ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI

PROLACTIN IN HUMAN REPRODUCTION

Oleh :
RISA PUTRI IRMA
1820332011

Dosen Pembimbing
Dr. dr. Vaulinne Basyir, SpOG (K)

PROGRAM PASCA SARJANA ILMU KEBIDANAN FAKULTAS

KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG 2018

KATA PENGANTAR

1
 Penulis mengucapkan syukur Alhamdulillah atas karunia Allah SWT,
akhirnya tugas makalah mata kuliah Embriologi Manusia dengan judul “Prolactin
in Human Reproduction” dapat diselesaikan tepat pada waktunya.
Materi tugas ini diambil dari berbagai sumber ilmiah. Tugas ini disusun
terutama untuk memenuhi tugas mata kuliah Embriologi Manusia, dengan
harapan dapat memperdalam wawasan keilmuan penulis sebagai mahasiswa
Pascasarjana Ilmu Kebidanan tentang proses pembentukan mata.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada dosen mata kuliah Embriologi
Manusia, Dr. dr. Vaulinne Basyir, Sp.OG (K) yang telah memberi kesempatan
dan bimbingan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan makalah ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu penulis mengharapkan saran serta masukan yang bermanfaat dalam
kesempurnaan makalah ini.

Padang, April 2018

Penulis

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sistem endokrin terdiri dari kelenjar yang memproduksi dan mengeluarkan
hormon. Hormon adalah suatu zat kimia yang diproduksi dalam tubuh berfungsi
untuk mengatur aktivitas sel atau organ. Hormon mengatur pertumbuhan tubuh,
metabolisme (proses fisik dan kimia dari tubuh) dan perkembangan dan fungsi
seksual. Hormon-hormon dilepaskan kealiran darah dan dapat mempengaruhi satu
atau beberapa organ di seluruh tubuh.
Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dibuat oleh tubuh. Ia
mentransfer informasi dari satu set sel ke yang lain untuk mengkoordinasikan
fungsi berbagai bagian tubuh. Kelenjar utama dari sistem endokrin adalah
hipotalamus, hipofisis, tiroid, paratiroid, adrenal, tubuh pineal, dan organ-
organreproduksi (ovarium dan testis). Pankreas juga merupakan bagiandari sistem
ini, tetapi memiliki peran dalam produksi hormon serta dalam pencernaan.
2 Salah satu hormon yang di rilis oleh hipofisis anterior adalah prolaktin yang
sangat berpengaruh terhadap siklus reproduksi manusia teruatama wanita.
Berdasarkan latar belakang tersebut, penulis akan membahas lebih dalam
mengenai hormon prolaktin.
1.2 Tujuan
Tujuan dari penyusunan makalah ini adalah untuk mengetahui tentang
prolaktin dalam reproduksi manusia.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Defenisi
Prolaktin (PRL), hormon dengan peran dalam reproduksi, menyusui, dan
metabolisme, dibuat oleh hipofisis lactotrophs yang, di hipofisis manusia normal,
terdiri dari sekitar 15% sampai 25% dari jumlah total sel, mirip dalam nomor di
kedua jenis kelamin, dan tidak berubah secara signifikan dengan umur.
Hormon prolaktin terdapat pada sebagian besar hewan termasuk manusia.
Prolaktin merupakan anggota dari hormon polipeptida berdasarkan sekuen asam
amino yang homolog. Prolaktin diproduksi oleh sel yang terdapat pada anterior
pituitary.
2.2 Struktur Prolaktin
Hormon pertumbuhan, prolaktin dan placental laktogen merupakan anggota
dari hormon polipeptida yang signifikan dengan sekuen asam amino yang
homolog. Struktur prolaktin pada manusia terdiri atas rantai tunggal asam amino
dengan ikatan di sulfida (S-S). Pada asam amino terminal, terdiri atas 199 asam
amino. Dengan penambahan ikatan disulfida pada asam amino ke tiga antara Cys-
4 dan Cys-11.
2.3 Struktur Gen Prolaktin.
Pada dasarnya struktur prolaktin hampir mirip dengan struktur hormon
pertumbuhan dan placental laktogen. Karena ketiganya dihasilkan dari prekursor
yang sama. Pada manusia, sepanjang cDNA dari mRNA sekuen homolog ketiga
hormon tersebut hampir sama persis. Reseptor prolaktin terdapat pada jaringan-
jaringan antara lain :
a. Kelenjar glandula mamae normal i. Testis : Sel leydig
b. Mammary tumor j. Epididimis
c. Liver k. Seminal vesikel
d. Pancreas l. Prostat
e. Ginjal m. Lymphosit
f. Adrenal n. Choroid plexus
g. Placenta o. Hypotalamus
h. Ovary : Sel granulosa dan corpus luteum

