Gambaran klinis, hasil, dan perawatan pada anak-anak dengan sindrom

Stevens-Johnson yang diinduksi obat dan nekrolisis epidermal toksik

Lucia Liotti1, Silvia Caimmi2, Paolo Bottau3, Roberto Bernardini4, Fabio Cardinale5, Francesca Saretta6,
Francesca Mori7, Giuseppe Crisafulli8, Fabrizio Franceschini9, Carlo Caffarelli10

Ringkasan. Sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) dianggap
sebagai reaksi alergi lambat dan dapat menyebabkan gejala jangka panjang yang serius. SJS /
TEN dianggap sebagai spektrum reaksi obat merugikan yang mengancam jiwa. Mereka memiliki
manifestasi klinis yang sama dan satu-satunya perbedaan adalah pada tingkat epidermis. Kondisi
ini berhubungan dengan angka kematian yang tinggi, meskipun kejadian SJS / TEN jarang
terjadi pada anak-anak. SJS / TEN adalah reaksi obat yang merugikan yang dipengaruhi oleh gen
yang melibatkan farmakokinetik, farmakodinamik, dan respons imun. Agen infeksi adalah faktor
penambah. Antikonvulsan dan antibiotik, terutama sulfonamid dan obat antiinflamasi non-
steroid, adalah obat yang diduga memicu SJS / TEN. Saat ini tidak ada pedoman pengobatan
standar berbasis bukti untuk SJS atau TEN. Perawatan yang biasa didasarkan pada penarikan
agen penyebab yang dicurigai dan terapi suportif. Pada pasien anak-anak, digunakan strategi
terapeutik spesifik kontroversial yang terdiri dari kortikosteroid sistemik dan penggunaan
imunoglobulin intravena (IVIG). Baru-baru ini, pendekatan terapi baru telah digunakan, seperti
terapi imunosupresif, termasuk siklosporin dan penghambat TNF-α. (www.actabiomedica.it)

Pendahuluan

Sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) adalah reaksi
merugikan kulit yang parah (SCAR) yang termasuk dalam hipersensitivitas tipe IV, dimediasi
oleh efek imunologis. SJS dan TEN dilaporkan untuk pertama kalinya pada tahun 1922,
merupakan bagian dari spektrum penyakit yang sama dan memiliki etiologi yang serupa. Ada
perbedaan dalam hal tingkat kulit yang terlepas. SJS mempengaruhi <10% dari luas permukaan
tubuh, SJS / TEN tumpang tindih 10% -30% dari permukaan tubuh dan TEN> 30%. SJS / TEN
adalah penyakit parah, yang seringkali mengancam jiwa dan biasanya disebabkan oleh obat.
Karena kelangkaannya, terjadinya kekurangan studi epidemiologis dan prospektif. Insiden SJS
dan TEN yang dilaporkan pada orang dewasa adalah 3,96 hingga 5,3 / 1.000.000 untuk SJS dan
0,4 hingga 1,45 / 1.000.000 untuk TEN. Data pediatrik hanya merujuk pada seri kasus kecil dan
studi retrospektif. Namun demikian, insiden yang lebih tinggi pada usia anak baru-baru ini
dilaporkan oleh sebuah penelitian di AS. Insiden adalah 6,3 / 100.000 untuk SJS, 0,7 / 100.000
untuk sindrom SJS / TEN overlap, dan 0,5 / 100.000 untuk TEN. Anak-anak berusia 11-15 tahun
merupakan kejadian tertinggi (p <0,001). Kematian tertinggi terlihat pada anak-anak berusia 0-5
tahun dan terjadi pada anak-anak dengan TEN. Tingkat kematian yang dilaporkan pada 6 minggu
terdiri antara 7,5% dan 23%. Meningkatnya kejadian SJS / TEN dengan usia kemungkinan
akibat dari resep obat yang lebih sering dan komorbiditas yang memodifikasi efek obat.

