gambar tidak untuk
skala.
menonaktifkan beberapa jalur mikrobisida (111-114). Selain itu,
GP63 menghambat metabolisme lipid dalam hati, dan membantu
parasit Menghindar pelengkap dimediasi lisis dan menghindari
membunuh oleh sel NK (108. 115. 116). Dari catatan khusus adalah
kapasitas GP63 untuk membelah anggota kompleks snare (105),
Yang meningkatkan possi-bility yang GP63 mungkin membelah
regulator fusi membran lainnya. Penelitian sebelumnya menemukan
bahwa Leishmania promastigotes spesies tertentu mampu
menginduksi pelepasan TNF dan IL-6 (117- 121) berikut engulfment
mereka dengan makrofag. Namun, mekanisme untuk induksi ini tidak
diketahui. Oleh karena itu, Arango
Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 8
Arango Duque dan Descoteaux
Duque et al. hipotesis bahwa SYT XI, regulator negatif dari sekresi
sitokin (11), Menjadi sasaran Leishmania (Gambar 2B) (22). Infeksi
makrofag dengan GP63C / C atau GP63 /par-asites mengungkapkan
bahwa SYT XI terdegradasi oleh GP63, yang mengarah ke
pelepasan TNF dan IL-6. Selain itu, pelepasan sitokin oleh makrofag
terinfeksi berkorelasi positif dengan konten GP63 spesies Leishmania
berbeda-ent. Untuk menyoroti relevansi temuan ini dalam pengaturan
in vivo, itu menunjukkan bahwa injeksi intraperitoneal GP63-
mengekspresikan promastigotes menginduksi TNF dan IL-6 rilis 4
jam setelah inokulasi. Seperti yang sudah dijelaskan, sitokin ini
menginduksi adhesi faktor ekspresi dan pelepasan kemokin (14. 15.
42. 122. 123). Menariknya, ia mengamati bahwa GP63 juga pro-
motes infiltrasi neutrofil dan monosit inflamasi awal selama infeksi.
Penelitian di masa depan akan mengungkapkan apakah perekrutan
Phago-cyte tergantung pada belahan dada GP63-dimediasi SYT XI in
vivo. Ini juga akan menarik untuk meneliti apakah SYT XI ditargetkan
oleh patogen lainnya. Keterlibatan GP63 di sekresi sitokin dan
perekrutan fagosit dapat membantu dalam pembentukan infeksi.
Infeksi monosit inflamasi direkrut dan makrofag penduduk dapat
menginduksi IL-10 sekresi, yang meningkatkan lingkungan
imunosupresif diamati pada infec-tion kronis (124. 125). Infeksi
monosit inflamasi (126) Juga mengubah mereka menjadi makrofag
alternatif diaktifkan arginase-mengekspresikan yang memicu
diferensiasi sel CD4 T naif menjadi FoxP3C sel (86), Yang
imunosupresif di leishma-niasis (127. 128). Secara keseluruhan,
temuan-temuan menggarisbawahi pentingnya sitokin proinflamasi
dan fagosit pada tahap awal infeksi Leishmania (22).
UCAPAN TERIMA KASIH
Karya ini didukung oleh Canadian Institutes of Health
Research (CIHR) hibah MOP-125.990 ke Albert
Descoteaux. Guillermo Arango Duque didukung oleh
CIHR Frederick Banting dan Charles Best Doktor Award.
REFERENSI
1. Tauber AI. Metchnikoff dan teori fagositosis. Nat Rev Mol Sel Biol
(2003) 4 (11): 897-901.doi: 10.1038 / nrm1244
2. Sieweke MH, Allen JE. Di luar sel induk: pembaruan diri dari makrofag dibedakan. Ilmu
(2013) 342 (6161): 1.242.974.doi: 10,1126 / science.1242974
3. Huber C, Stingl G. Makrofag dalam regulasi kekebalan. Haematol
Darah Transfus (1981) 27: 31-7.
4. Unanue ER, Beller DI, Calderon J, Kiely JM, Stadecker MJ. Peraturan
immu-nity dan peradangan dengan mediator dari makrofag. Am J
Pathol (1976) 85 (2): 465-78.
5. Dinarello CA. wawasan sejarah ke sitokin. Eur J Immunol (2007) 37
(Suppl 1): S34-45.doi: 10,1002 / eji.200737772
6. Bernheim HA, Kluger MJ. Demam dan antipyresis di kadal
Dipsosaurus dor-salis. Am J Physiol (1976) 231 (1): 198-203.
7. Huynh KK, Kay JG, Stow JL, Grinstein S. Fusion, fisi, dan sekresi
dur-ing fagositosis. Fisiologi (Bethesda) (2007) 22: 366-72.doi:
10.1152 / Physiol. 00028.2007
8. Biswas SK, Mantovani A. Makrofag plastisitas dan interaksi dengan
subset Lym-phocyte: kanker sebagai paradigma. Nat Immunol (2010)
11 (10): 889-96.doi: 10.1038 / ni.1937
9. Stow JL, Murray RZ. trafficking intraseluler dan sekresi sitokin
inflamasi. Sitokin Growth Factor Rev (2013) 24 (3): 227-39.doi:
10,1016 / j. cytogfr.2013.04.001
10. Stow JL, Manderson AP, Murray RZ. SNAREing kekebalan: peran
jerat dalam sistem kekebalan tubuh. Nat Rev Immunol (2006) 6 (12):
919-29.doi: 10.1038 / nri1980
sitokin makrofag
11. Arango Duque G, Fukuda M, Descoteaux A. sinaptotagnin XI
mengatur fagositosis dan sitokin sekresi di makrofag. J Immunol
(2013) 190 (4): 1737-45.doi: 10,4049 / jimmunol.1202500
12. Beutler BA. Peran tumor necrosis factor dalam kesehatan dan
penyakit. J Rheumatol Suppl (1999) 57: 16-21.
13. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Hijau S, Fiore N, Williamson B. Sebuah
endotoksin diinduksi faktor serum yang menyebabkan nekrosis tumor.
Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 (9): 3666-70.doi: 10.1073 /
pnas.72.9.3666
14. Griffin GK, Newton G, Tarrio ML, Bu DX, Maganto-Garcia E, Azcutia
V, et al. IL-17 dan TNF-a mempertahankan perekrutan neutrofil
selama inflamma-tion melalui efek sinergis pada aktivasi endotel. J
Immunol (2012) 188 (12): 6287-99.doi: 10,4049 / jimmunol.1200385
15. Vieira SM, Lemos HP, Grespan R, Napimoga MH, Dal-Secco D, Freitas A, et al.
Sebuah peran penting untuk TNF-a dalam mediasi neutrofil masuknya diinduksi
oleh endoge-nously dihasilkan atau eksogen kemokin, KC / CXCL1 dan LIX /
CXCL5. Br J Pharmacol (2009) 158 (3): 779-89.doi: 10,1111 / j.1476-
5381.2009.00367.x
16. Sozzani S, Abbracchio MP, Annese V, Danese S, De Pita O, De Sarro G,
et al. penyakit radang kronis: jangan pola imunologi mendorong pilihan
obat bioteknologi? Sebuah tinjauan kritis. Autoimunitas (2014) 47 (5): 287-
306.doi: 10,3109 / 08916934.2014.897333
17. Murray RZ, Kay JG, Sangermani DG, Stow JL. Peran untuk
phagosome sekresi sitokin. Ilmu (2005) 310 (5753): 1492-5.doi:
10,1126 / ilmu pengetahuan. 1120225
18. Pagan JK, Wylie FG, Joseph S, Widberg C, Bryant NJ, James DE, et
al. T-snare Syntaxin 4 diatur selama aktivasi makrofag berfungsi
dalam lalu lintas membran dan sekresi sitokin. Curr Biol (2003) 13
(2): 156-60.doi: 10,1016 / S0960-9822 (03) 00.006-X
19. Murray RZ, Wylie FG, Khromykh T, Hume DA, Stow JL. Syntaxin 6 dan
Vti1b membentuk kompleks snare baru, yang up-diatur dalam makrofag
diaktifkan untuk memfasilitasi eksositosis tumor necrosis factor-alpha. J
Biol Chem (2005) 280 (11): 10.478-83.doi: 10,1074 / jbc.M414420200
20. Stanley AC, Wong CX, Micaroni M, Venturato J, Khromykh T, Stow
JL, et al. The Rho GTPase Rac1 diperlukan untuk daur ulang sekresi
endosome-dimediasi TNF di makrofag. Immunol Sel Biol (2014) 92
(3): 275-86.doi: 10.1038 / icb.2013.90
21. Hitam RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, et
al. Sebuah disintegrin metaloproteinase yang melepaskan tumor necrosis
factor-alpha-dari sel. Nature (1997) 385 (6618): 729-33.doi: 10.1038 /
385729a0
22. Arango Duque G, Fukuda M, Turco SJ, Stager S, Descoteaux A.
Leishmania promastigotes menginduksi sekresi sitokin dalam
makrofag melalui Degra-dation dari sinaptotagnin XI. J Immunol
(2014) 193 (5): 2363-72.doi: 10,4049 / jimmunol.1303043
23. Baram D, Adachi R, Medalia O, Tuvim M, Dickey BF, Mekori YA, et al. Synapto-
2C
tagmin II negatif mengatur Ca eksositosis -triggered dari lisosom dalam sel
mast. J Exp Med (1999) 189 (10): 1649-1658.doi: 10,1084 / jem.189.10.1649
24. Czibener C, Sherer NM, Becker SM, Pypaert M, Hui E, Chapman ER,
2C
et al. ca dan sinaptotagnin pengiriman VII tergantung dari membran
lisosomal untuk phagosomes baru lahir. J Sel Biol (2006) 174 (7):
997-1007.doi: 10,1083 / JCB. 200605004
25. Vinet AF, Fukuda M, Descoteaux A. eksositosis regulator
sinaptotagnin V mengontrol fagositosis makrofag. J Immunol (2008)
181 (8): 5289-95.doi: 10,4049 / jimmunol.181.8.5289
26. Südhof TC. kontrol kalsium dari pelepasan neurotransmitter. Cold Spring
Harb perspect Biol (2012) 4 (1): a011353.doi: 10,1101 /
cshperspect.a011353
27. Wang Z, Chapman ER. Tikus dan Drosophila sinaptotagnin 4 memiliki
efek oposisi-situs selama fusi membran snare-dikatalisasi. J Biol
Chem (2010) 285 (40): 30.759-66.doi: 10,1074 / jbc.M110.137745
28. Milochau A, Lagree V, Benassy MN, Chaignepain S, Papin J, Garcia-
Arcos I, et al. Sinaptotagnin 11 berinteraksi dengan komponen kompleks
RISC RNA-induced membungkam di klonal pankreas beta-sel. FEBS Lett
(2014) 588 (14): 2217-22.doi: 10,1016 / j.febslet.2014.05.031
29. Ben-Sasson SZ, Hu-Li J, Quiel J, Cauchetaux S, Ratner M, Shapira
saya, et al. IL-1 bekerja langsung pada sel CD4 T untuk
meningkatkan antigen-driven mereka expan-sion dan diferensiasi.
