TUGAS GENETIKA MOLEKULER

KOLEOSETATIS

Oleh

NUR AZAM
173112620120087

FAKULTAS BIOLOGI
UNIVERSITAS NASIONAL
JAKARTA
2020
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Pendahuluan
Kolestasis didefiniskan sebagai stagnasi atau setidaknya pengurangan yang
ditandai dalam sekresi dan aliran empedu. Kolestasis dapat disebbkan oleh gangguan
fungsional hepatosit dalam sektresi empedu dan/atau karena obstruksi pada setiap jalur
ekskresi empedu, dari tingkat sel parenkin hepatic pada membrane basolateral
(sinusoidal) dari hepatosit ke ampula vater di duodenum. Ikterus kolestatik dapat
diklasisifikasin ke dalam kolestasis intrahepatic atau ekstrahepatik, tergantung pada
tingkat obstruksi aliran empedu.
Dengan demikian ikterus kolestatik dapat diklasifikasikan ke dalam kolestasis
intrahepatik atau ekstrahepatik, tergantung pada tingkat obstruksi aliran
empedu. Kolestasis intahepatik atau kolestasis fungsional dapat disebabkan oleh
penyakit yang melibatkan sel parenkim hati dan / atau saluran empedu
intrahepatik. Kolestasis intahepatik dapat lebih lanjut diklasifikasikan sebagai
intralobular (penyakit sel parenkim hati dan molekul transporter) dan ekstralobular
(penyakit yang melibatkan saluran empedu intrahepatik) kolestasis. Kolestasis
ekstrahepatik atau kolestasis obstruktif disebabkan oleh blok ekskresi di luar hati,
bersama dengan saluran empedu ekstrahepatik
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Deskripsi Penyakit
Kolestasis adalah gejala umum dari cedera hati dan ditandai sebagai
gangguan aliran empedu dari hepatosit ke usus, yang mengarah pada akumulasi asam
empedu di hati, yang mengakibatkan stres oksidatif, peradangan, apoptosis, dan
fibrosis. Kolestasis sangat terkait dengan spektrum penyakit yang luas, seperti
penyakit kuning obstruktif, atresia empedu, batu empedu, hepatitis akut , fibrosis
kistik, kolangitis sklerosis primer (PSC) dan primary biliary cirrhosis (PBC).
Secara klinis, kolestasis menyebabkan retensi konstituen empedu dalam
darah. 2 unsur utama empedu adalah bilirubin dan asam empedu. Jadi secara
biokimiawi, kolestasis ditandai dengan peningkatan alkali fosfatase yang dominan
serum. Secara histologis, retensi bilirubin dalam hepatosit, empedu canaliculi, atau
saluran empedu menyebabkan bilirubinostasis dan secara klinis dimanifestasikan
sebagai penyakit kuning. Stagnasi asam empedu, di sisi lain, menyebabkan
perubahan khas pada daerah periportal hati yang disebut sebagai stasis kolat dan
menyajikan secara klinis sebagai pruritus. Karena ekskresi bilirubin mengikuti jalur
hepatoseluler yang berbeda dari asam empedu, kadar bilirubin serum mungkin
normal dalam kasus-kasus tertentu kolestasis parah (kolestasis anikterik), dan pasien
dapat hadir hanya dengan pruritus tetapi tidak ada ikterus.
Kolestasis ditandai dengan gangguan sekresi empedu dan akumulasi garam
empedu dalam organisme. Hestitary cholestasis adalah kelompok heterogen dari
kelainan hati resesif autosomal yang langka, yang ditandai dengan kolestasis
intrahepatik, pruritus, dan penyakit kuning dan disebabkan oleh cacat pada gen yang
terkait dengan sekresi dan transportasi garam empedu dan lipid. Manifestasi
fenotipik sangat bervariasi, mulai dari kolestasis intrahepatik keluarga progresif
(PFIC) —dengan permulaan pada awal masa bayi dan perkembangan hingga
penyakit hati tahap akhir — hingga bentuk intermiten ringan yang sebagian besar
tidak progresif yang dikenal sebagai kolestasis intrahepatik jinak (BRIC).