TEN dan SJS / TEN overlap syndrome dikaitkan dengan durasi rawat inap yang lebih
lama, kematian yang lebih besar, dan biaya rumah sakit yang lebih tinggi dibandingkan dengan
SJS. Kematian yang terkait dengan SJS dan TEN pada orang dewasa lebih tinggi daripada
populasi anak-anak, yang dipengaruhi oleh komplikasi jangka panjang pada lebih dari setengah
kasus. Anak-anak menunjukkan tingkat kekambuhan SJS yang tinggi, 1 banding 5 dalam
penelitian oleh Finkelstein et al. yang menunjukkan kerentanan dan potensi kecenderungan
genetik.

Cara mengenali SJS / TEN

Dalam beberapa penelitian, gejala non-spesifik prodromal berlangsung 1 hingga 7 hari

sebelum timbulnya penyakit SJS / TEN, seperti ketidaknyamanan, disfagia dan pruritus okular,
diikuti oleh demam tinggi, gejala pernapasan dan ruam dengan lepuh atau lesi yang
menyebabkan radang mukosa. Lesi kulit biasanya diawali beberapa hari dengan peradangan dan
kekeringan pada mulut dan genitalia. Membran oral, okular dan genital secara bertahap
dipengaruhi oleh eritema, erosi, dan pseudomembran. Pasien benar-benar sakit dan lesi bulosa
berkembang cepat baik pada kulit dan selaput lender, seringkali dalam waktu 12 jam.

Lesi kulit memiliki tingkat keparahan yang bervariasi dan berubah menjadi vesikel, bula,
dan nekrosis kulit yang dapat dilepas. Ketika eritema adalah temuan kulit utama, diagnosis dapat
dipandu oleh tanda Nikolsky, meskipun tidak eksklusif dari SJS / TEN. Tanda Nikoly
didefinisikan sebagai pelepasan epidermis yang disebabkan oleh penerapan tekanan tangensial
pada kulit yang eritematosa dan tidak melepuh. Meskipun keterlibatan kulit paling tinggi,
beberapa sistem organ, seperti sistem kardiovaskular, paru, saluran pencernaan, dan saluran
kemih juga dapat terpengaruh. Beberapa komplikasi berbeda dilaporkan pada pasien SJS dan
TEN, dan yang paling umum adalah infeksi kulit sekunder. Infeksi bakteri tidak bisa dihindari
karena pelepasan epidermis. Pasien yang sakit parah menunjukkan berbagai komplikasi, seperti
pneumonia, hepatitis, dan septikemia, dan hal itu menentukan penyebab utama morbiditas dan
mortalitas.

Komplikasi mukokutan terjadi pada sekitar 90% kasus dan permukaan okular adalah
salah satu permukaan mukosa yang paling sering terkena TEN (50-67%). Pasien yang selamat
dari tahap akut penyakit yang sering fatal biasanya dipengaruhi oleh sekuela okular mayor, yang
meliputi penyempitan bilateral yang disebabkan oleh jaringan parut koral, dan vaskularisasi pada
kasus yang parah. Komplikasi lebih parah pada TEN daripada di SJS, kecuali untuk komplikasi
okular, seperti ulserasi kornea, yang didistribusikan secara merata antara SJS dan TEN. Lebih
lanjut, tidak ada korelasi antara keparahan detasemen kulit dan keparahan temuan okular.
Mengingat komplikasi okular persisten, pemeriksaan mata segera dengan pengobatan yang tepat
direkomendasikan pada semua pasien SJS dan TEN.

SJS / TEN adalah bentuk yang sangat parah dari reaksi yang diinduksi obat. Diagnosis
bandingnya mencakup berbagai penyakit, seperti IgA linear yang diinduksi obat dan DRESS.
Eksantema makulo papula yang diinduksi obat juga harus dikeluarkan, karena merupakan reaksi
obat kulit yang paling umum. Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) dan eritema
multiforme juga harus dipertimbangkan.