Proc Natl Acad Sci USA (2009) 106 (17): 7119-24.doi: 10.1073 /
pnas.0902745106
30. Karmi Y, Voronov E, Dotan S, Lahat N, Rahat MA, Fogel M, et al. Peran
makrofag yang diturunkan IL-1 di induksi dan pemeliharaan angiogenesis.
J Immunol (2009) 183 (7): 4705-14.doi: 10,4049 / jimmunol.0901511
www.frontiersin.org Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 9
Arango Duque dan Descoteaux
31. Yazdi AS, Guarda G, Riteau N, Drexler SK, Tardivel A, Couillin I, et al. Nanopar-
ticles mengaktifkan NLR pyrin domain yang mengandung 3 (Nlrp3)
inflammasome dan menyebabkan peradangan paru melalui pelepasan IL-1
alpha dan IL-1beta. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107 (45): 19.449-54.doi:
10.1073 / pnas.1008155107
32. Chen CJ, Kono H, Golenbock D, Reed G, Akira S, Batu KL. Identifikasi
jalur kunci yang diperlukan untuk respon inflamasi steril dipicu oleh sel-sel
mati. Nat Med (2007) 13 (7): 851-6.doi: 10.1038 / nm1603
33. Ravikumar B, Futter M, Jahreiss L, Korolchuk VI, Lichtenberg M, Luo
S, et al. macroautophagy mamalia sekilas. J Sel Sci (2009) 122 (Pt
11): 1707-1711.doi: 10,1242 / jcs.031773
34. Duran JM, Anjard C, Stefan C, Loomis WF, Malhotra V.
inkonvensional secre-tion dari Acb1 dimediasi oleh autophagosomes.
J Sel Biol (2010) 188 (4): 527-36.doi: 10,1083 / jcb.200911154
35. Dupont N, Jiang S, Pilli M, Ornatowski W, Bhattacharya D, Deretic V. Autophagy
berbasis konvensional jalur sekretorik untuk pengiriman ekstraseluler dari IL-1b.
EMBO J (2011) 30 (23): 4701-11.doi: 10.1038 / emboj.2011.398
36. Jiang S, Dupont N, Castillo EF, Deretic V. Sekretori terhadap autophagy
degradatif: sekresi konvensional mediator inflamasi. J bawaan Immun
(2013) 5 (5): 471-9.doi: 10,1159 / 000.346.707
37. Brough D, Rothwell NJ. pengolahan caspase-1 tergantung dari pro-
interleukin-1beta adalah sitosol dan mendahului kematian sel. J Sel
Sci (2007) 120 (Pt 5): 772-81.doi: 10,1242 / jcs.03377
38. Marty V, Medina C, Combe C, Parnet P, Amedee T. ATP mengikat kaset
transporter ABC1 diperlukan untuk pelepasan interleukin-1beta oleh
P2 7-dirangsang dan mouse sel Schwann lipopolisakarida prima. Glia
(2005) 49 (4): 511-9.doi: 10,1002 / glia.20138
39. Qu Y, Franchi L, Nunez G, Dubyak GR. Non-klasik IL-1b sekresi stim-
ulated oleh P2 7 reseptor tergantung pada aktivasi inflammasome
dan berkorelasi dengan rilis exosome di makrofag mencit. J Immunol
(2007) 179 (3): 1913-25.doi: 10,4049 / jimmunol.179.3.1913
40. Nishimoto N, Kishimoto T. Penghambatan IL-6 untuk pengobatan
penyakit inflamma-tory. Curr Opin Pharmacol (2004) 4 (4): 386-
91.doi: 10,1016 / j.coph. 2004.03.005
41. Barkhausen T, Tschernig T, Rosenstiel P, van Griensven M, Vonberg RP,
Dorsch M, et al. blokade selektif interleukin-6 trans-sinyal meningkatkan
kelangsungan hidup model sepsis polymicrobial murine. Crit Perawatan
Med (2011) 39 (6): 1407-1413.doi: 10,1097 / CCM.0b013e318211ff56
42. Hurst SM, Wilkinson TS, McLoughlin RM, Jones S, Horiuchi S, Yamamoto
N, et al. IL-6 dan reseptor larut yang mengatur switch temporal dalam pola
leukosit rekrutmen terlihat selama peradangan akut. Imunitas (2001) 14
(6): 705-14.doi: 10,1016 / S1074-7613 (01) 00.151-0
43. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. Sifat pro dan anti-
inflamasi sitokin interleukin-6. Biochim Biophys Acta (2011) 1813 (5): 878-
88.doi: 10,1016 / j.bbamcr.2011.01.034
44. Matthews VB, Allen TL, RISIS S, Chan MHS, Henstridge DC, Watson
N, et al. tikus interleukin-6-kekurangan mengembangkan peradangan
hati dan resistensi insulin sistemik. Diabetologia (2010) 53 (11): 2431-
41.doi: 10,1007 / s00125-010-1865-y
45. Manderson AP, Kay JG, Hammond LA, Brown DL, Stow JL. Subcompartments
dari endosome makrofag daur ulang langsung sekresi diferensial IL-6 dan
TNFalpha. J Sel Biol (2007) 178 (1): 57-69.doi: 10,1083 / jcb.200612131
46. Dorman SE, Belanda SM. Interferon-g dan interleukin-12 cacat jalur
dan penyakit manusia. Sitokin Growth Factor Rev (2000) 11 (4): 321-
33.doi: 10,1016 / S1359-6101 (00) 00.010-1
47. Croxford AL, Kulig P, Becher B. IL-12-dan IL-23 dalam kesehatan dan penyakit.
Sitokin Growth Factor Rev (2014) 25 (4): 415-21.doi: 10,1016 /
j.cytogfr.2014.07.017
48. Wang KS, Frank DA, Ritz J. Interleukin-2 meningkatkan respon sel
pembunuh alami untuk interleukin-12 melalui up-regulasi dari
interleukin-12 reseptor dan STAT4. Darah (2000) 95 (10): 3183-90.
