Journal Reading

The Efficacy of a Two-Fold Increase of H1-Antihistamine in the Treatment of

Chronic Urticaria - the Vietnamese Experience
Efikasi Peningkatan Dua Kali Lipat H1-Antihistamin dalam Pengobatan Urtikaria
Kronis - Pengalaman Vietnam

Untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kulit dan Kelamin

RSUD AMBARAWA

Pembimbing :

dr. Hiendarto, Sp.KK

Disusun oleh :

Muhammad Amin Misbah

H2A014049P

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG

2019
Efikasi Peningkatan Dua Kali Lipat H1-Antihistamin dalam
Pengobatan Urtikaria Kronis - Pengalaman Vietnam

Abstrak
LATAR BELAKANG: Urtikaria kronis, kondisi yang dipengaruhi sel mast, sering
terjadi, memburuk dan sulit diobati. Antihistamin H1 adalah pengobatan lini pertama
urtikaria kronis, tetapi seringkali pasien tidak mendapatkan bantuan yang memuaskan
dengan dosis yang dianjurkan. Pedoman Eropa merekomendasikan peningkatan dosis
antihistamin hingga empat kali lipat.
TUJUAN: Kami melakukan penelitian ini untuk mengevaluasi kemanjuran
peningkatan dosis antihistamin H1 hingga dua kali lipat pada pasien urtikaria kronis
Vietnam.
METODE: Seratus dua pasien dengan urtikaria kronis direkrut untuk pengobatan
dengan levocetirizine (n = 52) atau fexofenadine (n = 50). Pengobatan dimulai dengan
dosis harian konvensional 5 mg levocetirizine atau 180 mg fexofenadine selama 2
minggu dan kemudian meningkat menjadi 10 mg levocetirizine atau 360 mg
fexofenadine selama 2 minggu jika pasien tidak mengalami peningkatan gejala. Pada
minggu 0, minggu 2 dan minggu 4 urtikaria/hives, pruritus, ukuran urtikaria, skor
gejala total, dan efek samping terkait dinilai.
HASIL: Dengan dosis konvensional, skor gejala total setelah minggu 2 menurun
secara signifikan pada kedua kelompok dibandingkan dengan angka awal, yaitu 7,4 vs
2,3 untuk kelompok levocetirizine dan 8,0 vs 2,6 untuk kelompok fexofenadine (p
<0,05). Namun, masih ada 26 pasien di setiap kelompok yang tidak memiliki
perbaikan. Dari 26 pasien ini, setelah memiliki peningkatan dua kali lipat dari dosis
konvensional, 11,5% dan 38,5% menjadi bebas gejala pada minggu ke 4 pada
kelompok levocetirizine dan kelompok fexofenadine, masing-masing. Pada minggu ke
4 pada kedua kelompok, skor total gejala telah menurun secara signifikan bila
dibandingkan dengan mereka pada minggu ke 2 (2,8 ± 1,5 berbanding 4,7 ± 1,6 pada
kelompok levocetirizine; 2,1 ± 1,9 berbanding 5,1 ± 1,4 pada kelompok fexofenadine).
Pada kedua kelompok, tidak ada perbedaan dalam tingkat efek samping negatif antara
dosis konvensional dan dosis ganda.
KESIMPULAN:
Penelitian ini menunjukkan bahwa meningkatkan dosis levocetirizine dan
fexofenadine dua kali lipat memperbaiki gejala urtikaria kronis tanpa meningkatkan
angka efek samping negatif.