Pemicu untuk SJS / TEN

SJS / TEN diinduksi oleh obat pada sekitar 60% -90% anak-anak. Sejumlah obat
bertanggung jawab untuk sebagian besar kasus, terutama pada anak-anak, bahkan lebih dari 100
obat telah dikaitkan dengan penyakit ini. Antikonvulsan, antibiotik, dan obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) adalah pemicu yang lebih umum. Untuk mempertimbangkan SJS / TEN
sebagai terkait obat, pasien yang terkena harus diperiksa mengenai obat yang dicurigai dalam
waktu 8 minggu sebelum terjadinya ruam. Kohort pediatrik terbesar yang dilaporkan oleh Levi et
al. terdapat 80 pasien dan 216 kontrol yang cocok di bawah usia 15 tahun. Studi ini menunjukkan
bahwa obat penyebab yang paling sering adalah sulfonamid dan antikonvulsan (fenobarbat,
lamotrigin, dan karbamazepin). Dalam penelitian ini, paparan terhadap agen penyebab berkurang
menjadi 7 hari sebelum timbulnya lesi kulit. Karena waktu paruh yang lebih lama, hal ini
diperpanjang hingga 3 minggu untuk fenobarbital. Techasatian et al. telah menunjukkan bahwa
antiepileptik adalah penyebab paling umum (60%), diikuti oleh antibiotik (26,6%) dan obat lain,
seperti NSAID dan obat kemoterapi. Obat yang paling umum pada kelompok obat antiepilepsi
adalah carbamazepine (26,6%) diikuti oleh fenitoin, fenobarbital, dan levetiracetam. Kelompok
obat antibiotik termasuk eritromisin, sefotaksim, trimetoksin sulfamethoxasone, cloxacillin, dan
amoxycillin. Menurut penulis, periode laten dari paparan obat hingga diagnosis terdiri antara 1
dan 31 hari, dengan rata-rata 10,7 hari. Periode laten terpanjang adalah antikonvulsivants
dibandingkan dengan antibiotik atau obat lain. Dalam studi retrospektif, Egunsola et al.
menemukan bahwa asam valproat (VPA) meningkatkan risiko SJS / TEN pada pasien anak yang
menerima lamotrigin (LTG). VPA menghambat glukonidasi hati yang menghasilkan
metabolisme LTG dan kadar plasma akan berkurang. Anak-anak dengan SJS / TEN karena
azithromicyn dan vankomisin telah dilaporkan. Pada anak-anak, berbagai patogen, terutama
Mycoplasma pneumoniae dan virus Herpes telah ditemukan menginduksi SJS pada 5% -31%
kasus. Infeksi yang disebabkan oleh virus (influenza, Epstein-Barr, sitomegalovirus, coxsakie,
virus herpes manusia 6 dan 7, parvovirus), bakteri (streptococcus β-haemolyticum, kelompok A),
mycobacterium, dan rickettsia juga terkait dengan pediatrik SYS / TEN. Infeksi juga dapat
bertindak sebagai kofaktor potensial. SYS / TEN telah dilaporkan idiopatik pada 5% -18% anak-
anak dan 25-50% orang dewasa.

Mekanisme patogenik dan aspek genetik

Pemahaman penuh tentang patogenesis masih kurang. SJS / TEN yang diinduksi obat
dapat disebabkan oleh disregulasi imunitas seluler. Limfosit T sitotoksik (CTLs) dan sel
pembunuh alami (NK) dapat mengenali obat yang tidak dimodifikasi atau obat-obatan yang
menyinggung atau metabolitnya yang disajikan oleh molekul leukosit antigen manusia (HLA)
kelas I pada keratinosit. Ketika sel-sel kekebalan ini diaktifkan, berbagai sinyal sitotoksik,
termasuk ligan Fas / Fas, perforin / granim B dan granulysin dilepaskan untuk memediasi
apoptosis keratinosit dan pelepasan kulit dan selaput lendir. Limfosit T, khususnya limfosit CD8
+, hadir dalam jumlah besar dalam cairan blister dan menunjukkan sitotoksisitas spesifik obat
pada pasien yang terkena TEN. Selain itu, lesi kulit, cairan / sel blister, sel mononuklear darah
perifer, atau plasma pasien dengan SJS / TEN mengandung peningkatan jumlah sitokin yang
bertanggung jawab untuk proliferasi dan aktivasi sel T, seperi IFN-g, IL-2, IL-5, IL-6, IL-10, dan
IL-13. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) dilepaskan oleh keratinosit dan makrofag dalam
plasma dan cairan blis dan dapat menginduksi apoptosis keratinosit.