49. Duitman EH, Orinska Z, Bulfone-Paus S. Mekanisme sekresi sitokin: portofolio
jalur yang berbeda memungkinkan fleksibilitas dalam kegiatan sitokin. Eur J Sel
Biol (2011) 90 (6-7): 476-83.doi: 10,1016 / j.ejcb.2011.01.010
50. Logan MR, Lacy P, Odemuyiwa SO, Steward M, Davoine F, Kita H, et
al. Peran crit-ical untuk protein-7 membran vesikel-terkait dalam
eksositosis dari eosinofil manusia dan neutrofil. Alergi (2006) 61 (6):
777-84.doi: 10,1111 / j.1398-9995.2006.01089.x
51. Mollinedo F, Calafat J, Janssen H, Martín-Martín B, Canchado J, Nabokina SM,
et al. kompleks snare kombinasi memodulasi sekresi sitoplasma
sitokin makrofag
butiran di neutrofil manusia. J Immunol (2006) 177 (5): 2831-41. doi:
10.4049 / jimmunol.177.5.2831
52. Pulecio J, Petrovic J, Prete F, CHIARUTTINI G, Lennon-Dumenil AM,
Desdou-ets C, et al. Cdc42-dimediasi MTOC polarisasi dalam kontrol
sel dendritik ditargetkan pengiriman sitokin pada sinaps kekebalan
tubuh. J Exp Med (2010) 207 (12): 2719-32.doi: 10,1084 /
jem.20100007
53. Gatti S, Beck J, Fantuzzi G, Bartfai T, Dinarello CA. Pengaruh interleukin-
18 pada suhu tubuh tikus inti. Am J Physiol regul integr Comp Physiol
(2002) 282 (3): R702-9.doi: 10.1152 / ajpregu.00393.2001
54. Lee JK, Kim SH, Lewis EC, Azam T, Reznikov LL, Dinarello CA.
Perbedaan jalur sinyal oleh IL-1b dan IL-18. Proc Natl Acad Sci USA
(2004) 101 (23): 8815-20.doi: 10.1073 / pnas.0402800101
55. Vanden Eijnden S, Goriely S, De Wit D, Willems F, Goldman M. IL-23
up-mengatur IL-10 dan menginduksi IL-17 sintesis oleh sel T naif
polyclonally diaktifkan pada manusia. Eur J Immunol (2005) 35 (2):
469-75.doi: 10,1002 / Eji. 200425677
56. Yoshida H, Hamano S, Senaldi G, Covey T, Faggioni R, Mu S, et al. WSX-1
diperlukan untuk inisiasi respon Th1 dan resistensi terhadap infeksi utama L..
Imunitas (2001) 15 (4): 569-78.doi: 10,1016 / S1074-7613 (01) 00.206-0
57. Stumhofer JS, Laurence A, Wilson EH, Huang E, Tato CM, Johnson LM,
et al. Interleukin 27 negatif mengatur pengembangan interleukin 17-
memproduksi sel T helper selama peradangan kronis dari sistem saraf
pusat. Nat Immunol (2006) 7 (9): 937-45.doi: 10.1038 / ni1376
58. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: perspektif baru pada sitokin tua. Immunol
Rev (2008) 226 (1): 205-18.doi: 10,1111 / j.1600-065X.2008.00706.x
59. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, Howard M, O'Garra A. IL-10
menghambat produksi sitokin oleh makrofag diaktifkan. J Immunol
(1991) 147 (11): 3815-22.
60. Chadban SJ, Tesch GH, Foti R, Lan HY, Atkins RC, Nikolic-Paterson
DJ. Interleukin-10 secara diferensial memodulasi MHC kelas II
ekspresi oleh sel-sel mesangial dan makrofag in vitro dan in vivo.
Imunologi (1998) 94 (1): 72-8.doi: 10,1046 / j.1365-
2567.1998.00487.x
61. Defrance T, Vanbervliet B, Briere F, Durand saya, Rousset F, Banchereau
J. Inter-interleukin 10 dan mengubah faktor pertumbuhan beta bekerja
sama untuk menginduksi naif sel B manusia-CD40-diaktifkan anti untuk
mensekresikan imunoglobulin A. J Exp Med (1992) 175 (3): 671-82. doi:
10,1084 / jem.175.3.671
62. Rousset F, Garcia E, Defrance T, Peronne C, Vezzio N, Hsu DH, et
al. Inter-interleukin 10 adalah pertumbuhan dan diferensiasi faktor
ampuh untuk diaktifkan limfosit B manusia. Proc Natl Acad Sci USA
(1992) 89 (5): 1890-3.doi: 10.1073 / PNAS. 89.5.1890
63. Oswald IP, Wynn TA, Sher A, James SL. Interleukin 10 menghambat
aktivitas mikrobisida makrofag dengan menghalangi produksi
endogen dari tumor necrosis factor alpha diperlukan sebagai faktor
kostimulatori untuk interferon gamma-diinduksi aktivasi. Proc Natl
Acad Sci USA (1992) 89 (18): 8676-80.doi: 10.1073 / PNAS.
