PENDAHULUAN

Makula café au lait (CAL) adalah makula atau bercak hiperpigmentasi berwarna seperti
kopi susu, biasanya berbentuk bulat atau oval, berbatas tegas dengan permukaan halus dan
ukuran yang bervariasi.1,2 Makula CAL dapat timbul secara kongenital atau didapat pada saat
lahir, segera setelah lahir atau saat masa kanak-kanak. Pada bayi baru lahir, makula CAL
mempunyai diameter antara 0,2 – 4 cm dan ukuran bertambah sesuai dengan pertumbuhan
tubuh. Sedangkan pada anak yang lebih tua dan dewasa, makula CAL dapat mencapai diameter
1,5 cm - 30 cm. Makula CAL dapat tersebar diskret pada seluruh badan dengan predileksi pada
daerah bokong dan badan.3,4
Hiperpigmentasi pada makula CAL terjadi akibat peningkatan produksi melanin karena
berbagai stimulasi misalnya hormon, radiasi atau faktor-faktor genetik. 2 Diagnosis makula CAL
ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis. Pemeriksaan histopatologis pada makula CAL
menunjukkan peningkatan kandungan melanin pada melanosit dan keratinosit sel basal tanpa
disertai proliferasi melanosit. Namun demikian, pemeriksaan histopatologi tidak dapat
membedakan berbagai kelainan yang berhubungan dengan makula CAL. 3,5,6
Secara epidemiologi frekuensi dan jumlah makula CAL bervariasi dengan frekuensi
kejadian yang lebih tinggi pada ras kulit hitam. Alper dan Holmer (1983) melaporkan bahwa dari
penelitian dengan subyek 4641 bayi baru lahir, makula CAL tampak pada 0,3% bayi ras Kaukasia
dan 18 % pada bayi ras kulit hitam. 3 Frekuensi bayi atau anak dengan sedikitnya satu makula
CAL juga dilaporkan terjadi pada 3% populasi Hispanik, 0.5% populasi Arab, 0.4% populasi Cina
dan 0.1% populasi Yahudi.7,8 Beberapa penelitian mengenai prevalensi makula CAL pada
populasi normal menunjukkan bahwa rata-rata bayi dan anak mempunyai 2 – 3 makula CAL,
sedangkan makula CAL berjumlah lebih dari 6 buah tanpa bukti adanya gangguan neurokutan,
hanya ditemukan pada sekitar 0,1% anak.3,7
Terapi untuk makula CAL pada umumnya tidak diperlukan. Untuk lesi yang mengganggu
secara kosmetis dapat dilakukan bedah laser meskipun harus dilakukan berulang-ulang dengan
hasil yang tidak dapat dipastikan.1,9,10
Pembahasan pada makalah ini akan ditekankan pada beberapa genodermatosis dengan
petanda makula CAL berdasarkan prevalensi dan tingkat hubungannya sebagai nilai diagnostik.
Tinjauan pustaka ini diharapkan dapat menambah wawasan dan kemampuan diagnosis dini
terhadap genodermatosis yang disertai makula CAL.

Genodermatosis dengan petanda makula café au lait

Makula CAL dapat merupakan petunjuk diagnosis beberapa kelainan genodermatosis.
Landau dan Krafchik (1999) membagi makula CAL dalam hubungannya dengan sindrom yang
mendasari, yaitu sindrom dengan hubungan yang kuat (definite) dengan makula CAL dan
sindrom dengan hubungan yang kurang jelas (questionable) dengan makula CAL (Tabel 1 dan 2).
Pada hubungan yang kuat, makula CAL terjadi pada 60 – 90% kasus, sedangkan pada hubungan
yang kurang jelas makula CAL terjadi pada 0 – 50% kasus. 3
Tabel 1. Sindrom dengan hubungan kuat (definite) dengan makula CAL*
Sindrom Prevalensi makula CAL yang dilaporkan
Neurofibromatosis tipe-1 90%
Neurofibromatosis tipe-2 60%
Sindrom McCune-Albright 60%
Sindrom Ring Chromosome Dari beberapa laporan, dijumpai pada semua
Sindrom Watson 90%
*) Dikutip dari kepustakaan 3
Tabel 2. Sindrom dengan hubungan kurang jelas (questionable) dengan makula CAL3
Sindrom Prevalensi makula CAL yang dilaporkan
Sindrom Bloom 0% - 50%
Ataksia-telangiektasis 18% - 25%
Tuberosklerosis 15% - 30%
Sindrom LEOPARD Kadang-kadang: pernah dilaporkan 38%
Sindrom Silver-Russel 10% - 34%