Dalam 15 tahun terakhir, hubungan antara SJS / TEN yang diinduksi obat dan alel HLA
Kelas I dan II dari kompleks histokompatibilitas utama (MHC) telah ditunjukkan oleh studi
farmakogenomik. Untuk menjelaskan bagaimana obat dikenali oleh sel T dalam cara yang
bergantung pada MHC, beberapa model telah disarankan, termasuk konsep / model yang
dikembangkan dan model pi (interaksi farmakologis obat dengan reseptor imun). Selain itu,
peran utama dalam permulaan SJS / TEN dimainkan oleh kerentanan genetik. SJS yang diinduksi
oleh karbamazepin dikaitkan dengan genotipe HLA-B15: 02 pada populasi Cina Han, sedangkan
hubungan antara HLA-B58: 01 dan SJS / TEN yang diinduksi allopurinol telah ditemukan pada
populasi Jepang. Namun, hubungan seperti itu tidak dilaporkan pada populasi Eropa. Oleh
karena itu, risiko SJS / TEN terkait baik dengan paparan obat berisiko tinggi dan kecenderungan
genetik. Selain itu, banyak polimorfisme genetik dalam enzim detoksifikasi telah didirikan,
terutama dalam keluarga CYP450, yang sangat terlibat dalam kinetika dan toksisitas obat. Selain
itu, kapasitas asetilasi N yang rendah telah diidentifikasi pada beberapa pasien dengan SJS /
TEN, dan aspek ini memaparkan mereka pada risiko SCAR.

Pendekatan diagnostik

Meskipun diagnosis SJS / TEN didasarkan pada tanda dan gejala klinis. Biopsi kulit
menunjukkan nekrosis ketebalan epidermis penuh khas yang terkait dengan infiltrat inflamasi
dermal yang langka.

Sulit untuk mengidentifikasi agen penyebab yang tepat karena tidak ada tes laboratorium
definitif untuk mengkonfirmasi peran pemicu. Dalam kasus dugaan diagnosis SJS / TEN,
diperlukan riwayat medis yang terperinci dengan daftar semua obat baru yang diminum selama 8
minggu sebelum timbulnya lesi kulit. Skor ALDEN dapat dihitung untuk mengidentifikasi obat-
obatan yang diduga sebagai penyebabnya. Algoritma mempertimbangkan lima item, yaitu hari
indeks, paruh, prechallenge / rechallenge, dechallenge, dan ketenaran.

Selain itu, tes serologis yang berbeda dan reaksi berantai polimerase (PCR) untuk
mendiagnosis infeksi yang disebabkan oleh virus herpes simplex 1 dan 2, virus varicella-zoster,
virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, virus herpes manusia 6 dan 7, parvovirus dan M pneumonia
harus dilakukan.

Meskipun berguna untuk tujuan diagnostik, biopsi dapat digunakan sebagai prosedur
yang invasif dan menghabiskan waktu. Penentuan sitokin mungkin merupakan tes yang layak
untuk mendiagnosis SJS sebelum melakukan biopsi kulit. Sitokin berpotensi untuk tujuan
diagnostik, prognosis dan sebagai target terapi. Ekspresi granulysin dalam sel CD4 + oleh flow
cytometry, produksi granzyme B oleh ELISpot assay, dan kadar IFN-in dalam supernatan sel
dengan array bead sitokin telah diselidiki. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa pasien
dengan SJS tahap awal memiliki tingkat serum granulysin yang lebih tinggi daripada pasien
dengan reaksi kulit yang diinduksi obat lainnya. Tes cepat granulysin dengan uji
imunokromatografi adalah prosedur non-invasif, dengan keuntungan tambahan diagnosis cepat
dalam 15 menit. Fujita et al. menemukan bahwa tes cepat granulysin bermanfaat untuk diagnosis
dini SJS / TEN. Lin et al menunjukkan bahwa uji cepat granulysin memiliki sensitivitas 80% dan
spesifisitas 95,8% untuk SJS / TEN pada tahap pertama penyakit. Harus diingat bahwa peran
prognostik sitokin dalam SJS / TEN belum sepenuhnya dijelaskan. Su et al. menunjukkan bahwa
perkembangan dan kematian penyakit berkorelasi dengan peningkatan kadar IL-15 yang dapat
digunakan untuk mengevaluasi prognosis SJS / TEN.

