UNIT 4

TOKSISITAS ORGAN TARGET

Respon Toksik dari Sistem Endokrin

Charles C. Capen

ABSTRAK

Korteks adrenal merupakan bagian luar dari kelenjar adrenal yang tersusun atas tiga
zona berbeda yaitu zona glomerulosa menghasilkan hormon mineralokortikoid
(aldosteron), zona fasikulata menghasilkan hormon glukokortikoid (kortisol, kortikosteron,
kortison) dan zona retikularis menghasilkan hormon gonadokortikoid (androgen, estrogen,
progestin). Dalam sejumlah penelitian menunjukkan bahwa korteks adrenal rentan
terhadap efek toksik dari bahan kimia xenobiotik. Hal tersebut dikarenakan dua faktor
yaitu pertama, sel-sel kortikal adrenal dari sebagian besar spesies hewan mengandung
simpanan besar lipid yang digunakan terutama sebagai substrat untuk steroidogenesis.
Banyak senyawa toksik korteks adrenal bersifat lipofilik dan karenanya dapat terakumulasi
dalam sel-sel kaya lipid ini dan yang kedua, sel kortikal adrenal memiliki enzim (termasuk
enzim dari keluarga sitokrom P-450) yang mampu memetabolisme bahan kimia xenobiotik
menjadi senyawa racun reaktif. Senyawa reaktif ini menghasilkan efek toksik langsung
melalui interaksi kovalen dengan makromolekul seluler atau melalui aktivasi oksigen
dengan pembentukan radikal bebas. Salah satu mekanisme toksisitas yang penting dalam
korteks adrenal yaitu gangguan steroidogenesis. Hal tersebut dapat terjadi karena
terhambatnya biosintesis kolesterol dan dengan gangguan enzim sitokrom P-450.
Steroidogenesis yang terganggu dapat menyebabkan hipertrofi kortikal sebagai respon
toksik korteks adrenal.

KORTEKS ADRENAL oleh ginjal dan dengan demikian secara

I. Struktur dan Fungsi Normal
Korteks adrenal tersusun atas tiga
zona berbeda. Zona luar adalah zona
glomerulosa dan tersusun atas daerah
tipis sel-sel kolumnar yang disusun
dalam pola melengkung atau arkuata.
Zona ini juga disebut zona multiformis
pada hewan karena pola yang berbeda
dari pengaturan sel sekretorik. Zona
glomerulosa menghasilkan hormon
steroid, aldosteron, yang bertanggung
jawab untuk meningkatkan reabsorpsi
natrium dan merangsang ekskresi kalium
tidak langsung mengatur volume cairan
ekstraseluler. Hilangnya zona ini atau
ketidakmampuan untuk mensekresi
aldosteron dapat menyebabkan kematian
karena retensi kadar tinggi kalium
dengan hilangnya natrium berlebih,
klorida, dan air. Zona fasikulata adalah
zona paling tebal (> 70% dari korteks)
dan tersusun atas kolom sel-sel sekretori
yang dipisahkan oleh kapiler yang
menonjol. Sel-selnya berbentuk
polyhedral dan memiliki banyak tetesan
lipid intraseluler. Zona ini menghasilkan

1
glukokortikoid. Zona retikularis juga
terdiri dari sel-sel polyhedral, yang
pengaturannya kurang linear dan lebih
seperti sarang bulat atau rumpun sel.
Zona retikularis menghasilkan
glukokortikoid dan beberapa spesies
steroid seks dalam jumlah kecil, yaitu,
androgen, estrogen, dan progestin. Zona
ini lebih jelas pada tikus dibandingkan
dengan mencit.
Suplai darah kelenjar adrenal
penting untuk fungsi dan perkembangan
lesi. Kelenjar ini dipasok oleh arteriol
yang menembus kapsul, dinding otot, dan
membentuk kapiler yang memasok
korteks adrenal. Arteriol yang menembus
kapsul memiliki pengurangan dalam
diameter lumen dan merupakan tempat
umum embolisasi bakteri atau sel tumor.
Kapiler dari suplai darah korteks ke
medula melalui sistem darah portal
kortikal-meduler. Ini menghasilkan
konsentrasi tinggi glukokortikoid dalam
darah yang dipasok ke medula. Beberapa
arteriol secara langsung memasok
medula dengan darah, sehingga medula
memiliki dua sumber darah, yaitu kapiler
kortikal dan arteriol primer. Darah
meninggalkan kelenjar adrenal melalui
vena meduler.
Ultrastruktural dari sel-sel kortikal
dapat sangat berguna untuk identifikasi.