2.4 Struktur Reseptor

Reseptor prolaktin merupakan glikoprotein. Dari hasil kloning dan
sekuensing cDNA-nya diketahui bahwa reseptor prolaktin monomerik dan
terentang melewati membran. Bagian ekstra selular terdiri atas 5 sistein dan 3
potensial Asb sites. Pada manusia ukuran reseptor prolaktin sama dengan reseptor
hormon pertumbuhan.
1. Regulasi Jumlah Reseptor
Regulasi reseptor prolaktin kebanyakan diteliti di bagian liver. Diketahui
bahwa hal ini berkaitan dengan peningkatan pubersitas dan juga selama kehamilan
dan laktasi. Konsentrasi sirkulasi dan faktor periferal dari hormon sex juga

3
berperan penting sebagai regulator. Reseptor dapat menaikkan atau menurunkan
fungsi regulasi tergantung dari interaksi hormon dan reseptor.

2. Jenis dan Kegunaan

Walaupun estrogen dan progesteron penting bagi perkembangan fisik
payudara selama kehamilan, kedua hormon ini juga mempunyai efek khusus
untuk menghambat sekresi susu sebenarnya. Di pihak lain hormon prolaktin
mempunyai efek yang tepat berlawanan, meningkatkan sekresi air susu. Hormon
ini disekresikan oleh glandula pituitaria ibu dan konsentrasinya dalam darah ibu
terus meningkat sejak minggu kelima kehamilan sampai kelahiran bayi, saat ini
meningkat ke kadar sangat tinggi, biasanya sepuluh kali dari kadar tidak hamil
dan normal. Disamping itu plasenta mensekresikan banyak somatotropin korionik
manusia, yang juga mempunyai sifat laktogenik ringan, jadi menyokong prolaktin
dari pituitaria ibu. Bahkan hanya beberapa mililiter cairan disekresikan tiap hari
sampai bayi lahir. Cairan ini dinamakan kolostrum. Kolostrum pada hakekatnya
mengandung protein dan laktosa yang sama jumlahnya seperti susu, tetapi hampir
tidak mengandung lemak, dan kecepatan maksimum pembentukannya sekitar
1/100 kecepatan pembentukan susu selanjutnya.
Tidak adanya laktasi selama kehamilan disebabkan efek penekanan
progesteron dan estrogen, yang disekresikan dalam jumlah sangat besar selama
plasenta masih dalam uterus dan yang benar-benar mengurangi efek laktogenik
prolaktin dan somatomamotropin korionik manusia. Akan tetapi, segera setelah
bayi dilahirkan, hilangnya estrogen dan progesteron yang disekresi plasenta secara
mendadak sekarang memungkinkan efek laktogenik prolaktin dari kelenjar
hipofisis ibu mengambil peranan alamiahnya dan dalam dua atau tiga hari kelenjar
mammae mulai menyekresikan susu dalam jumlah besar sebagai ganti kolostrum.
Setelah kelahiran bayi, kadar basal sekresi prolaktin kembali ke kadar
sebelum hamil dalam beberapa minggu berikutnya. Setiap ibu menyusukan
bayinya isyarat syaraf dari putting susu ke hipotalamus menyebabkan gelora
sekresi prolaktin hampir sepuluh kali lipat yang berlangsung sekitar satu jam.
Sebaliknya prolaktin bekerja atas payudara untuk menyiapkan air susu bagi
periode penyusuan berikutnya. Bila gelora prolaktin ini tak ada, jika ia dihambat
sebagai akibat kerusakan hipotalamus atau hipofisis, atau jika penyusuan tidak
kontinyu maka payudara kehilangan kesanggupannya untuk menghasilkan air
susu dalam beberapa hari. Tetapi produksi air susu dapat kontinyu selama
beberapa tahun jika anak mengisap secara kontinyu, tetapi normalnya kecepatan
pembentukan air susu sangat menurun dalam tujuh sampai sembilan bulan
2.5 Fungsi Hormon Prolaktin
1. Berperan dalam pembesaran alveoli dalm kehamilan
2. Mempengaruhi inisiasi kelenjar susu dan mempertahankan laktasi.
3. Menstimulasi sel di dalam alveoli untuk memproduksi ASI
4. Hormon ini juga mengatur metabolisme pada ibu
2.6 Mekanisme Kerja Hormon Prolaktin
Ketika bayi menyusu, rangsangan sensorik itu dikirim ke otak. Otak
kemudian bereaksi mengeluarkan hormon prolaktin yang masuk ke dalam aliran
darah menuju kembali ke payudara. Hormon Prolaktin merangsang sel-sel
pembuat susu untuk bekerja, memproduksi susu. Sel-sel pembuat susu