89.18.8676
64. Cunha FQ, Moncada S, Liew TA. Interleukin-10 (IL-10) menghambat
Induc-tion nitrat oksida sintase oleh interferon-gamma dalam
makrofag mencit. Biochem Biophys Res Commun (1992) 182 (3):
1155-9.doi: 10,1016 / 0006-291X (92) 91.852-H
65. Varzaneh FN, Keller B, Unger S, Aghamohammadi A, Warnatz K, Rezaei N.
Sitokin kesamaan immunodeficiency variabel sebagai tanda-tanda kekebalan
dysreg-modulasi dan target terapi yang potensial - review dari pengetahuan saat
ini. J Clin Immunol (2014) 34 (5): 524-43.doi: 10,1007 / s10875-014-0053-0
66. Stanley AC, Pengganti ZZ, Dinding AA, Venturato J, Khromykh T,
Hamilton NA, et al. Daur ulang endosome tergantung dan mekanisme
-independent untuk IL-10 sekresi dalam makrofag LPS-diaktifkan. J
Leukoc Biol (2012) 92 (6): 1227-1239.doi: 10,1189 / jlb.0412191
67. Travis MA, Sheppard D. TGF-b aktivasi dan fungsi imunitas. Annu Rev Immunol
(2014) 32: 51-82.doi: 10,1146 / annurev-Immunol-032.713-120.257
68. Becker C, Fantini MC, Schramm C, Lehr HA, Wirtz S, Nikolaev A, et al. TGF-b
menekan perkembangan tumor pada kanker usus dengan menghambat IL-6
trans-sinyal. Imunitas (2004) 21 (4): 491-501.doi: 10,1016 /
j.immuni.2004.07.020
69. Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY. sel T regulator: mekanisme dif-
ferentiation dan fungsi. Annu Rev Immunol (2012) 30: 531-64.doi:
10,1146 / annurev.immunol.25.022106.141623
70. Gleizes PE, Munger JS, Nunes saya, Harpel JG, Mazzieri R, Noguera
saya, et al. TGF-b latency: signifikansi biologis dan mekanisme
aktivasi. Stem Cells (1997) 15 (3): 190-7.doi: 10,1002 / stem.150190
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 10
Arango Duque dan Descoteaux
71. Comerford saya, McColl SR. Mini-review seri: fokus pada kemokin.
Immunol Sel Biol (2011) 89 (2): 183-4.doi: 10.1038 / icb.2010.164
72. Moser B, Clark-Lewis I, Zwahlen R, Baggiolini M. neutrofil-
mengaktifkan sifat aktivitas pertumbuhan stimulasi melanoma. J Exp
Med (1990) 171 (5): 1797-802.doi: 10,1084 / jem.171.5.1797
73. Pelus LM, Fukuda S. mobilisasi sel induk darah tepi: yang CXCR2
ligan GRObeta cepat memobilisasi sel stem hematopoietik dengan
sifat menanamkan-ment ditingkatkan. Exp Hematol (2006) 34 (8):
1010-1020.doi: 10,1016 / j.exphem. 2006.04.004
74. Addison CL, Arenberg DA, Morris SB, Xue YY, Burdick MD, Mulligan MS,
et al. The CXC kemokin, monokin diinduksi oleh interferon-gamma,
menghambat pertumbuhan non-kecil paru-paru sel tumor karsinoma dan
metastasis. Hum Gene Ther (2000) 11 (2): 247-61.doi: 10,1089 /
10430340050015996
75. Donlon TA, Krensky AM, Wallace MR, Collins FS, Lovett M,
Clayberger C. Lokalisasi gen T-sel-spesifik manusia, RANTES
(D17S136E), untuk kromosom 17q11.2-Q12. Genomics (1990) 6 (3):
548-53.doi: 10,1016 / 0888-7543 (90) 90.485-D
76. Maghazachi AA, Al-Aoukaty A, Schall TJ. kemokin CC menginduksi Star
Excursion Balance Test
asi sel pembunuh dari sel CD56C. Eur J Immunol (1996) 26 (2): 315-
9.doi: 10,1002 / eji.1830260207
77. Han C, Chen T, Yang M, Li N, Liu H, Cao X. Manusia SCAMP5,
protein membran pembawa secre-tory baru, memfasilitasi kalsium
dipicu sitokin secre-tion oleh interaksi dengan mesin snare. J
Immunol (2009) 182 (5): 2986-96.doi: 10,4049 / jimmunol.0802002
78. Gouwy M, Struyf S, Catusse J, Proost P, Van Damme J. Sinergi antara ligan
proin-flammatory reseptor protein-coupled G aktivasi neutrofil dan migrasi. J
Leukoc Biol (2004) 76 (1): 185-94.doi: 10,1189 / jlb.1003479
79. Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G. neutrofil
gelatinase B dan kemokin di leukositosis dan batang mobilisasi sel. Leuk Limfoma
(2002) 43 (2): 233-41.doi: 10,1080 / 10428190290005982
80. Van Damme J, Struyf S, interaksi Opdenakker G. kemokin-protease
pada kanker. Semin Kanker Biol (2004) 14 (3): 201-8.doi: 10,1016 /
j.semcancer.2003. 10,007
81. Gijsbers K, Van Assche G, Joossens S, Struyf S, Proost P, Rutgeerts P, et
al. kemokin CXCR1-mengikat dalam penyakit inflamasi usus: down-diatur
produksi IL-8 / CXCL8 oleh leukosit pada penyakit Crohn dan selektif
GCP-2 / CXCL6 ekspresi dalam jaringan usus meradang. Eur J Immunol
(2004) 34 (7): 1992-2000.doi: 10,1002 / eji.200324807
82. Rosenblum JM, Shimoda N, Schenk AD, Zhang H, Kish DD, Keslar K, et
