HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS SENYAWA 2-(1,3,4-

oxadiazol-2-ylthio)-1-Phenylethanone Derivatives SEBAGAI INHIBITOR

PERTUMBUHAN MCF7

Dede Taufiq 31116009 Farmasi 4A

Jurusan Farmasi STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya

ABSTRAK
Tujuan artikel ini adalah menentukan sifat fisika-kimia yang berperan penting
sebagai inhibitor polimerisasi tubulin dan antiprolifeasi MCF-7 untuk pengobatan kanker
payudara berdasarkan persamaan Hubungan Kuantitatif Struktur dengan Aktivitas (HKSA).
Prosedur dimulai dengan pemodelan struktur molekul yang dibuat dengan HyperChem 8.0.
Deskriptor HKSA dihitung dengan menggunakan MOE 2009. Selanjutnya dilakukan
analisis statistik untuk melihat hubungan antara aktivitas dengan sifat kimia fisika. Validasi
silang digunakan untuk memperoleh persamaan HKSA dengan kriteria statistik yang
signifikan. Hasil penelitian menunjukkan model persamaan HKSA terbaik dari deskriptor
persamaan yaitu: Log IC50 = 7.484 + 0.003 AM1_HF + 0.550 AM1_HOMO + (-0.171
apol ) + (-0.008 ASA_H ) + 1.697 logP_OW + 0.017 Vol dimana nilai r = 0,92; q2 = 0,815;
standar error = 0,534 dan nilai R2 = 0,851.

PENDAHULUAN
Kanker payudara masih
merupakan penyakit yang mematikan.
American Cancer Society pada tahun
2013 melaporkan perkiraan kasus kanker
payudara pada wanita yang menyebabkan
kematian pada berbagai rentang usia,
berturut-turut untuk usia di bawah 40
tahun; di bawah 50 tahun; usia 50–64
tahun; dan di atas 65 tahun yaitu 1.020;
4.780; 11.970; dan 22.870 kasus.
Perkiraan kasus ini berdasarkan data dari
49 negara bagian pada tahun 1995 hingga
2009 yang dilaporkan oleh North
American Association for Central Cancer
Registries, serta perkiraan kasus yang
menyebabkan kematian berdasarkan data
dari US Mortality Data, National Center
for Health Statistics, dan Centers for
Disease Control and Prevention pada
tahun 1995 hingga 2009 (American
Cancer Society, 2013).
 Kanker payudara merupakan salah yang sesuai dengan suatu eksperimental
satu kanker yang terbanyak ditemukan di biologi/biokimia seperti afinitas ikatan,
Indonesia. Biasanya kanker ini ditemukan aktivitas, toksisitas atau tingkat konstanta.
pada umur 40-49 tahun dan letak
Berbagai pendekatan HKSA telah
terbanyak di kuadran lateral atas
dikembangkan secara bertahap selama
(Mansjoer, 2000). Beberapa sel menjadi
rentang waktu lebih dari seratus tahun
target penelitian sebagai antiproliferasi
dan berfungsi sebagai metode prediksi
pada kanker payudara seperti MCF-7,
aktivitas yang penting, khususnya dalam
MDAMB-231, dan SKBR non-cancer.
desain obat-obatan (Verma et al, 2010:
Ada beberapa obat yang bekerja langsung
95). Salah satu penerapan kimia
pada target ini dengan menghambat
komputasi dalam bidang farmasi adalah
pertumbuhan kanker payudara dengan
desain obat. Desain obat merupakan
tingkat efektifias berdasarkan konsentrasi
proses literasi yang mulai dengan
penghambatan pertumbuhan sel kanker
penentuan senyawa yang menunjukkan
yang bekerja pada target ini. Senyawa
sifat biologi penting dan diakhiri dengan
dari turunan 2-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-
langkah optimasi, baik dari profil
1-Phenylethanone Derivatives merupakan
aktivitas maupun sintesis senyawa kimia.
senyawa yang mengandung perubahan
Tanpa pengetahuan yang lengkap tentang
gugus substituen yang didesain,
proses biokimia yang bertanggung jawab
disintesis, dan dievaluasi untuk
terhadap aktivitas biologis, hipotesis
menghambat aktivitas polimerisasi
desain obat pada umumnya didasarkan
tubulin dan menghambat aktivitas sel
pada pengujian kemiripan skruktural dan
kanker (Wang, 2015: 3). Hubungan
pembedaan antara molekul aktif dan tidak
kuantitatif strukturaktivitas (HKSA)
aktif. Kombinasi antara strategi untuk
adalah metode komputasi untuk
mensintesis dan uji aktivitasnya dan
menemukan korelasi signifikan secara
menjadi sangat rumit dan memerlukan
statistik antara struktur dan aktivitas. Dari
waktu yang lama untuk sampai pada
segi desain obat, struktur di sini merujuk
pemamfaatan obat. Untuk itu,
pada sifat dari molekul, substituen atau
dikembangkan pendekatan teoretis yang
interaksi medan energi, serta aktivitas
dapat menghitung secara kuantittif lebih banyak menghemat biaya atau lebih
tentang hubungan antara aktivitas ekonomis, karena untuk mendapatkan
biologis terhadap perubahan skruktur obat baru dengan aktivitas yang
senyawa yang dikenal sebagai HKSA dikehendaki, faktor coba-coba ditekan
(Hetadi, 2011: 8). HKSA merupakan sekecil mungkin. Berdasarkan
bagian penting rancangan obat, dalam pertimbangan tersebut, dilakukanlah studi
usaha mendapatkan suatu obat baru HKSA terhadap senyawa 2-(1,3,4-
dengan aktivitas yang lebih besar, oxadiazol-2-ylthio)-1-Phenylethanone
keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas Derivatives yang menginhibisi
atau efek samping sekecil mungkin dan pertumbuhan sel MCF-7 untuk
kenyamanan yang lebih besar. Selain itu, pengobatan kanker payudara.
dengan menggunakan model HKSA, akan