Pendahuluan
Urtikaria adalah reaksi alergi kapiler kulit terhadap banyak alergen endogen
atau eksogen. Penyakit ini dapat ditandai dengan pembentukan bengkak, angioedema
atau keduanya dan dapat menghilang dalam waktu 24 jam [1]. Pasien dengan urtikaria
sering mengalami sensasi gatal atau terbakar yang dapat mengganggu kehidupan
sehari-hari. Berdasarkan kronologi, urtikaria terbagi menjadi akut dan kronis. Berbeda
dengan urtikaria akut, urtikaria kronis didefinisikan oleh episode berulang yang terjadi
setidaknya dua kali seminggu selama 6 minggu, mungkin berlangsung selama
[2], [3], [4]
berbulan-bulan, atau bertahun-tahun . Urtikaria juga diklasifikasikan sebagai
spontan dan tidak dapat diinduksi dengan dan tanpa faktor pemicu spesifik yang
terlibat. Urtikaria kronis secara substansial berdampak pada kualitas hidup pasien
dengan efek pada kesehatan fisik dan mental. Studi menunjukkan bahwa skor status
kesehatan kronis pasien urtikaria spontan sebanding dengan mereka yang menderita
penyakit arteri koroner [5].
Penyebab pasti urtikaria tidak diketahui, tetapi ada beberapa faktor yang
berkontribusi terhadap perkembangan penyakit. Pada urtikaria, sel mast diaktifkan,
melepaskan histamin dan mediator lain, yang menghasilkan vasodilatasi, sel rekrutmen
inflamasi, serta aktivasi saraf sensorik. Pendekatan terapeutik untuk urtikaria kronis
melibatkan identifikasi dan penghapusan penyebab yang mendasarinya, penghindaran
faktor pemicu, induksi toleransi, dan / atau penggunaan pengobatan farmakologis
[1]
untuk mencegah pelepasan mediator sel mast dan / atau efek mediator sel mast ]
Pilihan utama dalam terapi yang ditujukan untuk menghilangkan gejala adalah untuk
mengurangi efek mediator sel mast seperti histamin dan lainnya pada organ target.
Banyak gejala urtikaria dimediasi terutama oleh tindakan histamin pada H reseptor 1-

yang terletak pada sel endotel (wheal) dan saraf sensorik (neurogenik flare dan
pruritus). Jadi, antihistamin kontinu adalah dari perawatan dengan sangat penting
dalam pengobatandari urtikaria. Hal ini didukung tidak hanya oleh hasil uji klinis
1-

tetapi juga oleh mekanisme kerja obat-obatan ini [6], [7].

Ada beberapa penelitian tentang efektivitas antihistamin dan obat lain dalam
pengobatan urtikaria kronis dengan hasil yang bervariasi. Terapi andalan adalah
antihistamin, yang pada urtikaria kronis, menunjukkan tingkat respons yang buruk
ketika digunakan dalam dosis standar. Dosis antihistamin hingga empat kali lipat
[8], [1].
meningkatkan tingkat respons Di Vietnam, dosis konvensional H antihistamin
1-

banyak digunakan dalam pengobatan urtikaria kronis, dan dalam praktiknya, sebagian
besar pasien memiliki respons yang baik terhadap dosis konvensional. Namun, pasien
urtikaria kronis yang sulit diobati tetap menjadi tantangan dan data tentang dosis yang
digunakan untuk pasien Vietnam sangat langka.
Kami melakukan penelitian ini untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan
peningkatan dua kali lipatH antihistamin(fexofenadine dan levocetirizine) dalam
1-

pengobatan urtikaria kronis.