Sindrom dengan hubungan yang jelas (definite) dengan makula CAL

Neurofibromatosis (NF)

NF adalah suatu penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal dominan dengan
manifestasi klinis yang melibatkan kulit, sistem saraf atau keduanya. Jenis yang paling sering
dijumpai adalah neurofibromatosis tipe 1 (NF-1) sebanyak 85% dan NF-2 sebanyak 10%. 11
NF-1
Makula CAL merupakan salah satu dari 7 kriteria mayor diagnosis NF-1 dengan jumlah
makula 6 atau lebih, berukuran diameter terbesar > 5 mm pada usia prepubertal dan > 15 mm
pada usia pascapubertal. Kriteria yang lain meliputi 2 atau lebih neurofibroma termasuk 1
pleksiform neuroma, adanya lisch nodule, freckling pada daerah aksila dan inguinal, glioma optik,
lesi tulang yang khas, dan adanya riwayat NF pada keluarga tingkat pertama. Diagnosis NF-1
ditegakkan bila dijumpai 2 atau lebih kriteria tersebut. 11,12
Makula CAL dapat merupakan satu-satunya petunjuk diagnosis pada NF 1 sebelum
tanda dan gejala lain muncul. Penelitian oleh Korf (1992) menunjukkan bahwa pada 41 anak
dengan 6 atau lebih makula CAL dengan diameter > 5mm tanpa gejala lain, setelah 2 tahun atau
lebih, 24 anak (89%) menunjukkan gejala lain NF-1.8,13
Makula CAL pada NF-1 muncul sebelum usia 6 tahun, biasanya sudah timbul saat lahir
dan menjadi banyak sampai sekitar usia 4 tahun, terdistribusi acak pada badan kecuali wajah,
kulit kepala, telapak tangan dan telapak kaki. Jika makula CAL hanya terbatas pada satu segmen
unilateral, perlu dipikirkan bentuk NF segmental. Makula CAL pada NF-1 mempunyai intensitas
warna yang seragam dengan batas tegas dan halus. Beberapa penulis menggambarkan tepi
makula CAL pada NF-1 seperti gambaran “coast of California”.3,11,14
Mekanisme terjadinya makula CAL pada NF-1 masih belum jelas, diduga merupakan
akibat dari perubahan fungsi neurofibromin (produk gen NF-1) sehingga terjadi penyimpangan
pengaturan melanogenesis.11 Penelitian yang lebih baru menyatakan bahwa mekanisme
hiperpigmentasi pada NF-1 mungkin berhubungan dengan peningkatan dermal fibroblast derived
stem cell factor dan hepatocyte growth factor. 15
NF-2
Makula CAL dapat dijumpai pada NF-2 meskipun tidak termasuk dalam kriteria diagnostik
mayor. Makula CAL pada NF-2 terjadi pada sekitar 60% kasus, cenderung berukuran lebih besar,
berwarna lebih pucat dalam jumlah yang lebih sedikit dibandingkan NF-1. Pasien NF-2 biasanya
paling tidak mempunyai 1 buah makula CAL dan jarang lebih dari 5 buah. Mekanisme
hiperpigmentasi makula CAL pada NF-2 belum diketahui dengan jelas. Gejala klinis utama pada