B. Pathogenesis
 Kolestasis dapat terjadi baik dalam pola hepatoseluler di mana ada gangguan
dalam sintesis empedu. Empedu adalah media yang sangat kompleks, larut dalam
air. Pembentukan empedu termasuk beberapa mekanisme konjugasi yang berbeda
dengan regulasi bertingkat. Kandungan empedu diangkut dalam kanalikulus melalui
protein yang diangkut yang menciptakan gradien kimia dan osmotik di mana air
memasuki kanalikuli. Identifikasi kelainan dalam beberapa protein transporter ini
telah menyebabkan mekanisme pemahaman penyakit tertentu yang lebih baik seperti
kolestasis intrahepatik jinak (gen lokus F1C1) dan kolestasis intrahepatik keluarga
progresif (gen lokus F1C2). Kegagalan untuk mengangkut garam empedu ini
menyebabkan akumulasi di dalam hati. Efek seperti garam deterjen yang kuat
menyebabkan cedera membran dan gangguan fungsi membran. Mekanisme
kolestasis lainnya adalah obstruksi fisik terhadap aliran empedu pada tingkat saluran
empedu ekstrahepatik. Empedu yang ditahan juga menyebabkan hepatotoksisitas.

C. Genetika Molekulaer
Naik dan turunnya regulasi sistem transportasi yang terlibat dalam
pembentukan empedu dapat menjelaskan gangguan pengambilan hati dan ekskresi
konstituen bilier, yang menyebabkan kolestasis dan ikterus pada beberapa gangguan
hati herediter dan banyak didapat. Penyakit herediter ditandai dengan kolestasis
hepatocanalicular, yang disebabkan oleh cacat pada transporter hepatobilier,
regulator mereka FXR, dan ketatnya epitel hati, termasuk kolestasis intrahepatik
keluarga progresif (PFIC) tipe 1 sampai 5, kolestasis intrahepatik jinak (BRIC) 1 dan
2, familial cholelithiasis yang disebabkan oleh kurangnya sekresi empedu fosfolipid
(Cholelithiasis atau Penyakit Kandung Empedu Rendah-Fosfolipid-1), kolestasis
kehamilan intrahepatik (ICP), dan beberapa gangguan langka lainnya.
a. Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif
PFIC, pertama kali dideskripsikan pada tahun 1969 adalah kelompok kelainan
autosom resesif yang heterogen secara genetik yang disebabkan oleh mutasi pada
gen yang mengkode transporter hepatocanalicular dari BS dan fosfolipid,
regulator mereka FXR, dan TJP2 yang sangat penting untuk kekencangan
sambungan sel antara epitel sel-sel yang melapisi saluran empedu. Kelompok
PFIC terdiri dari lima perwakilan (PFIC 1-5), yang diklasifikasikan ke dalam dua
 kategori utama sesuai dengan tingkat aktivitas serum ɣ -glutamyl transferase
(GGT).
- Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif Tipe 1 (PFIC1)
konsekuensi dari kerusakan parah pada gen yang mengkode gen
ATPase, ATP8B1 / FIC1 (familial intrahepatic cholestasis 1), terlokalisasi di
lengan panjang kromosom ke-18 (terletak di lengan panjang kromosom ke-18).
18q21)
- Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif Tipe 2 (PFIC2)
Disebabkan oleh mutasi pada ABCB11 , yang terletak di lengan panjang
kromosom kedua (2q24) dan mengkodekan protein transpor kanalikuli
ABCB11 / BSEP
- Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif Tipe 3 (PFIC3)
Disebabkan oleh mutasi pada kedua alel gen ABCB4 / MDR3 yang
menyandikan transporter fosfolipid MDR3, diekspresikan dalam membran
hepatosit canalicular (apikal)
- Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif Tipe 4 (PFIC4)