Metode
Dari Maret hingga Agustus 2013 kami merekrut 102 pasien dengan urtikaria
kronis, berusia 12 tahun ke atas di National Hospital of Dermont Venereology. Kriteria
eksklusi adalah: (1) urtikaria dengan edema glotis atau disertai diare; (2) urtikaria fisik;
(3) adanya penyakit lain seperti hati, ginjal, endokrin, psikiatris atau penyakit sistemik;
(4) wanita hamil dan menyusui; (5) wanita yang menggunakan obat kontrasepsi; (6)
pasien yang menggunakan antihistamin atau steroid dalam 2 minggu terakhir; (7)
penggunaan obat lain apa pun selama masa pengobatan; (8) pasien dengan kelainan
biokimia. Biokimia diuji pada minggu ke 0 dan minggu ke 4 termasuk urea, kreatinin,
glukosa, enzim hati, kolesterol, dan trigliserida.
Seratus dua pasien dengan urtikaria kronis direkrut secara acak menjadi 2
kelompok: 1) kelompok levocetirizine (52 pasien) dan 2) kelompok fexofenadine (50
pasien). Pengobatan dimulai dengan dosis konvensional di setiap kelompok. 5 mg
levocetirizine setiap hari untuk kelompok levocetirizine dan 180 mg fexofenadine
setiap hari untuk kelompok fexofenadine. Setelah 2 minggu jika gejalanya menetap,
pasien diberi dosis ganda.
Para pasien menjalani pemeriksaan klinis. Masing-masing dari gejala berikut
diberi skor sesuai dengan Skor Aktivitas Urtikaria (UAS) 4 [9] pada minggu 0, minggu
2 dan minggu 4.
Skor pruritus: tidak ada: 0 poin; ringan: 1 poin (ada tetapi tidak mengganggu
atau merepotkan); sedang: 2 poin (menyusahkan tetapi tidak mengganggu tidur); parah:
3 poin (pruritus berat, yang cukup sulit untuk mengganggu aktivitas normal sehari-hari
atau tidur)
Skor murni: tidak ada: 0 poin; 1-19 wheals / 24 jam: 1 poin; 20-50 wheals / 24
jam: 2 poin; lebih dari 50 butir / 24 jam atau area pertemuan besar: 3 poin.
Kami juga mencetak ukuran wheal terbesar sebagai berikut: tidak ada: 0 poin;
berdiameter kurang dari 1,25 cm: 1 poin; Diameter 1,25-2,5 cm: 2 poin; diameter lebih
dari 2,5 cm: 3 poin.
Skor total gejala: 0 poin: bebas dari gejala; 1-3 poin: ringan; 4-6 poin: sedang;
7-9 poin: parah
Penelitian ini menggunakan perangkat lunak statistik SPSS (versi 16.0) dengan
menggunakan uji-t untuk variabel kuantitatif dan χ uji untuk variabel kualitatif.
2

Penelitian ini telah disetujui oleh dewan etika rumah sakit National Hospital of
Dermatology and Venereology pada tahun 2013. Penyelidik memastikan bahwa
penelitian ini dilakukan oleh Deklarasi Helsinki.
HASIL
Karakteristik latar belakang pasien dalam dua kelompok tidak berbeda secara
signifikan seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Rata-rata usia pasien kami adalah 36,2 tahun (usia 14-65) untuk kelompok
levocetirizine dan 39 tahun (usia 12-68) untuk kelompok fexofenadine. Tidak ada
pasien yang berada pada tingkat ringan pada minggu ke 0. Ada 69,2% pasien wanita
dalam kelompok levocetirizine dan 64% pada kelompok fexofenadine. Mayoritas
pasien (73,2% pada kelompok levocetirizine dan 46% pada kelompok fexofenadine)
menderita urtikaria dari 6 minggu hingga 1 tahun.

Pada minggu 0, skor gejala total adalah 7,4 ± 1,3 pada kelompok levocetirizine
dan 8,0 ± 1,0 pada kelompok fexofenadine. Pada minggu 2 (2 minggu setelah
pengobatan dengan dosis konvensional) skor gejala total masing-masing 2,3 ± 2,6 dan
2,6 ± 2,8 seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2 telah menurun secara signifikan bila
dibandingkan dengan mereka pada minggu ke-0.

Namun, pada titik ini, masih ada 26 pasien dalam setiap kelompok yang masih
tidak bebas gejala. Skor total gejala mereka adalah 4,7 ± 1,6 pada kelompok
levocetirizine dan 5,1 ± 1,4 pada kelompok fexofenadine (p> 0,05) seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 3. Pasien-pasien ini diobati dengan dosis ganda selama 2
minggu. Para pasien yang telah pulih mempertahankan dosis harian konvensional dan
meninggalkan uji coba kami.
Pada minggu ke 4, kami mengevaluasi 26 pasien yang tersisa yang dirawat
dengan dosis ganda pada masing-masing kelompok. Hasilnya menunjukkan bahwa
skor total gejala berkurang secara signifikan (Tabel 3).