4
sesungguhnya tidak langsung bekerja ketika bayi menyusu. Sebagian besar
hormon Prolaktin berada dalam darah selama kurang lebih 30 menit, setelah
proses menyusui. Jadi setelah proses menyusu selesai, barulah sebagian Prolaktin
terdapat ada sebagian besar hewan termasuk manusia. Prolaktin, hormon
pertumbuhan (Growth Hormone) dan Placental Lactogen (PL atau chorionic
somatomammotropin (CS), merupakan anggota dari hormon polipeptida
berdasarkan sekuen asam amino yang homolog. Prolaktin diproduksi oleh sel
yang terdapat pada anterior pituitary, fungsi utama dari hormon prolaktin yaitu
menginduksi dan pemeliharaan laktasi pada mamalia.

Gambar 2.1. Let down reflek dan reflek oksitosin

Kelenjar pituitary adalah suatu struktur yang terletak dasar otak. Pada
kebanyakan vertebrata, kelenjar ini terdiri atas tiga lobus: anterior, intermediet
dan posterior. Lobus intermediet terdapat dalam kelenjar pituitari bayi tetapi pada
orang dewasa hanya merupakan sisa (vestige). Meskipun kecil ukuranya, kelenjar
pituitari memegang peranan penting dalam koordinasi kimia tubuh. Sering disebut
”nahkoda” (master gland), karena banyak sekresinya mengontrol kelenjar
endokrin lainnya. Sejumlah penelitian telah dilakukan mengenai kelenjar pituitari.
Beberapa hormon dihasilkan dari lobus anterior, salah satunya yaitu hormon
prolaktin.
Pada organ glandula mamae, prolaktin secara spesifik menstimulasi sintesis
DNA dan proliferasi sel epitel, dan juga sintesis protein susu (casein,
lactalbumin), asam lemak bebas, dan laktosa. Prolaktin secara spesifik
menstimulasi laju transkripsi gen protein susu sehingga menyebabkan stabilisasi
produksi mesengger RNA. Efek prolaktin pada sintesis DNA dan produksi kasein
pada jaringan mammary in vitro digambarkan pada tabel berikut:
Organ Efek
1. Glandula mamae Sintesis DNA
Proliferasi sel
Sintesis protein susu
Sintesis FFA
Sintesis laktosa
2. Tumor mammary Prolaktin-induced protein