Secara klinis mirip dengan PFIC2 dan disebabkan oleh mutasi homozigot atau
majemuk heterozigot di TJP2gen, terletak di kromosom 9q12. Tight junction
protein 2 (TJP2, juga zona occludens-2) adalah komponen sitoplasmik dari
kompleks fungsi sel-sel yang diekspresikan di sebagian besar epitel dan
menciptakan hubungan antara protein persimpangan ketat transmembran dan
sitoskeleton aktin.
- Kolestasis Intrahepatik Familial Progresif Tipe 5 (PFIC5)
Gangguan kolestatik yang disebabkan oleh mutasi pada NR1H4 , gen yang
terletak di 12q23.1, yang mengkode FXR, pengatur utama metabolisme BS
b. Kolestasis Kehamilan Intrahepatik (ICP)
BRIC adalah kelompok penyakit resesif autosomal yang heterogen secara genetik,
ditandai dengan episode kolestasis yang intermiten. Mereka disebabkan oleh
mutasi pada ATP8B1 dan ABCB11 gen (sama seperti di PFIC1 dan PFIC2) dan
mungkin di setidaknya satu lainnya sebagai gen belum teridentifikasi. Diagnosis
BRIC1 dan BRIC2 didasarkan pada bukti mutasi pada kedua alel gen yang
sesuai,ATP8B1 dan ABCB11 .
c. Kolestasis Kehamilan Intrahepatik (ICP)
ICP (OMIM # 147480), juga dikenal sebagai kolestasis obstetri, ditandai oleh
kolestasis dan pruritus dengan onset pada kehamilan, biasanya pada trimester
ketiga. Hal ini terkait dengan fungsi hati yang abnormal dengan tidak adanya
penyakit hati lainnya dan sembuh sepenuhnya setelah melahirkan
 BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Kolestasis adalah gejala umum dari cedera hati dan ditandai sebagai
gangguan aliran empedu dari hepatosit ke usus, yang mengarah pada akumulasi asam
empedu di hati, yang mengakibatkan stres oksidatif, peradangan, apoptosis, dan
fibrosis. Kolestasis dapat terjadi baik dalam pola hepatoseluler di mana ada
gangguan dalam sintesis empedu. Empedu adalah media yang sangat kompleks, larut
dalam air.
Penyakit herediter ditandai dengan kolestasis hepatocanalicular, yang
disebabkan oleh cacat pada transporter hepatobilier, regulator mereka FXR, dan
ketatnya epitel hati, termasuk kolestasis intrahepatik keluarga progresif (PFIC) tipe 1
sampai 5, kolestasis intrahepatik jinak (BRIC) 1 dan 2, familial cholelithiasis yang
disebabkan oleh kurangnya sekresi empedu fosfolipid (Cholelithiasis atau Penyakit
Kandung Empedu Rendah-Fosfolipid-1), kolestasis kehamilan intrahepatik (ICP),
dan beberapa gangguan langka lainnya.
 Daftar Pustaka

Carlton VEH, Pawlikowska L., Bull LN Basis molekuler dari kolestasis

intrahepatik. Annals of Medicine . 2004; 36 (8): 606–617. doi: 10.1080 /
07853890410018916. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, Mckusick VA Byler Penyakit: Cholestasis
Intrahepatik Fatal Keluarga di Amish Kindred. American Journal of Diseases of
Children . 1969; 117 (1): 112-124. doi: 10.1001 /
archpedi.1969.02100030114014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482279/ diakses pada tanggal 12 Desember
2019
https://www.healthline.com/health/cholestasis#outlook diakses pada tangggal 12
Desember 2019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6083523/ diakses pada tanggal 12
Desember 2019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5021964/ diakses pada tanggal 12
Desember 2019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5678916/ diakses pada tanggal 17
Desember 2019