PROSEDUR KERJA

1. Pemodelan Struktur phenylethanone derivatives.

Pemodelan struktur senyawa turunan
Senyawa sebagai bahan
2- (1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
penelitian digunakan adalah model
phenylethanoe menggunakan
struktur dan data nilai aktivitas
program HyperChem. Pembuatan
inhibisi pertumbuhan sel (GI50)
model senyawa terdiri atas pemilihan
MCF-7 dari satu seri senyawa 2-
atom, jenis ikatan, dan muatan total
(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
dari senyawa uji. Struktur senyawa
Phenylethanone Derivatives, yang
digambar dengan baik dan rapi.
dikutip dari artikel hasil penelitian
Perhatikan jenis ikatan-ikatan dan
Li-Rong Zhang (2012) dengan judul
atom-atomnya.
Synthesis, biological evaluation and
molecular docking studies of novel 2-
(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
Tabel 1. Struktur senyawa turunan 2-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-phenylethanoe
aktivitasnya sebagai antiproliferasi MCF-7

Tabel 2. Struktur turunan 2-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-phenylethanoe 6a-6x

2. Kalkulasi Deskriptor Urutan perintah untuk kalkulasi
deskriptor dari database adalah Database
Kalkulasi nilai-nilai deskriptor
Viewer >> Compute >> Descriptors >>
menggunakan program MOE. Deskriptor
Calculate, kemudian dipilih deskriptor
yang dihitung disajikan dalam tabel 2.
yang akan dihitung, kemudian tekan OK.
Perhitungan dimulai dengan pembuatan
Setelah seluruh deskriptor telah selesai
database senyawa 2-(1,3,4-oxadiazol-2-
dihitung, nilai deskriptor dipindahkan ke
ylthio)-1-Phenylethanone Derivatives
dalam file.
dengan memasukkan struktur senyawa
yang telah dioptimasi ke file database
(mdb).