5
3. Ovary Corpus Luteum: Maintenance atau regresi
4. Limfosit Immunostimulasi
5. Ovary dan testis Steroid biosintesis
6. Liver Sintesis RNA
Stimulasi dekarboksilasi ornitin
7. Ginjal, amnion, choroid plexus Osmoregulasi
Tabel 1.1 Efek prolaktin pada beberapa organ

2.7 Aksi Prolaktin

Prolaktin memiliki keragaman besar tindakan di banyak spesies hewan,
termasuk efek osmoregulasi, pertumbuhan dan perkembangan, efek metabolik,
tindakan pada ectodermal dan struktur yg menutupi, dan tindakan yang berkaitan
dengan produksi kembali production.Tindakan utama fisiologis pada manusia,
namun adalah periode persiapan payudara untuk laktasi tingkat postpartum.
Peningkatan dari PRL mempengaruhi banyak jaringan, dan reseptor PRL
ditemukan dalam banyak jaringan.
2.8 Reseptor Prolaktin
Reseptor PRL adalah anggota dari keluarga kelas 1 sitokin reseptor. Gen
reseptor manusia PRL memiliki 10 mantan-ons, dengan ekson 3 sampai 10
encoding panjang penuh bentuk panjang receptor. Sebuah daerah hidrofobik dari
reseptor (asam amino) sesuai dengan wilayah single-transmembran-spanning dari
receptor. Dua isoform dari hasil reseptor PRL dari alternatif splic-ing dan berbeda
dalam panjang dan komposisi ekor sitoplasma, yang disebut sebagai bentuk
panjang dan menengah; bentuk pendek ditemukan di tikus tidak hadir pada
manusia. Prolaktin mengikat reseptor dengan afinitas tinggi.
2.9 Pengaturan Neuroendokrin
Hipotalamus memberikan sebuah dominasi penghambatan di-fluence pada
sekresi PRL melalui satu atau lebih PIFs yang mencapai hipofisis melalui
hipotalamus-hipofisis pembuluh portal. Ada banyak faktor PRL-releasing (PRFs)
juga. Gangguan tangkai hipofisis menyebabkan peningkatan sekresi moderat
PRL selain penurunan sekresi dari hormon hipofisis lainnya.
2.10 Prolaktin Menghambat Faktor Dopamin
Dopamin adalah PIF fisiologis dominan. Konsentrasi dari DA ditemukan
dalam plasma tangkai hipofisis (kira-kira 6 ng /mL) sudah cukup untuk
menurunkan tingkat PRL dan 5 - sampai 10 kali lipat lebih tinggi dari tingkat
yang ditemukan di plasma peripheral. Rangsangan yang menghasilkan rilis akut
PRL biasanya juga mengakibatkan penurunan akut di vena portal pada level DA.
Dalam sebagian besar keadaan fisiologis yang menyebabkan kenaikan PRL,
seperti menyusui, ada kemungkinan akan penurunan DA bersama dengan
kenaikan simultan di PRFs (seperti VIP).
Pada manusia, infus DA menyebabkan penindasan cepat PRL basal dan
merangsang levels. Studi dosis rendah DA infus pada manusia telah
menunjukkan bahwa konsentrasi darah DA mirip dengan yang ditemukan pada
tikus dan monyet di Portal darah hipotalamus-hipofisis mampu untuk mendukung
tekanan sekresi PRL. Blokade reseptor endogen DA oleh berbagai obat
menyebabkan peningkatan PRL.
Akson bertanggung jawab atas pelepasan DA ke eminensia median berasal