Dengan 2,8 ± 1,5 pada kelompok levocetirizine dan 2,1 ± 1,9 pada kelompok
fexofenadine. Antara kedua kelompok, tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik (p> 0,05). Pada kelompok levocetirizine pada minggu ke-4, 11,5% dari pasien
memiliki resolusi gejala, 61,5% dengan bentuk penyakit ringan, 26,9% sedang dan
tidak ada pasien yang parah. Pada kelompok fexofenadine pada minggu ke 38,5%
pasien memiliki resolusi gejala, proporsi pasien dengan tingkat ringan adalah 26,9%
(dibandingkan 23,0% sebelum pengobatan), dan tingkat sedang adalah 34,6%
(dibandingkan 57,8% sebelum pengobatan). Tidak ada pasien dengan bentuk penyakit
yang parah pada minggu ke 4 (dibandingkan 19,2% sebelum pengobatan) seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 1.

Proporsi efek samping yang tidak diinginkan pada dosis konvensional

kelompok levocetirizine adalah 9,6% dan untuk kelompok fexofenadine 8,0. %. Ketika
dosis dilipatgandakan, proporsi efek samping masing-masing adalah 11,5% dan 10,2%
untuk kedua kelompok. Secara keseluruhan efek samping yang paling umum adalah
rasa kantuk dan kelelahan. Hasil menyimpulkan bahwa tidak ada pasien yang memiliki
kelainan biokimia setelah 4 minggu pengobatan (setidaknya dengan tingkat urea,
kreatinin, dan enzim hati).

Diskusi
Penelitian ini dosis H1 antihistamin dari 102 pasien dengan urtikaria kronis
memberikan tiga hasil penting. H antihistamin dengan dosis konvensional
1-