Ketiga zona memiliki mitokondria yang
menonjol yang dapat dibedakan
berdasarkan bentuk krista mereka. Sel-sel
zona glomerulosa dicirikan oleh
mitokondria dan aparatus Golgi yang
menonjol, sedangkan sel-sel di zona
fasikulata memiliki banyak tetesan lipid
sitoplasma, mitokondria dengan krista
vesikular, dan retikulum endoplasma
halus yang melimpah. Zona retikularis
2
dibedakan oleh kehadiran lisosom di
sitoplasma.
Korteks adrenal hewan rentan
mengembangkan lesi degeneratif dan
proliferatif, etiologi yang mungkin
bersifat spontan atau diinduksi secara
eksperimental (Ribelin, 1984). Oleh
karena itu, pengujian bahan kimia
xenobiotik menggunakan berbagai
spesies hewan laboratorium adalah valid
menilai potensi beracun untuk manusia
yang terpapar dengan berbagai bahan
kimia xenobiotik. Pilihan spesies hewan
uji juga sangat penting karena sejumlah
penelitian telah menunjukkan bahwa
sering ada kerentanan spesies variabel
terhadap toksisitas kimia. Hal ini
menunjukkan bahwa perbedaan
antarspesies dalam metabolisme
memainkan peran dalam pengembangan
toksisitas korteks adrenal dan dalam
penghambatan steroidogenesis. Usia
hewan uji, pada tingkat yang lebih
rendah, dapat menjadi faktor dalam
perkembangan lesi korteks adrenal yang
diinduksi secara kimia.
Kelenjar adrenal (suprarenal) pada
mamalia adalah organ bilobed pipih yang
terletak di dekat ginjal. Kelenjar adrenal
menerima darah arteri dari cabang aorta
atau dari arteri frenik, ginjal, dan lumbar
yang menghasilkan pleksus vaskular
sinusoidal subkapsular yang mengalir
melalui korteks ke medula. Rasio korteks
: medula sekitar 2 : 1 pada hewan sehat
yang dibesarkan di laboratorium.
Korteks secara histologis dicirikan
oleh daerah atau zona yang ditentukan.
Zona kortikal terdiri dari zona
glomerulosa (multiformis), zona
fasikulata, dan zona retikularis. Zona
tersebut tidak selalu digambarkan dengan
jelas, seperti pada korteks adrenal tikus
normal. Zona glomerulosa penghasil
mineralokortikoid (multiformis) (sekitar
15% dari korteks) mengandung sel
selaras dalam pola sigmoid dalam
hubungan dengan kapsul. Degenerasi
zona ini atau gangguan dalam
kemampuan untuk menghasilkan
mineralokortikoid (yaitu, aldosteron)
menghasilkan retensi yang mengancam
jiwa dari syok kalium dan hipovolemik
terkait dengan kehilangan natrium,
klorida, dan air yang berlebihan. Bagian
terbesar dari korteks adalah zona
fasciculata yang terdiri dari> 70% dari
lebar kortikal. Sel-sel di zona ini disusun
dalam kolom anastomosis panjang yang
dipisahkan oleh sinusoid vaskular dan
bertanggung jawab untuk sekresi hormon
glukokortikoid (misalnya, kortikosteron
atau kortisol). Bagian paling dalam dari
korteks adalah zona retikularis (> 15%
dari korteks), yang mengeluarkan
hormon seks adrenal dalam jumlah
menit.
Sel-sel kortikal adrenal
mengandung tetesan lipid sitoplasma
besar yang terdiri dari kolesterol dan
prekursor hormon steroid lainnya.
Tetesan lipid berada dekat dengan
retikulum endoplasma halus dan
mitokondria besar yang mengandung
sistem enzim hidroksilase dan
dehidrogenase spesifik yang diperlukan
untuk mensintesis hormon steroid yang
berbeda. Tidak seperti sel yang
mensekresi polipeptida, tidak ada butiran
sekretori di sitoplasma karena ada sekresi
langsung tanpa penyimpanan hormon
steroid yang terbentuk secara signifikan.
Sel-sel penghasil hormon steroid
dari korteks adrenal mensintesis steroid
induk utama dengan satu hingga empat
atom karbon tambahan yang
3
ditambahkan ke nukleus steroid 17-
karbon dasar. Karena hormon steroid
tidak disimpan dalam jumlah yang
signifikan, tingkat sintesa yang terus
menerus diperlukan untuk
mempertahankan tingkat sekresi yang
normal. Setelah dalam sirkulasi, kortisol
atau kortikosteron terikat secara
reversibel ke protein plasma (seperti
transcortin, albumin). Dalam kondisi
normal 10% dari glukokortikoid berada
dalam keadaan bebas.
Steroid adrenal disintesis dari
kolesterol oleh reaksi enzim-katalis
spesifik dan melibatkan bukaan
kompleks intermediet steroid antara
mitokondria dan retikulum endoplasma.