NF-2 adalah ditemukannya massa bilateral pada saraf kranial VIII atau riwayat keluarga dengan
NF-2 ditambah dengan 2 dari hal berikut: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma,
juvenile posterior subcapsular lenticular opacities/juvenile cortical cataract.11,12
Sindrom McCune-Albright
Merupakan sindrom yang ditandai dengan trias polyostotic fibrous dysplasia, makula CAL
dan endokrinopati hiperfungsional. Sindrom McCune Albright dapat diturunkan secara autosomal
dominan atau terjadi secara sporadik. 8 Makula CAL pada sindrom ini timbul saat lahir dan
menjadi lebih jelas pada beberapa bulan pertama kehidupan, biasanya timbul mendahului fibrous
dysplasia yang muncul pada usia 3 bulan - 9 tahun. Makula CAL timbul pada sekitar 60% pasien,
biasanya unilateral di atas tulang yang mengalami defek. Makula CAL pada sindroma ini
berukuran lebih besar dan berwarna lebih gelap dibandingkan makula CAL pada NF-1 dengan
tepi iregular sehingga dianggap menyerupai gambaran “coast of Maine” oleh beberapa penulis.
Beberapa laporan menyatakan bahwa makula CAL pada sindroma McCune Albright dapat timbul
mengikuti garis Blaschko dengan pola broad band. 1,2,3
Mekanisme hiperpigmentasi makula CAL pada sindrom ini diduga akibat aktivitas mutasi
dari GSα pada melanosit dengan melibatkan c-AMP mediated tyrosinase gene activation. Kim
dkk. (1999) melaporkan bahwa mutasi GSα pada kelainan ini akan mempengaruhi melanosit
sehingga mengakibatkan peningkatan aktivasi adenilat siklase dan menambah ekspresi gen
tirosinase sehingga terjadi produksi melanin berlebihan pada melanosom yang terlibat dengan
peningkatan c-AMP.16
Selain makula CAL berukuran besar dan lesi tulang yang khas, pada sindrom ini juga
didapatkan tanda dan gejala lain yaitu pubertas prekoks, tirotoksikosis, pituitary gigantism dan
sindroma Cushing.8
Sindrom Ring Chromosome
Ring chromosome adalah bentuk kromosom dengan bagian ujungnya hilang dan
lengannya bergabung membentuk cincin. Kelainan ini dapat timbul pada sel yang mengalami
kerusakan genetik atau timbul spontan selama masa perkembangan. 17
Gambaran sindrom Ring Chromosome 7,11,12 dan 15 meliputi mikrosefali, retardasi
mental, perawakan pendek dan abnormalitas skeletal. Meskipun tidak termasuk dalam kriteria
diagnosis sindrom Ring Chromosome dan jarang disebutkan dalam berbagai laporan mengenai
sindrom ini, makula CAL dianggap merupakan petunjuk diagnostik yang penting karena pernah
dilaporkan ditemukan pada semua pasien dan beberapa keluarganya. 3