al. CXC kemokin ligan (CXCL) 9 dan CXCL10 adalah molekul kostimulasi
antagonis selama priming dari alloreactive efektor sel T. J Immunol (2010)
184 (7): 3450-60.doi: 10,4049 / jimmunol.0903831
83. Keeley EC, Mehrad B, Strieter RM. Kemokin sebagai mediator dari
neovascu-larization. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2008) 28 (11):
1928-1936.doi: 10,1161 / ATVBAHA.108.162925
84. Dufour JH, Dziejman M, Liu MT, Leung JH, Lane TE, Luster AD. 10
IFN-gamma-diinduksi protein (IP-10; CXCL10) tikus -deficient
mengungkapkan peran untuk IP-10 di generasi sel efektor T dan
perdagangan. J Immunol (2002) 168 (7): 3195-204.doi: 10,4049 /
jimmunol.168.7.3195
85. Cole KE, Strick CA, Paradis TJ, Ogborne KT, Loetscher M, Gladue
RP, et al. Interferon-inducible T alpha sel chemoattractant (I-TAC):
sebuah novel non-ELR CXC kemokin dengan aktivitas ampuh pada
sel T diaktifkan melalui selec-tive afinitas tinggi mengikat CXCR3. J
Exp Med (1998) 187 (12): 2009-21.doi: 10,1084 / jem.187.12.2009
86. Gundra UM, Girgis NM, Ruckerl D, Jenkins S, Ward LN, Kurtz ZD, et
al. makrofag alternatif diaktifkan berasal dari monosit dan makrofag
jaringan yang fenotip dan fungsional yang berbeda. Darah (2014)
123: e110-22.doi: 10,1182 / darah 2013-08-520619
87. Zhang W, Xu W, Xiong S. Blokade Notch1 signaling meredakan lupus
murine melalui menumpulkan aktivasi makrofag dan polarisasi M2B. J
Immunol (2010) 184 (11): 6465-78.doi: 10,4049 / jimmunol.0904016
88. Lu J, Cao Q, Zheng D, Sun Y, Wang C, Yu X, et al. fungsi diskrit dari M2a dan
M2C subset makrofag menentukan keberhasilan relatif mereka dalam
mengobati penyakit ginjal kronis. Ginjal Int (2013) 84 (4): 745-55.doi: 10.1038 /
ki.2013.135
89. Weng M, Huntley D, Huang IF, Foye-Jackson O, Wang L, Sarkisia A,
et al. makrofag alternatif diaktifkan pada infeksi cacing usus: efek
pada kolitis bakteri bersamaan. J Immunol (2007) 179 (7): 4721-
31.doi: 10,4049 / jimmunol.179.7.4721
sitokin makrofag
90. Hao NB, Lu MH, Fan YH, Cao YL, Zhang ZR, Yang SM. Makrofag
dalam microenvironments tumor dan perkembangan tumor. Clin Dev
Immunol (2012) 2012: 11.doi: 10,1155 / 2012 / 948.098
91. Ong SM, Tan YC, Beretta O, Jiang D, Yeap WH, Tai JJY, et al.
Makrofag pada kanker kolorektal manusia pro-inflamasi dan perdana
T sel menuju anti-tumor tipe-1 respon inflamasi. Eur J Immunol
(2012) 42 (1): 89-100.doi: 10,1002 / eji.201141825
92. Schoppmann SF, Birner P, Stockl J, Kalt R, Ullrich R, Caucig C, et al.
makrofag tumor terkait mengungkapkan faktor pertumbuhan endotel
limfatik dan terkait dengan lymphangiogenesis peritumoral. Am J
Pathol (2002) 161 (3): 947-56.doi: 10,1016 / S0002-9440 (10) 64.255-
1
93. LD Sibley. Invasi dan kelangsungan hidup intraseluler oleh parasit
protozoa. Immunol Rev (2011) 240 (1): 72-91.doi: 10,1111 / j.1600-
065X.2010.00990.x
94. Flannagan RS, Cosio G, mekanisme Grinstein S. antimikroba Phago-
cytes dan strategi penghindaran bakteri. Nat Rev Microbiol (2009) 7
(5): 355-66.doi: 10.1038 / nrmicro2128
95. Walsh DS, Portaels F, Meyers WM. Buruli ulkus: kemajuan dalam
memahami Mycobacterium infeksi ulcerans. Dermatol Clin (2011) 29
(1): 1-8. doi: 10.1016 / j.det.2010.09.006
96. George KM, Pascopella L, Welty DM, PLA Kecil. ulcerans Mycobacterium racun,
mycolactone, menyebabkan apoptosis pada guinea pig bisul dan sel kultur
jaringan. Menginfeksi Immun (2000) 68 (2): 877-83.doi: 10,1128 / IAI.68.2.877-
883.2000
97. George KM, Chatterjee D, Gunawardana G, Welty D, Hayman J, Lee R, et al.
Mycolactone: a polyketide toksin dari ulcerans Mycobacterium diperlukan untuk
virulensi. Ilmu (1999) 283 (5403): 854-7.doi: 10,1126 / science.283.5403.854
98. DEMANGEL C, Stinear TP, Cole ST. Buruli ulkus: evolusi reduktif
meningkatkan patogenisitas ulcerans Mycobacterium. Nat Rev
Microbiol (2009) 7 (1): 50-60.doi: 10.1038 / nrmicro2077
99. Hall B, Simmonds R. pleiotropic efek molekuler dari Mycobacterium
ulkus-ans mycolactone faktor virulensi yang mendasari kematian sel
dan immuno-penindasan terlihat di Buruli ulkus. Biochem Soc Trans
(2014) 42 (1): 177-83.doi: 10,1042 / BST20130133
100. Simmonds RE, Lali FV, Smallie T, PLC Kecil, Foxwell BM. Mycolactone
menghambat produksi monosit sitokin oleh mekanisme posttranscriptional.