Kekhususan reaksi hidroksilasi
mitokondria dalam hal prekursor
ditindaklanjuti dan posisi substrat yang
terhidroksilasi dibatasi pada sitokrom
spesifik P-450. Jalur biosintetik umum
dari kolesterol adalah pembentukan
pregnenolone, prekursor dasar untuk tiga
kelas utama steroid adrenal.
Pregnenolone terbentuk setelah dua
reaksi hidroksilasi pada karbon 20 dan 22
posisi kolesterol dan pembelahan
berikutnya antara dua atom karbon ini. Di
zona fasikulata, pregnenolone pertama
dikonversi menjadi progesteron oleh dua
enzim mikrosomal. Tiga reaksi
hidroksilasi selanjutnya terjadi, dalam
urutan, atom karbon pada posisi 17, 21,
dan 11. Steroid yang dihasilkan adalah
kortisol, yang merupakan glukokortikoid
utama pada teleost, hamster, anjing,
primata nonmanusia, dan manusia.
Corticosterone adalah glukokortikoid
utama yang diproduksi di amfibi, reptil,
burung, tikus, dan kelinci. Ini diproduksi
dengan cara yang mirip dengan produksi
kortisol, kecuali bahwa progesteron tidak
mengalami 17α-hidroksilasi dan
langsung menuju ke 21-hidroksilasi dan
hidroksilasi 11 β.
Di zona glomerulosa, pregnenolon
diubah menjadi aldosteron oleh
serangkaian reaksi enzim-katalis yang
mirip dengan yang terlibat dalam
pembentukan kortisol; Namun, sel-sel
zona ini kekurangan 17α-hidroksilase dan
dengan demikian tidak dapat
menghasilkan 17α-hydroxyprogesterone
yang diperlukan untuk menghasilkan
kortisol. Oleh karena itu, produk
hidroksilasi awal adalah kortikosteron.
Beberapa kortikosteron ditindaklanjuti
oleh 18-hidroksilase untuk membentuk
18-hydroxycorticosterone, yang pada
gilirannya berinteraksi dengan
dehidrogenase 18-hydroxysteroid untuk
membentuk aldosteron. Karena
dehidrogenase 18-hydroxysteroid hanya
ditemukan di zona glomerulosa, tidak
mengherankan bahwa hanya zona ini
yang memiliki kapasitas untuk
memproduksi aldosteron. Selain hormon
steroid yang disebutkan di atas, sel-sel di
zona retikularis juga menghasilkan
sejumlah kecil steroid seks termasuk
progesteron, estrogen, dan androgen.
Mineralokortikoid (misalnya,
aldosteron) adalah steroid utama yang
disekresikan dari zona glomerulosa di
bawah kendali sistem rennin-angiotensin
II. Mineralokortikoid memiliki efek pada
transportasi ion oleh sel-sel epitel,
terutama sel-sel ginjal, menghasilkan
konservasi natrium (klorida dan air) dan
kehilangan kalium. Di tubulus berbelit-
belit distal dari nefron mamalia,
pertukaran kation ada yang
mempromosikan resorpsi natrium dari
filtrat glomerulus dan sekresi kalium ke
lumen.
4
Di bawah kondisi penurunan aliran
darah atau volume, enzim renin
dilepaskan ke dalam sirkulasi pada
peningkatan laju oleh sel-sel dari aparat
juxtaglomerular ginjal. Pembebasan renin
juga dikaitkan dengan pemuatan kalium
atau penipisan natrium. Renin dalam
sirkulasi perifer berfungsi untuk
membelah prekursor globulin plasma
(angiotensinogen yang diproduksi oleh
hati) menjadi angiotensin-I. Sebuah
angiotensin-converting enzyme (ACE)
kemudian menghidrolisis angiotensin-I
menjadi angiotensin-II, yang bertindak
sebagai hormon trofik untuk merangsang
sintesis dan sekresi aldosteron. Dalam
kondisi normal, kontrol umpan balik
negatif untuk menghambat pelepasan
renin lebih lanjut diberikan oleh
peningkatan kadar angiotensin (terutama
angiotensin-II) serta volume cairan
ekstraseluler yang diperluas yang
dihasilkan dari peningkatan elektrolit
(natrium dan klorida) dan reabsorpsi air
oleh ginjal.
Kontrol utama untuk produksi
glukokortikoid oleh zona fasikulata dan
zona retikularis diberikan oleh
adrenocorticotropin (ACTH), hormon
polipeptida yang diproduksi oleh
kortikotrof pada adenohipofisis kelenjar
pituitari. Rilis ACTH sebagian besar
dikontrol oleh hipotalamus melalui
sekresi hormon melepaskan corticotropin
(CRH). Peningkatan hasil produksi
ACTH dalam peningkatan kadar
glukokortikoid dalam sirkulasi dan dalam
kondisi tertentu juga dapat menyebabkan
lemahnya sekresi aldosteron. Kontrol
umpan balik negatif biasanya terjadi
ketika kadar kortisol darah meningkat
baik di hipotalamus, hipofisis anterior,
atau keduanya menyebabkan penekanan
sekresi ACTH (Rothuizen et al., 1991).