Sindrom Watson
Sindrom Watson adalah penyakit autosomal dominan yang jarang, ditandai dengan
makula CAL, stenosis katup pulmonal, tingkat kecerdasan yang rendah dan perawakan pendek.
Allanson dkk.(1989) melaporkan kasus dengan manifestasi kutan yang mirip dengan NF-1 seperti
makula CAL multipel, Lisch nodule, axillary freckling dan neurofibroma, sehingga diduga sindrom
ini berhubungan dengan NF-1. Namun demikian penelitian Partington dkk.(1985) melaporkan
satu kasus dari 2 generasi dengan sindrom Watson tanpa disertai tanda neurofibromata,
sehingga hubungan antara kelainan ini dengan NF-1 masih dipertanyakan. 3.18 Makula CAL pada
sindrom ini timbul multipel dan berukuran besar dengan prevalensi yang dilaporkan sama dengan
makula CAL pada NF-1.3
Sindrom dengan hubungan kurang jelas (questionable) dengan makula
CAL
Sindrom Bloom

Sindrom Bloom diturunkan secara autosomal resesif, ditandai dengan kombinasi

fotosensitivitas, perawakan pendek, imunodefisiensi dan insidens keganasan kulit yang tinggi.
Sindrom ini disebabkan karena mutasi gen pada kromosom 15q26.1. Manifestasi kutan utama
adalah eritema dan telangiektasis pada wajah dengan distribusi malar menyerupai gambaran
lupus eritematosus, sehingga kelainan ini disebut juga congenital telangiectatic erythema
resembling lupus erythematosus in dwarfs.8
Selain eritema, pada penderita sindrom Bloom juga dapat dijumpai makula CAL multipel
dan area hipopigmentasi. Makula CAL multipel dapat dijumpai pada sekitar 50% pasien meskipun
pernah dilaporkan 3 kasus tanpa makula CAL. Manifestasi kutan lain yang dapat dijumpai pada
sindrom ini adalah akantosis nigrikans pada aksila.3,19
Ataksia-telangiektasis

Ataksia-telangiektasis (AT) atau Louis-Bar disease diturunkan secara autosomal resesif

dengan insidens 1:100.000. Ataksia-telangiektasia (AT) ditandai dengan ataksia serebelar,
telangiektasis okulokutaneus, kecenderungan mengalami infeksi paru dan imunodefiesiensi serta
instabilitas kromosom dengan kerusakan DNA persisten akibat radiasi ionisasi. Patofisiologi
kelainan ini adalah terjadinya mutasi pada gen AT (ATM : Ataxia-telangiectasia Mutated) yang
mengkode protein kelompok fosfatidilinositol 3-kinase. Protein tersebut diduga berperan sebagai
sensor awal kerusakan DNA akibat radiasi ionisasi sehingga mutasi gen AT berakibat gangguan
pengaturan siklus sel dan apoptosis.8,20
Makula CAL soliter maupun multipel dilaporkan dijumpai pada lebih dari 1/3 kasus AT.
Lesi tersebut muncul pada awal masa kanak-kanak dan dapat disertai dengan patch
hipopigmentasi memberikan gambaran mottled hyper- and hypopigmentation.3,7 Manifestasi kulit
lain yang dapat dijumpai pada kelainan ini adalah dermatitis seboroik kronis, hirsutisme, keratosis
pilaris serta akantosis nigrikans.8

Tuberosklerosis

Tuberosklerosis (TS) atau Bourneville’s disease adalah genodermatosis yang diturunkan

secara autosomal dominan. Kelainan ini ditandai dengan hamartoma multipel yang melibatkan
berbagi organ yaitu kulit, mata, susunan saraf pusat, jantung, paru, ginjal dan tulang. Deskripsi
klasik TS dari Vogt (1908) meliputi trias adenoma sebasea, epilepsi dan retardasi mental. 8
Meskipun tidak termasuk dalam kriteria diagnosis TS, makula CAL dapat dijumpai pada
sekitar 15 -30% kasus.3 Jozwiak dkk. (1998) melaporkan dijumpainya makula CAL pada 30
(28,3%) dari 106 anak dengan TS. Manifestasi kutan utama TS meliputi facial angiofibroma,
makula hipomelanotik (ash-leaves macules), shagreen patch, dan fibroma periungual (Koenen’s
tumor).21
Sindrom LEOPARD

LEOPARD merupakan singkatan dari Lentigines, Electrographic conduction defects,

Occular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormalitas of genitalia, Retardation of growth, dan
sensorineural Deafness. Kelainan ini merupakan sindrom autosomal dominan dengan ekspresi
meliputi multi-organ. Manifestasi kutan utama pada sindrom ini adalah lentigen multipel
berukuran seujung jarum sampai 5 mm atau lebih sehingga disebut juga sebagai multiple
lentigenes syndrome. Makula CAL multipel dapat pula dijumpai pada kelainan ini. 8 Ortonne dkk.
(1983) melaporkan prevalensi makula CAL sebesar 38% pada pasien dengan sindrom LEOPARD
dengan menghitung makula besar dengan diameter > 1,5 mm dan makula kecil dengan diameter
beberapa milimeter. Akan tetapi oleh karena sulit membedakan makula CAL berukuran kecil
dengan lentigen, maka makula CAL dianggap kurang mempunyai kepentingan diagnostik pada
sindrom ini.1,3,22