6
dari bagian dorsal nukleus arkuata dan bagian inferior inti ventrome-dial dari
hipotalamus. Akson berakhir pada eminensia median, jalur yang dikenal sebagai
jalur umbioinfundibular DA. Jalur DA tidak mengikat reseptor DA D2 pada sel
lactotroph membrane. Tindakan penghambatan DA pada sekresi PRL parsial
diblokir oleh administrasi estrogen. Hal ini terutama karena dari tindakan
langsung dari estrogen pada elemen respon estrogen dari gen PRL, seperti
sebelumnya pria disebutkan. Judd dan rekan kerja menemukan bahwa infus DA
menjadi wanita selama fase folikuler awal (ketika estrogen tingkat rendah)
mengakibatkan penekanan yang lebih besar dari PRL dibandingkan infus dosis
yang sama diberikan selama folikular akhir atau fase periovulatory (ketika
tingkat estrogen yang lebih tinggi)
2.11 Pola Sekresi
Prolaktin disekresikan episodik. Ada 13 sampai 14 per hari pada puncak
kaula muda, dengan durasi puncak berlangsung 67-76 menit, amplitudo puncak
rata-rata 3 sampai 4 ng/mL, dan interval interpulse dari 93 sampai 95 menit.
Disinhibition dilihat dengan tumor hipotalamus menyebabkan peningkatan kadar
PRL basal karena peningkatan amplitudo pulsa, pulsa tidak frequency. Ada
peningkatan amplitudo dari pulsa sekresi PRL yang dimulai sekitar 60 sampai 90
menit setelah tidur; pulsa sekresi meningkat dengan cepat tidur REM dan jatuh
sebelum periodetidur REM berikutnya. Peningkatan tingkat sirkulasi PRL dari
50% menjadi100% terjadi dalam waktu 30 menit dari meals karena asam amino
yang dihasilkan dari komponen protein dari makanan, dengan fenilalanin, tirosin,
dan asam glutamat menjadi paling penting.
2.12 Perubahan Prolaktin dengan Usia
Kadar prolaktin yang meningkat hampir 10 kali lipat pada bayi setelah
melahirkan karena efek stimulasi dari estrogen ibu, tapi kemudian mereka
perlahan-lahan menurun sehingga tingkat yang normal dengan usia 3 bulan.
Tingkat PRL kemudian meningkat sederhana selama masa pubertas hingga level
dewasa. Tingkat PRL pada wanita secara bertahap turun sekitar 50% selama 18
bulan pertama setelah menopause, tetapi penurunan ini lebih sedikit pada wanita
yang diobati dengan penggantian terapi estrogen (meskipun beberapa penelitian
telah menunjukkan tidak ada perubahan dalam tingkat PRL dengan penggantian
terapi hormon). Pada wanita hyperprolactinemic, estrogen replacement therapy
tidak menimbulkan perubahandi PRL levels. Pada pria, berarti konsentrasi serum
PRL adalah sekitar 50% lebih rendah pada pria yang lebih tua dibandingkan
dengan pria muda.
2.13 Perubahan Tingkat Prolaktin Selama Siklus Menstruasi.
Beberapa, tetapi tidak semua, subjek memiliki tingkat PRL lebih tinggi
pada pertengahan siklus dan tingkat yang lebih rendah dalam fase folikel.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa PRL dan sekresi LH sering
sinkron dalam fase luteal dan bahwa dosis yang sangat kecil dari gonadotropin-
releasing hormone (GnRH) dapat menyebabkan sekresi baik waktu PRL dan LH
ini.
2.14 Perubahan Tingkat Prolaktin Selama Kehamilan.
Tingkat PRL basal secara bertahap meningkat sepanjang perjalanan
kehamilan. Secara umum telah dikaitkan dengan efek stimulasi dari lingkungan
hormonal kehamilan (terutama estrogenik), menyebabkan lactotroph hyperplasia.
Selama hamil, tingkat PRL dapat meningkat 10 kali lipat menjadi lebih dari 200

7
ng/mL, mempersiapkan payudara untuk menyusui.
2.15 Perubahan Tingkat Prolaktin Pada Postpartum
a. Laktasi.
Dalam 4 sampai 6 minggu pertama postpartum, level basal PRL tetap
meningkat pada wanita menyusui dan setiap episode menyusui memicu
pelepasan cepat hipofisis PRL. Selama 4 sampai 12 minggu ke depan, tingkat
PRL basal secara bertahap turun menjadi normal, sedangkan peningkatan PRL
yang terjadi dengan setiap episode menyusui secara bertahap. Tingkat PRL basal
dan dirangsang antara 3 dan 6 bulan postpartum sebagian besar hasil dari
penurunan menyusui sebagai formula diperkenalkan ke dalam makanan bayi.
Jika perilaku keperawatan intens dipertahankan, tingkat PRL basal tetap tinggi
dan amenore postpartum persisten intensitas tinggi menginduksi laktasi terjadi
kegagalan ovulasi dan menstruasi telah lama digunakan sebagai metode
kontrasepsi di sejumlah Negara berkembang.