Korteks Adrenal Fetal Korteks
adrenal janin khusus ada pada primata
selama kehamilan lanjut (Mesiano dan
Jaffe, 1997). Korteks terdiri dari sel-sel
polyhedral besar yang menghasilkan
kortisol dan prekursor estrogen yang
melimpah. Hormon yang disekresikan
oleh korteks penting untuk
perkembangan janin yang normal, dan
prekursor steroid dihydroepiandrosterone
diubah menjadi estrogen oleh plasenta.
Sel-sel korteks janin diproduksi di luar
korteks dan bermigrasi medial, di mana
mereka mengalami hipertrofi dan
akhirnya apoptosis. Setelah lahir, ada
regresi cepat, apoptosis, dan lisis dari
korteks janin dengan dilatasi kapiler
kortikal dan penggantian oleh tiga zona
kortikal yang khas. Penting untuk tidak
salah menafsirkan ini sebagai lesi pada
primata neonatal karena merupakan
penggantian fisiologis korteks janin
dengan korteks adrenal postnatal
definitif.
Zona-X Kelenjar Adrenal Zona-
X pada korteks adrenal tikus adalah
fenomena fisiologis unik yang sama
dengan korteks janin pada primata.
Berbeda dengan korteks janin primata,
zona-X berkembang postnatal pada
korteks bagian dalam tikus dan terbentuk
sempurna pada penyapihan. Fungsinya
tidak diketahui, tetapi mungkin mirip
dengan zona janin pada primata. Setelah
penyapihan, zona-X berdegenerasi pada
tingkat variabel, tergantung pada jenis
kelamin tikus. Pada tikus jantan, zona X
mengalami degenerasi saat pubertas
dengan akumulasi globula lemak
intraseluler. Pada wanita yang tidak
kawin, zona ini mengalami regresi dan
5
degenerasi yang lambat selama
kehamilan pertama. Seperti dengan zona
janin pada primata, penting untuk tidak
salah menafsirkan degenerasi yang
terkait dengan regresi zona-X pada tikus
sebagai lesi.
II. Mekanisme Keracunan Kortikal
Adrenal
Alasan mengapa korteks adrenal
rentan terhadap efek toksik dari bahan
kimia xenobiotik tampaknya terkait
dengan setidaknya dua faktor. Pertama,
sel-sel kortikal adrenal dari sebagian
besar spesies hewan mengandung
simpanan besar lipid yang digunakan
terutama sebagai substrat untuk
steroidogenesis. Banyak senyawa toksik
korteks adrenal bersifat lipofilik dan
karenanya dapat terakumulasi dalam sel-
sel kaya lipid ini. Kedua, sel kortikal
adrenal memiliki enzim yang mampu
memetabolisme bahan kimia xenobiotik,
termasuk enzim dari keluarga sitokrom
P450. Banyak dari fungsi enzim ini
dalam biosintesis steroid endogen dan
terlokalisasi dalam membran retikulum
endoplasma atau mitokondria. Sejumlah
bahan kimia xenobiotik beracun
berfungsi sebagai pseudosubstrat untuk
enzim-enzim ini dan dapat
dimetabolisme menjadi senyawa beracun
reaktif. Senyawa reaktif ini menghasilkan
efek toksik langsung melalui interaksi
kovalen dengan makromolekul seluler
atau melalui aktivasi oksigen dengan
pembentukan radikal bebas (Colby, 1988;
Hinson dan Raven, 2006).
Gangguan Steroidogenesis
Steroidogenesis yang terganggu
merupakan mekanisme toksisitas yang
penting dalam korteks adrenal. Ini dapat
terjadi dengan menghambat biosintesis
kolesterol atau metabolisme dan dengan
gangguan enzim sitokrom P-450. Kedua
mekanisme ini akan mengarah pada
akumulasi peningkatan lipid sitoplasma
dalam bentuk tetesan diskrit.
Aktivasi Toxin oleh CYP-450
Enzymes Racun dapat diaktifkan oleh
banyak enzim sitokrom P-450 dalam sel
kortikal. Aktivasi racun dapat
menghasilkan pembentukan metabolit
oksigen reaktif, kerusakan membran, dan
menghasilkan fosfolipidosis dalam sel.