Tabel 3. Daftar Deskriptor

No Simbol Pada Software Simbol Umum Deskriptor

1 AM1_dipole µ Momen dipole
2 AM1_E ETot Energi total
3 AM1_Eele EEle Energi elektronik
4 AM1_HF HF Pembentukan panas
5 AM1_HOMO EHOMO Energi HOMO
6 AM1_LUMO ELUMO Energi LUMO
7 apol apol Polarisabilitas atom
8 ASA_H Å Luas permukaan hidrofobik
9 Glob Glob Globularitas
10 log P (o/w) log P Koefisien partisi
11 log S log S Logaritma kelarutan dalam air
12 Mr MR Refraktivitas molar
13 vol Vol Volume van der waals
3. Perhitungan Statistik masing-masing data dihitung
menggunakan persamaan yang diperoleh
Perhitungan statistik menggunakan
dari regresi data-data yang lain. Dengan
variabel terikat nilai aktivitas inhibisi
melihat deviasi hasil validasi aktivitas
pertumbuhan MCF-7 senyawa 2-(1,3,4-
prediksi dan eksperimen, maka dapat
oxadiazol-2-ylthio)-1-Phenylethanone
ditentukan suatu pola regresi dengan
Derivatives hasil eksperimen yang telah
tingkat keakuratan yang paling tinggi.
dilogaritma. Sedangkan variabel bebas
Persamaan HKSA yang terpilih adalah
yang digunakan berupa 13 deskriptor.
persamaan dengan nilai kriteria statistik
Parameter statistik yang dihitung dari
terbaik dan memenuhi kriteria validasi,
setiap persamaan adalah koefisien
yang ditunjukkan sebagai nilai q 2 ≥ 0,5.
korelasi, koefisien regresi, nilai fischer,
standar deviasi, dan signifikasi. ∑(𝑦𝑝𝑟𝑒𝑑 − 𝑦)2
𝑞2 = 1 −
∑(𝑦 − 𝑦̌)2
4. Validasi dan Penetapan Model
HKSA Dimana ypred adalah aktivitas
prediksi, y adalah aktivitas hasil
Model-model HKSA yang terpilih
eksperimen dan ȳ adalah aktivitas rata-
divalidasi silang dengan menggunakan
rata.
metode Leave One Out, yaitu dengan cara
setiap senyawa (n) yang diprediksi Selain menghitung nilai q2 ,
dihilangkan dalam perhitungan analisis pemilihan persamaan HKSA terbaik juga
regresi linear. Metode validasi ini dengan mempertimbangkan nilai r dari kurva
melakukan uji model persamaan dari data nilai aktivitas eksperimen dengan nilai
sebanyak n-1 untuk melakukan aktivitas prediksi yang dihitung dari
ekstrapolasi terhadap tiap-tiap data yang masing-masing persamaan HKSA.
ada sejumlah n, atau dengan kata lain
 HASIL DAN PEMBAHASAN

HKSA merupakan metode regresi Selanjutnya struktur senyawa

kuantitatif yang mencoba dipindahkan ke aplikasi Molecular
menghubungkan struktur kimia dengan Operating Environment (MOE) untuk
aktivitas biologi. HKSA dalam artian memudahkan komputasi dengan
yang paling sederhana merupakan metode perangkat lunak. Deskriptor yang
untuk membangun model komputasi atau dihitung dengan program MOE
matematika yang mencoba untuk digunakan untuk mengembangkan model
menemukan korelasi yang signifikan HKSA untuk memprediksi aktivitas
secara statistik antara fungsi struktur dan senyawa 2-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
fungsi aktivitas menggunakan teknik Phenylethanone Derivatives sebagai
kemometrik. inhibitor polimerisasi tubulin. Deskriptor-
deskriptor ini nantinya diteliti yang
Proses pemodelan 24 struktur 2-
berperan penting dalam aktivitas senyawa
(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
golongan tertentu.
Phenylethanone Derivatives dilakukan
menggunakan program HyperChem 8.0,
file disimpan dalam format ekstensi .cdx