Tes transformasi limfosit (LTT) dapat digunakan untuk mengidentifikasi obat yang
terkait. Ini adalah tes yang aman dan dapat direproduksi, tetapi reliabilitasnya merupakan
masalah yang kontroversial karena menunjukkan banyak hasil positif dan negatif yang palsu.
Pada SJS / TEN, harus dilakukan dalam minggu pertama setelah timbulnya ruam. Baru-baru ini
diusulkan bahwa uji aktivasi sel-T dapat digunakan sebagai alternatif untuk LTT untuk
mengidentifikasi obat-obatan terkait, dengan sensitivitas 80% (95% CI: 52- 96%) dan spesifisitas
96% ( 95% CI: 80-99%). Pengujian tambalan dianggap tidak berguna dalam SJS dan TEN. Hal
ini tidak diindikasikan untuk melakukan uji narkoba dengan obat yang dicurigai di SJS dan TEN
karena episode kedua bisa sangat berbahaya.
 Skor keparahan penyakit untuk TEN (SCORTEN) adalah skor prediksi klinis berdasarkan
7 faktor prognostik dan digunakan untuk menilai risiko kematian pada pasien TEN. Untuk
mendapatkan penilaian risiko kematian yang lebih baik, SCORTEN harus dihitung dalam waktu
24 jam setelah masuk. Namun, SCORTEN belum menerima validasi penuh pada anak-anak.

Manajemen dan terapi pada anak-anak SJS / TEN

Manajemen SJS dan TEN sebagian besar bersifat konservatif dan membutuhkan keterampilan
multidisiplin (Tabel 1). Penting untuk segera menghentikan obat penyebab dan memulai
perawatan suportif. Hal itu terdiri dari pemantauan keseimbangan cairan dan elektrolit, respirasi
dan dukungan nutrisi. Aspek penting SJS / TEN adalah kebutuhan nutrisi anak-anak. Kebutuhan
energi pasien anak SJS / TEN meningkat, dan faktor 30% untuk kebutuhan energi istirahat harus
diterapkan ketika menghitung dukungan nutrisi. Penatalaksanaan nyeri meliputi pemberian
analgesik dan anestesi topical, dengan tujuan mengurangi komplikasi kehilangan fungsi sawar,
perawatan luka diperlukan termasuk debridemen, pengangkatan kulit nekrotik, antiseptik topikal
atau antibiotik, perban, dan lingkungan yang hangat (28 ° C). Diperlukan untuk masuk ke unit
luka bakar khusus adalah ketika keterlibatan kulit> 25-30% berkorelasi dengan penurunan angka
morbiditas dan mortalitas. Ketika tanda-tanda klinis infeksi terjadi, antibiotik sistemik harus
diberikan, selalu dipandu oleh kultur sistematis kulit, mukosa, kateter dan urin. Kunjungan
pemeriksaan mata mungkin diperlukan. Perhatian psikososial diperlukan untuk perawatan pasien
penuh.

Tidak ada bukti yang cukup bahwa ada pengobatan yang efektif untuk SJS / TEN. Studi
terkontrol acak untuk pengobatan SJS / TEN masih kurang karena itu adalah penyakit langka,
dan sering dikaitkan dengan tingkat kematian yang tinggi. Peran terapeutik imunoglobulin
intravena (IVIG) terkait dengan penghambatan langsung interaksi ligan FAS / FAS. Banyak
penelitian menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan dosis tinggi (2-4 g / kg) dalam 4 hari
pertama setelah awal lesi kulit memiliki pemulihan yang lebih baik dan tingkat kelangsungan
hidup yang lebih tinggi. Di sisi lain, penelitian lain tidak menemukan peningkatan pada tingkat
kematian. Peran terapi kortikosteroid (mis. Prednisolon, metilprednisolon, dan deksametason)
juga telah dievaluasi. Di satu sisi, beberapa penelitian menemukan bahwa steroidoid, terutama
deksametason dosis tinggi efektif ketika digunakan pada awal penyakit. Studi lain,
menggarisbawahi risiko komplikasi yang lebih tinggi, seperti perdarahan dan sepsis saluran
cerna, dan hilangnya kemanjuran. Faktanya, waktu pemberian kortikosteroid sistemik, tipe
kortikosteroid, dosis dan lamanya pengobatan masih belum jelas.