Steroid eksogen Steroid eksogen
dapat mengganggu fungsi normal dan
struktur korteks adrenal. Agonis eksogen
akan menginduksi penghambatan umpan
balik negatif dari sekresi ACTH
oleh hipofisis dan akan menghasilkan
atrofi zona fasikulata dan retikularis.
Beberapa steroid, seperti steroid seks,
dapat menginduksi lesi proliferatif di
korteks adrenal. Antagonis steroid
eksogen akan memblokir aksi hormon
6
steroid, menyebabkan peningkatan
sekresi ACTH, dan hiperplasia difus dari
korteks.
Ada variasi spesies yang cukup
besar dalam respons korteks adrenal
terhadap bahan kimia eksogen. Hal ini
disebabkan oleh perbedaan yang melekat
pada kepekaan terhadap obat-obatan
tertentu dan perbedaan dalam jalur
metabolisme steroidogenesis. Contoh
yang menarik adalah o, p-DDD
(Mitotane) yang awalnya dikembangkan
untuk mengobati kanker kortikal adrenal
metastatik pada manusia; Namun,
manusia relatif tidak sensitif terhadap
efek o, p-DDD, dan obat itu tidak
berguna dalam pengobatan kanker
adrenal.
Sebaliknya, anjing lebih sensitif terhadap
efek o, p-DDD, dan telah digunakan
secara efektif untuk mengobati
hiperrenrenortikisme tergantung hipofisis
karena sekresi otonom ACTH oleh tumor
hipofisis (corticotroph) dengan cara yang
tergantung dosis. o, p-DDD adalah toksin
selektif untuk zona fasikulata dan
retikularis, sehingga menghemat fungsi
penting dari zona glomerulosa (Vilar dan
Tullner, 1959).
Zona retikularis dan fasikulata
tampaknya menjadi target utama dari
bahan kimia xenobiotik di korteks
adrenal. Kelas bahan kimia yang dikenal
beracun untuk korteks adrenal termasuk
rantai pendek (3 atau 4 karbon) senyawa
alifatik, penginduksi lipidosis, dan
senyawa amphiphilic (Yarrington et al.,
1981, 1983, 1985). Berbagai senyawa
lain juga dapat mempengaruhi medula.
Senyawa alifatik yang paling kuat adalah
3-karbon panjang dengan kelompok
elektronegatif di kedua ujungnya.
Senyawa ini sering menghasilkan
nekrosis, terutama di zonae fasciculata
dan retikularis. Contohnya termasuk
akrilonitril, 3-aminopropionitril, 3-
bromopropionitrile, 1-butanethiol, dan
1,4-butanedithiol (Szabo et al., 1980).
Dengan perbandingan, induser lipidosis
dapat menyebabkan akumulasi, sering
penggabungan, dari lemak netral yang
mungkin cukup
7
kuantitas menyebabkan pengurangan atau
hilangnya fungsi organellar dan
penghancuran sel akhirnya.
Senyawa Pembuat Lipidosis
Kolesterol adalah substrat prekursor yang
diperlukan untuk mensintesis hormon
steroid. Sel steroidogenik mendapatkan
kolesterol secara eksogen dari lipoprotein
serum dan secara endogen dari sintesis de
novo melalui jalur acetyl coenzyme A
(Gambar 21-5). Sel-sel kortikal adrenal
dan sel-sel OI pada tikus secara istimewa
menggunakan serum high-density
lipoproteins (HDL) untuk sumber utama
kolesterol dan resor untuk sintesis de
novo jika HDL tidak memenuhi
permintaan steroidogenesis. Hal ini
berbeda dengan sel Leydig dari testis,
yang secara istimewa menggunakan
sintesis kolesterol de novo dan
menggunakan sumber eksogen hanya
ketika sintesis intraseluler tidak
memenuhi permintaan dan kolam
kolesterol telah habis (Payne et al.,
1985). Contoh senyawa yang
menyebabkan lipidosis termasuk
aminoglutethimide, amphenone, dan
anilin.
 Tricresyl phosphate (TCP) dan
triaryl phosphate lainnya menyebabkan
defek pada metabolisme kolesterol
dengan menghalangi penyerapan dari
jalur serum dan penyimpanan.
Penghambatan sitosol netral cholesteryl
ester hidroksilase (nCEH) oleh triaryl
fosfat (penghambatan 97% dibandingkan
dengan kontrol) menghasilkan akumulasi
progresif ester cholesteryl dalam bentuk
tetesan lipid dalam sitoplasma sel-sel
kortikal dan ovarium interstitial (OI)
adrenal ( Gambar. 21-6) tetapi tidak
dalam sel Leydig testis tikus (Latendresse
et al., 1993). Acil koenzim A: kolesterol
asil transferase (ACAT), enzim yang
esterifikasi kolesterol untuk membuat
ester cholesteryl, mengalami depresi
hanya 27% (dibandingkan dengan
kontrol) yang mengakibatkan
peningkatan penyimpanan intraseluler
kolesterol dalam bentuk tetesan lipid
(Gambar. 21-7). ) (Latendresse et al.,
1994a, b, 1995).