Tabel 4. Nilai Deskriptor Struktur Molekul Hasil Perhitungan Program MOE

Senyawa AM1_dipole AM1_E AM1_Eele AM1_HF AM1_HOMO AM1_LUMO apol ASA_H glob logP(o/w) logS mr vol
6a 6.81 -86033.71 -482312.81 645.88 -10.19 -6.09 46.76 388.33 0.04 4.12 -7.19 9.10 282.00
6b 2.76 -87208.20 -502485.19 993.32 -10.44 -6.20 55.24 445.40 0.02 5.60 -9.09 10.31 320.13
6c 5.40 -86365.21 -479007.16 702.99 -9.32 -2.57 50.82 350.48 0.02 4.01 -7.00 9.73 340.00
6d 4.56 -77553.22 -423124.25 644.07 -10.49 -3.44 41.54 237.41 0.04 2.87 -5.82 8.33 257.25
6e 4.68 -96371.33 -557473.31 614.24 -10.40 -6.71 50.66 277.86 0.03 4.12 -7.18 9.80 316.25
6f 2.89 -86960.76 -472699.38 553.66 -10.09 -2.77 42.76 367.93 0.04 4.25 -7.37 8.57 273.50
6g 4.91 -87403.21 -524851.00 798.29 -9.83 -6.35 51.24 441.12 0.04 5.32 -8.95 10.12 329.00
6h 6.80 -93436.23 -525366.94 592.36 -9.50 -5.74 47.56 318.45 0.03 3.78 -6.76 9.29 288.88
6i 6.84 -82428.06 -425234.19 549.87 -9.84 -6.31 43.31 282.37 0.03 2.64 -5.85 8.59 277.00
6j 11.77 -88898.71 -485594.84 737.85 -9.33 -6.03 49.85 410.46 0.02 4.18 -6.20 9.62 318.25
6k 2.86 -86344.24 -460580.91 466.21 -10.10 -6.06 43.05 308.86 0.03 3.90 -6.86 8.82 272.75
6l 5.37 -86007.02 -485506.72 672.58 -10.15 -5.30 46.76 319.99 0.06 4.05 -7.12 9.16 288.13
6m 4.61 -93837.66 -516552.69 678.34 -9.95 -5.97 49.14 418.41 0.03 4.92 -8.28 9.85 318.75
6n 2.51 -95169.27 -538039.44 868.64 -10.14 -6.81 57.62 508.69 0.01 6.40 -10.18 11.06 369.13
6o 4.35 -76638.53 -377304.06 525.06 -10.32 -2.93 39.98 235.48 0.04 3.18 -6.01 7.97 264.88
6p 6.66 -85361.76 -438688.97 671.94 -10.24 -3.18 43.92 275.48 0.01 3.66 -6.91 9.07 298.63
-
6q 4.49 104156.76 -564995.13 665.21 -10.13 -6.76 53.04 333.22 0.00 4.92 -8.27 10.55 352.38
6r 4.63 -94785.43 -502616.44 565.35 -10.14 -2.85 45.14 435.31 0.03 5.05 -8.46 9.31 320.38
6s 6.68 -95234.95 -567514.88 802.96 -9.95 -6.37 53.62 477.09 0.07 6.12 -10.04 10.87 355.25
-
6t 5.28 101276.87 -559722.25 594.56 -10.10 -6.56 49.95 355.85 0.02 4.58 -7.85 10.03 325.00
6u 5.03 -90149.92 -465153.06 664.42 -10.21 -5.88 45.69 359.42 0.02 3.43 -6.94 9.33 328.63
6v 8.30 -96695.98 -526031.25 776.99 -9.94 -5.67 52.24 423.30 0.02 4.98 -7.29 10.37 338.00
6w 7.21 -94167.45 -483353.75 478.35 -10.02 -5.77 45.44 347.76 0.06 4.70 -7.95 9.56 314.63
6x 6.24 -93876.81 -495832.31 639.19 -10.08 -6.73 49.14 399.83 0.03 4.85 -8.22 9.91 340.50

Kajian HKSA ini menggunakan 24 menentukan jumlah deskriptor yang akan

struktur senyawa. Pemilihan digunakan sebagai kombinasi dalam
senyawasenyawa ini didasarkan pada persamaaan. Persamaan terpilih
kemiripan kerangka struktur dari senyawa berdasarkan pada nilai parameter statistic,
tersebut. Nilai deskriptor kemudian yaitu koefisien korelasi (r), koefisien
digunakan dalam analisis HKSA sebagai regresi (r2 ), Koefisien Fischer (F),
fungsi dari struktur. Analisis HKSA signifikansi (Sig), dan standar error (SE).
menggunakan analisis regresi multilinear Nilai aktivitas yang dihitung dari nilai-
dengan bantuan perangkat lunak SPSS nilai deskriptor berdasarkan persamaan
17. HKSA disebut sebagai aktivitas prediksi.