Studi pada orang dewasa menunjukkan bahwa perawatan intensif adalah satu-satunya
ukuran terapi yang mengurangi tingkat kematian. Namun, analisis tidak menemukan perbedaan
antara kortikosteroid, IVIG dan perawatan suportif dalam mengurangi angka kematian. Pasien
yang diobati dengan steroid dan IVIG tampaknya memiliki hasil yang lebih baik. Dalam
beberapa tahun terakhir telah disarankan untuk memberikan IVIG dengan dosis tinggi (2-4 g /
kg) selama 4 hari diikuti oleh kortikosteroid, terutama dalam kasus TEN atau SJS / TEN yang
tumpang tindih.

Perawatan spesifik lainnya adalah siklosporin, plasmapheresis, penghambat TNF-α atau

kombinasi obat yang berbeda.

Studi terbaru membuktikan bahwa penggunaan terapi imunosupresif dengan inhibitor

TNF-α dapat bermanfaat. Infliximab dan etanercept telah terbukti efektif menghentikan
perkembangan penyakit. Pada pasien SJS-TEN sedang hingga berat, etanercept antagonis TNF-α
dalam percobaan acak menunjukkan beberapa keuntungan terhadap kortikosteroid, termasuk
waktu yang lebih singkat untuk penyembuhan kulit dan insiden perdarahan gastrointestinal yang
lebih rendah.

Pasien dengan SJS / TEN dapat diobati secara efektif dengan siklosporin (3mg / kg / die
selama 7 hari diikuti oleh 1,5 mg / kg / die) yang dapat meningkatkan reepithelization, mencegah
timbulnya lesi baru, mengurangi lamanya rawat inap. Baik pada orang dewasa maupun anak-
anak, siklosporin mengurangi mortalitas dibandingkan dengan IVIG dosis tinggi.

Kesimpulan

Studi pada anak-anak dengan SJS / TEN dilaporkan jarang dan terbatas pada studi kasus
seri kecil dan retrospektif. Oleh karena itu, definisi SJS / TEN pada anak-anak memerlukan
penelitian lebih lanjut. Kejadian reaksi obat yang berat termasuk SYS / TEN atau anaphylaxis
rendah pada anak-anak, tetapi SYS / TEN dikaitkan dengan mortalitas yang tinggi.

Tingkat kematian lebih rendah pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa,
tetapi tingkat komplikasi jangka panjang yang tinggi dilaporkan pada populasi anak. Kemajuan
penting baru-baru ini diperoleh dalam imunogenomik dan imunopatogenesis SJS / TEN. Namun
demikian, beberapa kesenjangan klinis dan penelitian tetap ada. Biomarker untuk diagnosis dan
prognosis dini diperlukan. Mereka dapat dideteksi tidak hanya dalam beberapa rum tetapi juga
pada napas yang dihembuskan, metode non invasif untuk penilaian peradangan. Garis pedoman
berdasarkan uji kualitas tinggi atau metananalisis untuk manajemen terapi dan prediktor genetik
untuk sebagian besar obat yang menyebabkan SJS / TEN masih kurang. Lebih lanjut, alasan
mengapa hanya sebagian kecil populasi (<10%) dengan alel risiko HLA yang akan
mengembangkan SJS / TEN setelah terpapar obat-obatan masih belum jelas. Kesimpulannya,
dengan tujuan memastikan diagnosis dini dan pengobatan yang efektif, diperlukan lebih banyak
studi untuk pemahaman yang lebih dalam tentang patogenesis SJS / TEN.