Perangsangan pada payudara mungkin menyebabkan peningkatan kadar

PRL pada beberapa wanita sehat yang tidak menyusui, kenaikan tersebut belum
ditemukan pada pria. Kecuali satu studi yang menunjukkan peningkatan PRL
pada pria setelah stimulasi payudara oleh istri mereka.

Grafik 2.1 Fluktuasi Human placental lactogen(HPL) dan kadar prolaktin

dalam kehamilan dan menstruasi

2.16 Perubahan Sekresi Prolaktin dengan Stres

Prolaktin merupakan salah satu hormon hipofisis dirilis oleh stres, bersama
dengan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan GH. Peningkatan induksi stres
dalam PRL pada manusia umumnya menghasilkan dua kali lipat atau tiga kali
lipat dari tingkat PRL dan berlangsung kurang dari 1 jam. Namun, penyakit kritis
yang berkepanjangan tidak menyebabkan ketinggian berkelanjutan PRL,
melainkan, ada penurunan denyutan sekresi dengan keseluruhan rendah kendali
dari level. Latihan akut juga telah dianggap sebagai bentuk stres dan
menghasilkan peningkatan, akut sementara pada PRL levels. Meskipun kronis,
tingkat tinggi latihan, seperti terjadi dalam pelatihan pelari untuk maraton, yang
sering diasosiasikan dengan gangguan-menstruasi, hal ini tidak terkait dengan
hyperprolactinemia berkelanjutan.