Deskriptor-deskriptor sebagai Penelitian ini diperoleh bahwa

variabel bebas tersebut diregresikan jumlah kombinasi deskriptor yang didapat
terhadap nilai aktivitas inhibisi terdapat 13 kombinasi, dipilih satu
pertumbuhan sel MCF-7 (Log GI50) kombinasi dengan kriteria r kurang dari 1
sebagai variabel terikat. Terdapat dua tetapi r mendekati 1 dan dilihat nilai
metode yang digunakan untuk melakukan std.error of the estimate menunjukan nilai
analisis regresi multilinear pada SPSS, yang paling rendah. Semakin sedikit
metode Backward digunakan untuk jumlah deskriptor yang digunakan dalam
kombinasi maka parameter yang (Momen dipole), AM1_HOMO (Energi
digunakan dalam desain obat semakin HOMO), apol (Polarisabilitas atom),
sedikit sehingga mempermudah peneliti ASA_H (Luas permukaan hidrofobik),
dalam meningkatkan aktivitas-aktivitas logP_OW (Koefisien partisi), Vol
dengan mengganti substituen berdasarkan (Volume van der waals) terhadap
deskriptor yang terpilih. Sehingga didapat aktivitas senyawa turunan 2-(1,3,4-
persamaan sebagai berikut : Y = 7.484 + oxadiazol-2-ylthio)-1-Phenylethanone.
0.003 AM1_HF + 0.550 AM1_HOMO + Koefisien partisi menggambarkan rasio
(-0.171 apol ) + (-0.008 ASA_H ) + 1.697 pendistribusian obat kedalam pelarut
logP_OW + 0.017 Vol. kemudian sistem dua fase, yaitu pelarut organik dan
divalidasi leave one out untuk air. Bila molekul semakin larut lemak,
memperoleh nilai q2. Nilai q2 digunakan maka koefisien partisinya semakin besar
untuk menentukan model persamaan dan difusi trans membran terjadi lebih
terbaik. Model persamaan harus mudah. Selain itu, organisme terdiri dari
memenuhi kriteria nilai q2 ≥ 0,5. Nilai- fase lemak dan air, sehingga bila
nilai q2 yang lebih dekat ke 1 koefisien partisi sangat tinggi ataupun
menunjukkan kesalahan lebih kecil dan sangat rendah maka hal tersebut akan
nilai-nilai lebih kecil dari 1 menunjukkan menjadi hambatan pada proses difusi zat
kesalahan yang lebih besar. Nilai q2 dan r aktif.
dari kurva aktivitas eksperimen vs
Dari model persamaan yang
aktivitas prediksi digunakan untuk
terpilih, aktivitas senyawa turunan 2-
menunjukan persamaan terbaik. Regresi
(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-1-
multinier menghasilkan korelasi yang
Phenylethanone. Di pengaruhi oleh
baik dengan hasil eksperimen r = 0,922,
deskriptor-deskriptor yaitu AM1_HF,
r2 = 0,851 dan validasi silang q2 adalah
AM1_HOMO, apol, ASA_H, logP_OW,
0.815.
Vol
Dari persamaan diatas
KESIMPULAN
menunjukkan deskriptor-deskriptor yang
berpengaruh antara lain AM1_HF Hubungan kuantitatif struktur
aktivitas senyawa turunan 2-(1,3,4-
oxadiazol-2-ylthio)-1-Phenylethanone. QSAR in Drug Design- A Review.
Sebagai inhibitor pertumbuhan MCF-7 Current Topics in Medicinal
menunjukkan bahwa deskriptor yang Chemistry. 10(1): 95–115.
berpengaruh terhadap aktivitas senyawa
Wang, Yang-Ting, Ya-Juan Qin, Ya-
dengan persamaan terbaik Log IC50 =
Liang Zhang, chang-Hong Liu, Hai-
7.484 + 0.003 AM1_HF + 0.550
Liang Zhu. 2015. Synthesis,
AM1_HOMO + (-0.171 apol ) + (-0.008
Biological Evaluation, and
ASA_H ) + 1.697 logP_OW + 0.017 Vol.
Molecular Docking studies of
Novel 1 benzene acyl-2- (1-methyl
indol-3-yl)-benzimidazole
DAFTAR PUSTAKA
Derivatives as Potential Tubulin
American Cancer Society. 2013. Breast Polimeritation Inhibitors. European
Cancer Facts and Figures 2013- Journal of Medicinal Chemistry.
2014. Atlanta: American Cancer 99:125-137.
Society Inc.
Zhang L et al. 2012. Synthesis, biological
Hetadi, Abdul. 2011. Pengantar Kimia evaluation and molecular docking
Komputasi. Jakarta: Aesculapius. studies of novel 2-(1,3,4-oxadiazol-
2-ylthio)-1-phenylethanone
Mansjoer, Arief, dkk. 2000. Kapita
derivatives. Bioorganic &
Selekta Kedokteran. Edisi ketiga.
Medicinal Chemistry 20 : 3615–
Jilid 2. Jakarta: Media Aesculapius.
3621.
Verma, Jitender; Khedkar, Vijay M.;
Coutinho, Evans C. 2010. 3D-