J Immunol (2009) 182 (4): 2194-202.doi: 10,4049 / jimmunol.0802294
101.Torrado E, Adusumilli S, Fraga AG, PLC Kecil, Castro AG, Pedrosa J.
Mycolactone-dimediasi penghambatan produksi tumor necrosis factor
oleh makrofag terinfeksi Mycobacterium ulcerans memiliki implikasi
untuk kontrol infeksi. Menginfeksi Immun (2007) 75 (8): 3979-88.doi:
10,1128 / IAI. 00.290-07
102. Balai BS, Bukit K, McKenna M, Ogbechi J, Tinggi S, Willis AE, et al.
Mekanisme pato-genic dari Mycobacterium ulcerans faktor virulensi,
mycolactone, tergantung pada blokade translokasi protein ke UGD. PLoS
Pathog (2014) 10 (4): e1004061.doi: 10.1371 / journal.ppat.1004061
103. Alvar J, Velez ID, Bern C, Herrero M, Desjeux P, Cano J, et al.
Leishmaniasis di seluruh dunia dan perkiraan global insiden. PLoS One
(2012) 7 (5): e35671.doi: 10.1371 / journal.pone.0035671
104.Vaksin Kedzierski L. Leishmaniasis: di mana kita hari ini? J Glob
Infect Dis (2010) 2 (2): 177-85.doi: 10,4103 / 0974-777X.62881
105.Moradin N, Descoteaux A. Leishmania promastigotes: membangun
niche aman dalam makrofag. Depan Sel Menginfeksi Microbiol (2012)
2: 121.doi: 10,3389 / fcimb.2012.00121
106. Lodge R, Descoteaux A. Leishmania invasi dan phagosome biogenesis.
Sub-sel Biochem (2008) 47: 174-81.doi: 10,1007 / 978-0-387-78267-6_14
107. Nyata F, Florentino PTV, Reis LC, Ramos-Sanchez EM, Veras PST, Goto
H, et al. Sel-sel transfer amastigotes Leishmania amazonensis dimediasi
oleh imunomodulator kaya LAMP ekstrusi parasitophorous. Sel Microbiol
(2014) 16 (10): 1549-1564.doi: 10,1111 / cmi.12311
108. Yao C. Mayor permukaan protease dari trypanosomatids: satu ukuran
cocok untuk semua? Menginfeksi Immun (2010) 78 (1): 22-31.doi: 10,1128
/ IAI.00776-09
109.Joshi PB, Kelly BL, Kamhawi S, Sacks DL, McMaster WR. Target gen
dele-tion di Leishmania mengidentifikasi utama leishmanolysin
(GP63) sebagai virulensi faktor-tor. Mol Biochem Parasitol (2002) 120
(1): 33-40.doi: 10,1016 / S0166-6851 (01) 00.432-7
110. Matheoud D, Moradin N, Bellemare-Pelletier A, Shio MT, Hong WJ, Olivier
M, et al. Leishmania menghindar kekebalan tuan rumah dengan
menghambat antigen lintas presentasi melalui pembelahan langsung dari
snare VAMP8. Cell Host Mikroba (2013) 14 (1): 15-25.doi: 10,1016 /
j.chom.2013.06.003
www.frontiersin.org Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 11
Arango Duque dan Descoteaux
111. Gómez MA, Contreras saya, Halle M, Tremblay ML, McMaster RW, Olivier
M. Leishmania GP63 mengubah tuan rumah sinyal melalui pro-Tein
fosfatase tirosin belahan dada-diaktifkan. Sci Signal (2009) 2 (90):
ra58.doi: 10,1126 / scisignal. 2000213
112. Jaramillo M, Gómez MA, Larsson O, Shio MT, Topisirovic saya, Contreras
saya, et al. Leishmania represi terjemahan host melalui mTOR
pembelahan diperlukan untuk kelangsungan hidup parasit dan infeksi. Cell
Host Mikroba (2011) 9 (4): 331-41.doi: 10,1016 / j.chom.2011.03.008
113. Halle M, Gómez MA, Stuible M, Shimizu H, McMaster WR, Olivier M, et al. The
Leishmania permukaan protease GP63 memotong beberapa protein intraseluler
dan secara aktif berpartisipasi dalam p38 mitogen-diaktifkan protein kinase
inaktivasi. J Biol Chem (2009) 284 (11): 6893-908.doi: 10,1074 /
jbc.M805861200
114. Contreras saya, Gómez MA, Nguyen O, Shio MT, McMaster RW, Olivier
M. Leishmania-diinduksi inaktivasi faktor transkripsi makrofag AP-1
dimediasi oleh GP63 parasit metaloprotease. PLoS Pathog (2010) 6 (10):
e1001148.doi: 10.1371 / journal.ppat.1001148
115. Ghosh J, Bose M, Roy S, Bhattacharyya SN. Leishmania donovani target
DICER1 untuk downregulate mir-122, kolesterol serum lebih rendah, dan
memfasilitasi infeksi hati murine. Cell Host Mikroba (2013) 13 (3): 277-
88.doi: 10,1016 / j.chom. 2013.02.005
116. Descoteaux A, Moradin N, Arango Duque G. Leishmania dices jauh
Choles-Terol untuk bertahan hidup. Cell Host Mikroba (2013) 13 (3): 245-
7.doi: 10,1016 / j.chom. 2013.02.018
117. Arena A, Capozza AB, Delfino D, Iannello D. Produksi TNFa dan antar-
interleukin 6 oleh sel U937 dibedakan terinfeksi Leishmania utama. New
Microbiol (1997) 20 (3): 233-40.