Sindrom Silver-Russel

Sindrom Silver- Russel merupakan kelainan sporadik, yang ditandai dengan perawakan
pendek, disproporsi kraniofasial berupa triangular face, berat badan lahir rendah, asimetri tubuh
dengan tingkat kecerdasan normal. Makula CAL pada sindrom Silver-Russel dilaporkan terjadi
hanya pada sekitar 10% dengan jumlah yang masih termasuk dalam populasi normal. Sampai
saat ini belum didapatkan data yang cukup untuk mendukung hubungan antara sindrom ini
dengan makula CAL.3,7
Pendekatan klinis sederhana terhadap makula café au lait

Makula CAL soliter umum terjadi dan diketahui timbul pada lebih dari sepertiga anak
normal. Untuk lesi soliter biasanya tidak diperlukan pemeriksaan lebih lanjut. Makula CAL
multipel, terutama pada populasi kulit putih jarang terjadi sehingga adanya lesi tersebut dapat
merupakan petunjuk yang berharga ke arah beberapa genodermatosis. Berikut ini disampaikan
langkah pendekatan klinis yang sederhana mengenai hal-hal yang harus diperhatikan apabila
menjumpai makula CAL pada pemeriksaan (Tabel 3).3
Tabel 3. Pendekatan klinis sederhana terhadap makula CAL3

1 makula pada ras Kaukasia atau kulit hitam Tidak bermakna

> 3 makula pada ras Kaukasia Monitor adanya
 perkembangan
penyakit multi-sistem

> 5 makula pada ras Kaukasia atau kulit hitam Waspada terhadap NF-1
Makula + fraktur tulang &/pubertas prekoks Cari makula CAL ukuran
besar atau mengikuti garis
Blaschko (curiga sindrom
McCune-Albright)

Pada uraian sebelumnya diketahui bahwa prevalensi makula CAL tertinggi terjadi pada
neurofibromatosis tipe 1 (NF-1). Dengan demikian pengetahuan mengenai tanda dan gejala lain
NF-1 perlu diperhatikan. Apabila pada pemeriksaan dijumpai 6 atau lebih makula CAL dengan
diameter lebih dari 5 mm, perlu diperhatikan langkah-langkah untuk mendiagnosis NF-1 (Bagan
1).23 Jika tidak dijumpai tanda dan gejala lain dari NF-1 perlu dilakukan observasi dan
pemeriksaan berkala terhadap pasien karena pada beberapa kasus makula CAL baru merupakan
tanda awal dari kelainan yang mendasari.
 ≥ 6 makula CAL (> 5 mm)

makula CAL terlokalisasi pada satu Ya

segmen tubuh ? NF-1

Tidak

Displasia sfenoid atau tibia ?

Neurofibroma pleksiform?
Ya NF-1
Glioma optik ?

Tidak

Pemeriksaan fisik /tahun

Pemeriksaan mata/tahun

Freckling pada aksila &/ inguinal ?

Lisch nodule ? (muncul usia 20 th)
Neurofibroma? Ya
NF-1

Tidak

Cari gejala penyakit lain yang berhubungan

dengan makula CAL

Tidak

Makula CAL tidak diagnostik

Bagan 1. Pendekatan terhadap anak dengan ≥ 6 makula CAL23

KESIMPULAN

Beberapa genodermatosis dapat mempunyai petanda makula café au lait (CAL) baik
soliter maupun multipel, dengan hubungan yang jelas (definite) atau kurang jelas (questionable).
Di antara yang mempunyai hubungan yang jelas, neurofibromatosis tipe 1 (NF-1) merupakan
genodermatosis yang mempunyai prevalensi makula CAL paling besar, dan makula CAL dapat
merupakan satu-satunya tanda awal. Pada hubungan yang kurang jelas dengan genodermatosis,
makula CAL dapat dijumpai dengan frekuensi bervariasi meskipun tidak termasuk dalam kriteria
diagnosis masing-masing sindrom. Pengenalan terhadap makula CAL dan genodermatosis yang
berhubungan sangat penting untuk diagnosis dini sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan
yang sesuai.