Gangguan Membrane Organellar
Membran Turnover Senyawa
amphiphilic kationik aktif secara biologis
menghasilkan generalisasi
8
fosfolipidosis yang melibatkan terutama
zonae retikularis dan fasciculata dan
menghasilkan inklusi yang kaya
fosfolipid mikroskopis. Senyawa-
senyawa ini mempengaruhi integritas
fungsional lisosom, yang muncul secara
ultrastruktural untuk diperbesar dan diisi
dengan lamellae atau figur mielin
membranosa. Contoh senyawa yang
diketahui menginduksi fosfolipidosis
termasuk chloroquine, triparanol, dan
chlorphentermine.
Penghancuran Selektif
Mitokondria dan Retikulum
Endoplasmik Halus Selain itu, ada
berbagai kelompok bahan kimia yang
mempengaruhi hidroksilasi dan fungsi
lain dari fraksi mitokondria dan
mikrosomal (misalnya, retikulum
endoplasma halus) di korteks adrenal.
Contoh senyawa ini termasuk o, p -DDD
dan α- (1,4-dioxido-3-methylquinoxalin-
2-yl) - N-methylnitrone (DMNM).
Senyawa lain dalam kategori bermacam-
macam ini menyebabkan efek melalui
metabolisme sitokrom P-450 dan
produksi metabolit beracun. Contoh kalium karena penurunan ekskresi
klasik adalah aktivasi karbon tetraklorida, tubular, dan penurunan reabsorpsi tubular
menghasilkan peroksidasi lipid dan air yang mengakibatkan volume darah
ikatan kovalen ke makromolekul seluler dan tekanan yang lebih rendah.
dari korteks adrenal. Penghambatan Selektif ACYL-
Studi dengan o, p-DDD telah CoenzymeA: Cholesterol ACYL
menunjukkan degenerasi mitokondria Transferase (ACAT) Senyawa yang
tergantung dosis dengan vakuolisasi di menghambat ACAT sering
zonae fasciculata dan reticularis (zona mengakibatkan degenerasi zona
penghasil hormon kortisol dan seks) fasikulata dan retikularis di korteks
dengan hemat zona penghasil aldosteron adrenal. Ada kepekaan spesies yang
(multiformis) (Hart et al. , 1971). Korteks berbeda dengan anjing> kelinci
adrenal kaninus sangat sensitif terhadap percobaan> kelinci> monyet> tikus.
efek sitotoksik o, p-DDD, yang telah Tidak pasti apakah mekanisme toksisitas
menyebabkan pengembangan obat yang adalah karena efek sitotoksik langsung
efektif (Lysodren atau Mitotane) untuk dari senyawa atau hasil dari
manajemen medis hiperkortisolisme yang penghambatan ACAT selektif (Dominick
bergantung hipofisis (penyakit Cushing). et al., 1993a, b; Reindel et al .; 1994;
Penghentian perawatan perawatan Junquero et al., 2001; Robertson et al.,
mingguan dengan o, p -DDD setelah 2001).
regresi tanda-tanda klinis sering Banyak bahan kimia yang
mengakibatkan luapan gangguan menyebabkan perubahan morfologi pada
fungsional kortisol-kelebihan karena kelenjar adrenal juga mempengaruhi
ACTH kronis over-stimulasi dari korteks fungsi kortikal. Perubahan yang
adrenal yang mengarah ke hipertrofi dan disebabkan secara kimiawi pada fungsi
hiperplasia dari zona penghasil kortisol. . adrenal menghasilkan baik dari
Korteks adrenal anjing jauh lebih sensitif penyumbatan aksi adrenocorticoids di
terhadap efek o, p-DDD dibandingkan situs perifer atau dengan penghambatan
korteks adrenal manusia. sintesis dan / atau sekresi hormon. Dalam
Penghambatan Selektif mekanisme pertama, banyak senyawa
Angiotensin Converting Enzyme antisteroid (antagonis) bertindak dengan
(ACE) Obat seperti Captopril, digunakan bersaing dengan atau mengikat ke situs
dalam manajemen medis hipertensi, reseptor hormon steroid; dengan
selektif menghambat ACE dan demikian, baik mengurangi jumlah situs
menghasilkan atrofi dari zona luar reseptor yang tersedia atau dengan
glomerulosa (multiformis) di korteks mengubah afinitas pengikatannya.