118. Matte C, Olivier M. Leishmania-diinduksi perekrutan selular selama respon
inflamasi awal: modulasi mediator proinflamasi. J Infect Dis (2002) 185 (5):
673-81.doi: 10,1086 / 339.260
119. Lapara NJ III, Kelly BL. Penekanan respon inflamasi LPS-induced dalam
makrofag terinfeksi Leishmania. J Inflamm (Lond) (2010) 7 (1): 8.doi:
10,1186 / 1476-9255-7-8
120. Wenzel UA, Bank E, Florian C, Forster S, Zimara N, Steinacker J, et al.
Leish-mania invasi sel inang tahap tergantung parasit utama dan
penghindaran kekebalan tubuh. FASEB J (2012) 26 (1): 29-39.doi:
10,1096 / fj.11-184895
121. Karam MC, Hamdan HG, Abi Chedid NA, Bodman-Smith KB, Eales-
Reynolds LJ, Baroody GM. Leishmania utama: dosis infeksi yang rendah
menyebabkan hiperalgesia berumur pendek dan sitokin peningkatan
regulasi pada tikus. Exp Parasitol (2006) 113 (3): 168-73.doi: 10,1016 /
j.exppara.2006.01.003
122. Jones MR, Quinton LJ, Simms BT, Lupa MM, Kogan MS, Mizgerd JP.
Peran interleukin-6 dalam aktivasi protein STAT dan perekrutan neu-
trophils selama Escherichia coli Pneumonia. J Infect Dis (2006) 193 (3):
360-9.doi: 10,1086 / 499.312
Frontiers di Imunologi | Molekul Imunitas bawaan
sitokin makrofag
123.Biswas P, Delfanti F, Bernasconi S, MENGOZZI M, Cota M,
Polentarutti N, et al. Interleukin-6 menginduksi monosit chemotactic
protein-1 dalam sel mononuklear darah perifer dan di garis sel U937.
Darah (1998) 91 (1): 258-65.
124.Belkaid Y, Hoffmann KF, Mendez S, Kamhawi S, Udey MC, Wynn
TA, et al. Peran interleukin (IL) -10 di kegigihan Leishmania utama
dalam kulit setelah penyembuhan dan potensi terapi anti-IL-10
reseptor antibodi untuk menyembuhkan steril. J Exp Med (2001) 194
(10): 1497-506.doi: 10,1084 / jem.194.10. 1497
125.Kane MM, Mosser DM. Peran IL-10 dalam mempromosikan
perkembangan penyakit pada Leishmaniasis. J Immunol (2001) 166
(2): 1141-7.doi: 10,4049 / jimmunol.166. 2,1141
126.Ribeiro-Gomes FL, Roma EH, Carneiro MBH, Doria NA, Sacks DL,
Peters NC. Situs rekrutmen tergantung dari sel-sel inflamasi
menentukan dosis efektif Leishmania utama. Menginfeksi Immun
(2014) 82 (7): 2713-27.doi: 10,1128 / IAI.01600-13
127. Tiwananthagorn S, Iwabuchi K, Ato M, Sakurai T, Kato H, Katakura K.
Libatkan-ment dari CD4C Foxp3Csel T regulator dalam ketekunan dari
Leishmania dono-vani dalam hati alymphoplastic aly / tikus aly. PLoS Negl
Trop Dis (2012) 6 (8): e1798.doi: 10.1371 / journal.pntd.0001798
128. Silva KLO, de Andrade MMC, Melo LM, Perosso J, Vasconcelos RO, Munari DP,
et al. sel CD4C FOXP3C memproduksi IL-10 dalam limpa anjing
dengan leishmaniasis visceral. Vet Parasitol (2014) 202 (3-4): 313-
8.doi: 10,1016 / j.vetpar.2014. 03,010
Benturan Pernyataan Tujuan: Para penulis menyatakan bahwa
penelitian ini dilakukan dalam tidak adanya hubungan komersial atau
finansial yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.
Diterima: 4 September 2014; diterima: 22 September 2014; dipublikasikan
secara online: 7 Oktober 2014.
Kutipan: Arango Duque G dan Descoteaux A (2014) sitokin Makrofag:
keterlibatan dalam kekebalan tubuh dan penyakit menular. Depan.
Immunol. 5: 491. doi:10,3389 / fimmu.2014.00491
Artikel ini telah disampaikan kepada Molekuler Imunitas bawaan, bagian
jurnal Frontiers di Immunology.
Copyright © 2014 Arango Duque dan Descoteaux. Ini adalah open-access dis-
tributed artikel di bawah ketentuanCreative Commons License Attribution (CC BY).
Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan penulis
asli (s) atau pemberi lisensi dikreditkan dan bahwa publikasi asli dalam jurnal ini
dikutip, sesuai dengan praktek akademik diterima. Tidak ada penggunaan, distribusi
atau reproduksi diperbolehkan yang tidak mematuhi persyaratan ini.
Oktober 2014 | Volume 5 | Pasal 491| 12