DAFTAR PUSTAKA
1. Eichenfield LF, Gibbs NF. Hyperpigmentation disorders. Dalam: Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly
NB, eds. Textbook of Neonatal Dermatology. Edisi ke-1. Philadelphia: WB. Saunders, 2001: 370-
90.
2. King RA, Oetting WS. Disorder of melanocytes. Dalam: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al.,
editor. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol 1. New York: McGraw-Hill, 1999: 991-4.
3. Landau M, Krafchik B. The diagnostic value of café au lait macules. J Am Acad Dermatol 1999; 40:
877-90.
4. Stulberg DL, Clark N, Tovet D. Common hyperpigmentation disorders in adults: Part I. Diagnostic
approach, café au lait macules, diffuse hyperpigmentation, sun exposure, and phototoxic reactions.
Am Fam Physic 2003; 68: 1955-60.
5. Hashimoto K, Barnhill RL, Disorder of pigmentation. Dalam: Textbook of Dermatopathology, New
York: McGraw-Hill 1998: 303-22
6. Elder D, Elenitsas R. Benign pigmented lesions and malignant melanoma. Dalam: Elder D,
Elenitsas R, Jaworsky C, Johnson B, eds. Lever’s Histopathoogy of the Skin. Edisi ke-8.
Philadelphia: Lippincot-Raven, 1997: 625-33.
7. Tekin M, Bodurtha JN, Riccardi VM. Café au lait spots: The pediatrician’s perspective. Pediatrics in
Review, 2001; 22: 82-9.
8. Morelli J, Taieb A, Levine N, Falabella R. Pigmentary abnormalities. Dalam: Schachner LA, Hansen
RC, eds. Pediatric Dermatology. Edisi ke-3. Edinburgh: Mosby 2003: 293-4.
9. Grossman MC, Anderson RR, Farinelli W et al. Treatment of café au lait macules with lasers. A
clinicopathologic correlation. Arch Dermatol 1995; 131. Abstract.
10. Alster TS, Lupton JR. Laser therapy for cutaneous hyperpigmentation and pigmented lesion,
Dermatol Ther 2001; 14: 46-54.
11. Pivnick EK, Riccardi VM. Neurofibromatosis. Dalam: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al., editor.
Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine Vol 2. New York: McGraw-Hill, 1999: 2152-8.
12. Ruggieri M, Huson SM. The neurofibromatoses. An overview. Ital J Neurol Sci 1999; 20: 89-108
13. Korf BR. Diagnostic outcome in children with multiple café au lait spots. Pediatrics 1992; 90: 924-6.
14. Webb C. Neurofibromatosis type 1 and type 2: A comprehensive overview, www.nfinc.org diakses
tanggal 01 Februari 2006
15. Okazaki M, Yoshimura K, Suzuki Y, et al. The mechanism of epidermal hyperpigmentation in café
au lait macules of neurofibromatosis 1 (von Recklinghausen’s disease) may be associated with
dermal fibroblast-derived stem cell factor and hepatocyte growth factor. Br J Dermatol 2003; 148:
689-97.
16. Kim IS, Kim ER, Nam HJ et al. Activating mutation of GSα in McCune-Albright Syndrome causes
skin pigmentation by tyrosinase gene activation on affected melanocytes. Horm Res 1999; 52: 235-
40.
17. Ring chromosome, www.answer.com diakses tanggal 01 Februari 2006
18. Watson Syndrome, OMIM, www.ncbi.nlm.nih.gov/ diakses tanggal 02 Februari 2006

19. Sybert VP. Selected hereditary diseases. Dalam: Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, editor.
Textbook of Neonatal Dermatology. Edisi pertama. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 451-70.
20. Mallory SB, Khouri SL, An illustrated dictionary of dermatologic syndromes, New York: The
Parthenon Publishing Group 1994
21. Arbuckle HA, Morelli JG. Pigmentary disorders: Update on neurofibromatosis-1 and tuberous
sclerosis. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 354-8.
22. Smithson SF, Winter RM. Diagnosis in dysmorphology: Clues from the skin. Br J Dermatol 2004;
151: 953-60.
23. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rappini RP. Dermatology. www.dermtext.com. 2003