mempengaruhi pemulihan pada sekitar setengah dari pasien. Pada pasien yang sulit
diobati yang tersisa, dosis dua kali lipat H1 antihistamin memperbaiki gejala urtikaria
secara signifikan. Studi ini juga menemukan bahwa levocetirizine tampaknya sedikit
lebih efektif daripada fexofenadine, meskipun ini tidak terbukti signifikan secara
statistik.
H1-antihistamin mempengaruhi peningkatan gejala semua pasien urtikaria
kronis. Lebih dari setengah pasien pulih dari semua gejala dengan levocetirizine 5 mg
atau fexofenadine 180 mg per hari. Pasien-pasien ini terus mempertahankan terapi ini
untuk waktu yang lama setelah percobaan. Padahal banyak pasien masih memiliki
gejala setelah 2 minggu perawatan dengan dosis konvensional. Sebelum perawatan,
sebagian besar telah menderita penyakit ini selama lebih dari 6 bulan, dan tingkat
keparahan urtikaria adalah sedang hingga parah (hasil tidak ditunjukkan).
Mengingat histamin memediasi hampir semua gejala urtikaria melalui reseptor
H1 yang terletak di saraf dan sel endotel, Akademi Alergi dan Imunologi Klinis Eropa
(EAACI) / Global European Alergi dan Asma Jaringan (GA2LEN) / European
Dermatology Forum (EDF) pedoman merekomendasikan bahwa pengobatan lini
[10]
pertama harus dengan antihistamin H1 non sedasi . Uji coba mendukung
[10]
penggunaan obat ini dalam sebagian besar bentuk urtikaria lebih rendah dalam
penelitian terhadap 390 pasien, hanya sekitar 44% yang merespon dengan baik
terhadap pengobatan ini: 29% dikeluarkan tanpa gejala dengan 15% lainnya hanya
menunjukkan sedikit pelepasan gejala [ 11]. Hal ini menimbulkan beberapa pertanyaan
mengenai perlunya peningkatan dosis antihistamin H1 juga apakah pasien secara
individu merespon lebih baik terhadap satu antihistamin dibanding yang lain [12].
Peningkatan dua kali lipat dalam dosis histamin H1 mengurangi gejala pada
pasien yang tidak menanggapi dosis konvensional. Kekhawatiran umum tentang
peningkatan dosis adalah efek samping negatif yang terkait dengan obat. Namun,
penelitian ini menemukan bahwa efek samping tidak berbeda antara dosis
konvensional dan peningkatan dosis. Secara keseluruhan efek samping yang paling
umum adalah rasa kantuk dan kelelahan. Antihistamin H1 generasi kedua (seperti
levocetirizine dan fexofenadine) mewakili kemajuan terapi yang substansial dan sering
menunjukkan kurangnya kardiotoksisitas, tidak adanya efek samping kolinergik dan
menunjukkan sedasi minimal [12]. Meningkatkan dosis antihistamin adalah solusi yang
baik dalam urtikaria yang sulit diobati, menggantikan kebutuhan untuk beralih ke obat
lain seperti kortikosteroid sistemik. Dengan peningkatan dosis levocetirizine dan
fexofenadine, ada peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup pasien.
Pedoman Eropa memungkinkan peningkatan empat kali lipat ke dosis normal
antihistamin H1 [1] namun karena tidak ada penelitian yang diterbitkan di Vietnam pada
peningkatan dosis, kami meningkatkan dosis hanya 2 kali sebagai tindakan
pencegahan. Setelah 2 minggu terapi dosis ganda, masih banyak pasien jangka panjang
dan berat yang masih belum menunjukkan gejala. Dari minggu kelima, pasien ini
diobati dengan antihistamin alternatif sebelum mencoba obat lain seperti montelukast,
cyclosporin dan kortikosteroid sistemik. Penelitian Staevska et al., (2010) dari 80
pasien dengan urtikaria yang sulit diobati menunjukkan bahwa 25 pasien yang gagal
menanggapi desloratadine 20 mg, 7 menjadi bebas gejala pada levocetirizine 20 mg
[12]
. Seperti yang disebutkan, dalam penelitian sebelumnya tentang urtikaria, mediator
proinflamasi lain seperti interleukine-4 dan leukotriene dapat berkontribusi pada
[13]
gambaran klinis dan histologis penyakit . sel mast dan sel basofilik sukarelawan
tanpa urtikaria diinkubasi dengan serum dari pasien urtikaria kronis idiopatik dan
menghasilkan interleukine-4 dan leukotrien. Kedua mediator ini dapat menyebabkan
infiltrasi perivaskuler dari sel-sel inflamasi yang memengaruhi sel-sel kulit. Infiltrasi
ini menciptakan perbedaan antara lesi histologis urtikaria akut dan urtikaria fisik.
Penggunaan antihistamin tidak dapat menyembuhkan semua gejala urtikaria namun
beberapa uji klinis menggunakan montelukast, dalam kombinasi dengan antihistamin
(cetirizine, fexofenadine, loratadine atau desloratadine) menunjukkan hasil yang lebih
baik daripada mereka yang menggunakan antihistamin saja (meningkatkan gejala dan
kualitas hidup). Menariknya, ketika digunakan sebagai pengobatan mandiri, antagonis
leukotriene monoterapi tidak memiliki efek pada urtikaria kronis [13].
Levocetirizine dan fexofenadine telah diketahui memiliki efek yang sama
dalam memperbaiki gejala urtikaria kronis. Namun, dalam uji coba ini pada minggu ke
4, tingkat pengurangan gejala lebih tinggi pada kelompok levocetirizine daripada
kelompok fexofenadine. Antihistamin H1 yang berbeda mungkin memiliki efek
berbeda dalam pengobatan urtikaria. Dalam sebuah studi dari 886 pasien, hasil
mengungkapkan bahwa levocetirizine 5 mg secara signifikan lebih efektif daripada
[14].
desloratadine 5 mg dalam pengobatan urtikaria kronis Meskipun harus dicatat
bahwa fexofenadine kurang tergantung pada fungsi hati sehingga dapat diresepkan
untuk pasien dengan penyakit hati.
Tentu saja, ada beberapa batasan yang perlu diperhatikan dalam penelitian ini.
Pertama, efektivitas dievaluasi berdasarkan pada perbaikan klinis, yang seringkali
bersifat subyektif antara peneliti dan pasien. Kedua, durasi studi hanya 4 minggu; studi
tindak lanjut jangka panjang masih kurang sejauh ini. Akhirnya, UAS digunakan untuk
mengevaluasi tingkat keparahan urtikaria kronis pada hari di mana pasien diperiksa di
rumah sakit, UAS7 tidak digunakan (yang mengevaluasi tujuh hari terakhir). USA7
jelas lebih tepat daripada UAS tetapi informasi ini tidak tersedia pada saat itu dan oleh
karena itu tidak dapat digunakan dalam penelitian ini.