adrenal. Penghambatan ACE Cortexolone (11α-deoxycortisol)
menurunkan sintesis angiotensin II dari antiglucokorticoid dan spironolactone,
angiotensin I yang menyebabkan atrofi antimineralocorticoid, adalah dua contoh
tropik dari zona glomerulosa. Penurunan dari antagonis hormon korteks adrenal
produksi aldosteron mengakibatkan yang bertindak perifer.
penurunan reabsorbsi tubular ginjal Bahan kimia xenobiotik
natrium dan klorida, peningkatan serum mempengaruhi fungsi adrenal sering

9
melakukannya dengan mengubah
steroidogenesis dan menghasilkan
perubahan histologis dan ultrastruktur
pada sel kortikal adrenal. Misalnya,
bahan kimia yang menyebabkan
peningkatan tetesan lipid sering
menghambat pemanfaatan prekursor
steroid, termasuk konversi kolesterol
menjadi pregnenolon. Bahan kimia yang
mempengaruhi struktur halus
mitokondria dan retikulum endoplasma
halus sering mengganggu aktivitas 11α-,
17α-, dan 21α-hydroxylases, masing-
masing, dan berhubungan dengan lesi
terutama di zona retikularis dan
fasikulata. Atropi zona glomerulosa dapat
mencerminkan inhibisi spesifik sintesis
aldosterone atau sekresi, baik secara
langsung (misalnya, penghambatan 18α-
hidroksilasi) atau tidak langsung
(misalnya, penindasan sistem rennin-
angiotensin II) oleh bahan kimia seperti
spironolactone dan kaptopril.
Telah didokumentasikan dengan
baik bahwa kortikosteroid sintetis dan
alami merupakan teratogen ampuh dalam
hewan laboratorium. Cacat induksi utama
adalah celah bibir atau palatum; Namun,
ada kekurangan informasi tentang efek
langsung dari bahan kimia xenobiotik
pada pengembangan korteks adrenal.
Sebagai contoh, aplasia adrenal terjadi
pada 7,6 dari 9,8% kelinci putih
Denmark ketika thalidomide diberikan
kepada bendungan mereka.
III. Perubahan Patologi dan Lesi
Proliferatif di Sel Kortikal
Lesi makroskopis dari kelenjar
adrenal yang dipengaruhi secara kimia
ditandai dengan pembesaran atau
pengurangan ukuran yang sering bersifat
bilateral. Hipertrofi kortikal karena
10
gangguan steroidogenesis atau
hiperplasia karena stimulasi jangka
panjang sering terjadi ketika korteks
adrenal meningkat dalam ukuran.
Kelenjar adrenal kecil sering
menunjukkan perubahan degeneratif atau
atrofi tropik dari korteks adrenal. Bagian
memanjang midsagittal dari kelenjar
adrenal di bawah kondisi di atas akan
mengungkapkan baik relatif korteks yang
lebih proporsional ke medula atau
sebaliknya, menghasilkan rasio kortikal:
meduler abnormal. Lesi nodular yang
mendistorsi dan memperbesar satu atau
kedua kelenjar adrenal menunjukkan
adanya neoplasma. Sebuah lesi nodular
berbatas tegas tunggal menunjukkan
adenoma kortikal sedangkan
penggabungan seluruh kelenjar adrenal
secara luas oleh massa proliferatif adalah
sugestif karsinoma kortikal, terutama jika
ada bukti invasi lokal ke jaringan ikat
periadrenal atau ke pembuluh darah yang
berdekatan dan ginjal.
Lesi non-neoplastik dari korteks
adrenal yang disebabkan oleh bahan
kimia xenobiotik ditandai oleh perubahan
mulai dari degenerasi progresif akut
hingga proses reparatif seperti hiperplasia
multifokal. Lesi degeneratif awal yang
ditandai oleh sel kortikal yang membesar
yang diisi dengan vakuola sitoplasma
(sering lipid) dapat menyebabkan
hipertrofi difus dari korteks. Lesi jenis ini
telah diamati pada tikus yang diobati
dengan senyawa antibakteri α- (1,4-
dioxido-3-methylquinoxalin-2-yl) -N-
methylnitrone (DMNM). Degenerasi
vakuolar jenis ini merupakan cerminan
dari gangguan steroidogenesis yang
menghasilkan akumulasi prekursor
steroid. Lesi yang lebih merusak seperti
perdarahan dan / atau nekrosis
berhubungan dengan respon inflamasi di
korteks. Jika zona glomerulosa tetap
berfungsi maka tidak akan ada gangguan
elektrolit yang mengancam kehidupan
dan tidak ada tanda-tanda
hipoadrenokortik (penyakit Addison).
Sementara banyak agen kimia yang
mempengaruhi korteks adrenal awalnya
melibatkan zona retikularis dan zona
fasciculata dalam, bahan kimia tertentu
seperti DMNM dapat menyebabkan
degenerasi progresif dari seluruh korteks
adrenal. Kadang-kadang, efek bahan
kimia terbatas pada zona spesifik korteks
adrenal dan mungkin spesifik spesies
(Yarrington dan Johnston, 1994).
Perubahan ultrastruktur sel kortikal
adrenal yang berhubungan dengan cedera
kimia cukup beragam di alam. The zonae
reticularis dan fasciculata biasanya yang
paling parah terpengaruh, meskipun
akhirnya lesi melibatkan zona
glomerulosa. Lesi ini dapat
diklasifikasikan sebagai berikut:
kerusakan endotel (misalnya,
akrilonitril), kerusakan mitokondria
(misalnya, DMNM, o, p -DDD,
amphenone), gangguan retikulum
endoplasma (misalnya, triparanol),
agregasi lipid (misalnya, aniline),
lisosom agregasi fosfolipid (misalnya,
chlorophentermine), dan efek sekunder
karena embolisasi oleh sel meduler
(misalnya, akrilonitril). Kerusakan
mitokondria dengan vakuolisasi dan
perubahan yang menyertainya dalam
retikulum endoplasma dan respon
autophagocytic tampaknya menjadi salah
satu perubahan ultrastruktur yang paling
umum yang diamati setelah cedera kimia.
di korteks adrenal. Karena mitokondria
dan retikulum endoplasma halus
membentuk jaringan organel subkel yang
11
intim pada sel kortikal dengan
hidroksilase dan enzim dehidrogenase
yang penting, tidak mengherankan bahwa
banyak agen kimia yang mengubah
morfologi ultrastruktural sel kortikal
menghambat steroidogenesis.
Lesi proliferatif yang diinduksi
secara kimiawi dari korteks adrenal
kurang sering dilaporkan dan termasuk
hiperplasia, adenoma, dan karsinoma.
Berbeda dengan hiperplasia / hipertrofi
kortikal difus yang berhubungan dengan
stimulasi ACTH yang berlebihan,
hiperplasia yang diinduksi secara kimia
biasanya bersifat nodular, seringkali
multipel dalam distribusi, dan terdiri dari
peningkatan jumlah sel kortikal normal
atau vakuola.
Berbagai bahan kimia yang berbeda
dikaitkan dengan peningkatan insidensi
neoplasia kortikal adrenal. Sebagian
besar tumor yang dilaporkan cenderung
jinak (adenoma) meskipun tumor sesekali
mungkin ganas (karsinoma). The zonae
reticularis dan fasciculata lebih rentan
untuk mengembangkan tumor setelah
cedera kimia sedangkan zona
glomerulosa terhindar kecuali diserang
oleh tumor yang berkembang di zona
berdekatan dari korteks. Agen
tumorigenik dari korteks adrenal
memiliki sifat dan penggunaan kimia
yang beragam.
Lesi proliferatif spontan dapat
ditemukan di semua zona korteks adrenal
tetapi pada tikus dewasa paling sering
ditemukan di zona fasikulata. Hiperplasia
nodular spontan pada korteks adrenal
sering terjadi pada kelinci, hamster emas,
tikus, tikus, anjing, kucing, kuda, dan
babon. Tumor korteks adrenal yang
terjadi secara alami jarang ditemukan
pada hewan peliharaan, kecuali anjing
dewasa dan kambing jantan yang
dikebiri. Namun, adenoma kortikal dan
(pada tingkat lebih rendah) karsinoma
kortikal telah dilaporkan dalam insiden
yang cukup tinggi pada galur tertentu
hamster laboratorium (misalnya, BIO
4,24 dan BIO 45,5 strain) dan tikus
(misalnya, Osborne-Mendel, WAG / Rij,
BUF , dan strain BN / Bi). Insiden sering
meningkat tajam pada tikus di atas usia
18 bulan. Neoplasma kortikal adrenal
pada tikus jarang terjadi tetapi insidensi
dapat ditingkatkan dengan gonadektomi.

IV. Pengukuran Fungsi Korteks

Adrenal
Pengukuran fungsi korteks adrenal
dapat dicapai dengan mengukur
konsentrasi hormon glukokortikoid
dalam darah atau urin (diekspresikan
sebagai rasio terhadap kreatinin). Penting
untuk mengingat variasi diurnal dalam
sekresi. Tes provokatif adalah tes yang
berguna untuk mengevaluasi kapasitas
fungsional dari zona fasikulata dan
retikularis dengan mengukur peningkatan
sekresi glukokortikoid sebagai respon
terhadap ACTH eksogen. Mikroskop
cahaya dan elektron dan histomorfometri
(cortico : rasio meduler dan lebar zona
kortikal yang berbeda) berguna untuk
menandai lesi yang dapat mengganggu
fungsi sel kortikal.

12