8
2.17 Efek Prolaktin
a. Pada Payudara
Prolaktin, GH, kortisol, insulin, estrogen, progesteron, dan thyroxine semua
berkontribusi terhadap perkembangan payudara. Konsentrasi tinggi estrogen dan
progesteron yang diproduksi oleh plasenta, ditambah dengan konsentrasi
estrogen-diinduksi tinggi beredarnya PRL dan tinggi konsentrasi dari laktogen
plasenta, menyebabkan pengembangan jaringan lobus alveolar selama kehamilan.
Setelah payudara sepenuhnya berkembang, PRL merangsang produksi protein
susu dan komposisi lainnya.
Sepanjang kehamilan, tingkat estrogen yang tinggi menekan efek dari
tingkat PRL tinggi pada produksi air susu, tetapi penurunan cepat dalam tingkat
estrogen setelah melahirkan memungkinkan proses produksi air susu. Penekanan
bromokriptin yang disebabkan hiperprolaktinemia fisiologis masa nifas akan
menyebabkan penghentian cepat pada produksi air susu.
b. Pada Sekresi Gonadotropin
Pada wanita sehat diobati dengan jangka pendek dengan bromocriptine
untuk menurunkan kadar PRL menjadi sekitar 5 ng / mL, tidak ada perubahan
dalam sekresi pulsatil LH dan FSH. Tingkat progesteron yang lebih rendah
selama fase luteal. Hiperprolaktinemia memiliki sejumlah efek pada variabel
langkah di sumbu reproduksi. Hiperprolaktinemia telah ditemukan dalam
kebanyakan studi untuk menekan denyutan sekresi LH dengan menurunkan
amplitudo pulsatif dan frekuensi. Dengan menopause pada manusia,
hyperprolactinemia diharapkan dapat mencegah kenaikan gonadotropin,
normalisasi PRL tingkat dengan hasil bromocriptine di ketinggian kadar
gonadotropin dan rasa panas.
Hiperprolaktinemia menghambat mekanisme denyutan sekresi oleh
sejumlah gonadotropin. Denyutan sekresi gonadotropin diarahkan oleh generator
denyut GnRH hipotalamus dan denyutan sekresi Alteration selalu berarti
tindakan hipothalamic langsung oleh PRL. Konsisten dengan gagasan bahwa,
PRL menghambat pelepasan GnRH dari jalur sel neuron hipotalamus melalui
tindakan pada reseptor PRL diungkapkan oleh pengukuran sel. tingkat GnRH
vena porta pada tikus menunjukkan efek penghambatan ditandai
hiperprolaktinemia dalam satu studi, tetapi tidak pada penelitian lainnya.
c. Pada ovarium
Prolaktin merupakan trofik untuk fungsi korpus luteum pada tikus, memberi
peningkatan hormon luteotrophic. Peran PRL dalam fungsi ovarium normal pada
manusia adalah tidak mapan, namun. McNatty dan rekan kerja menunjukkan
bahwa konsentrasi fisiologis PRL rendah diperlukan untuk sintesis progesteron
oleh sel granulosa manusia, tetapi konsentrasi tinggi penghambatan in vitro.
Studi lain menunjukkan bahwa PRL dapat mengaktifkan ekspresi dehidrogenase
tipe 2 β-hidroksisteroid, yang merupakan Langkah akhir enzymatic pada
biosynthesis progesteron. Del Pozo dan rekan kerja menemukan tidak
berpengaruh pada fungsi luteal pada wanita yang diobati dengan bromokriptin
untuk menurunkan levelPRL yang normal. Bagaimanapun telah dinemukan
bahwa penurunan PRL mengakibatkan tingkat progesteron menurunkan dan
pendeknya fase luteal.
Pada manusia, plasma PRL lebih besar dari 100 ng/mL telah ditemukan
menyebabkan peningkatan kadar PRL cairan antral dan penurunan FSH cairan

9
antral dan tingkat estradiol dan penurunan jumlah sel granulosa. Perfusi studi
ovarium manusia in vitro menunjukkan efek penekan langsung PRL pada sekresi
progesteron dan estrogen secretion. PRL dapat menghambat pembentukan
estrogen oleh-tagonizing efek stimulasi FSH pada aktivitas aromatase,
penghambatan langsung sintesis aromatase juga telah ditunjukkan .
Dalam penelitian awal, tingkat PRL yang ditemukan meningkat pada
19% sampai 50% dari wanita dengan ovarium polikistik (PCO). Pengobatan
bromocriptine pada pasien hyperprolactinemic dengan PCO biasanya
menghasilkan pengurangan testosteron dan tingkat LH dan sering dengan
kembalinya siklus ovulasi. Salah satu hipotesis menunjukkan bahwa
meningkatnya kadar estrogen ditemukan di PCO merangsang peningkatan sekresi
PRL, tetapi hubungan antara PCO dan hiperprolaktinemia masih menjadi tanda
tanya.
Ketika amenorrhea atau oligomenore dikaitkan dengan galaktorea, biasanya
merupakan manifestasi dari hiperprolactinemia. Dalam seri gabungan sebesar
471 pasien dengan galaktorea/ amenore, 75,4% ditemukan memiliki
hyperprolactinemia. Meskipun amenore yang disebabkan oleh hiperprolaktinemia
biasanya sekunder, mungkin menjadi primer jika gangguan dimulai sebelum usia
pubertas. Dalam dua studi, dari 33 pasien dievaluasi untuk amenore primer dan
tingkat gonadotropin yang rendah, 9 (27%) ditemukan memiliki
hyperprolactinemia. Pada pasien dengan amenore primer karena
hiperprolaktinemia, gagal-ure untuk mengembangkan karakteristik seksual
sekunder yang normal mungkin masalah yang diajukan .

Galaktorea adalah variabel dalam pengaturan ini karena payudara tidak

mungkin mantan diajukan kepada priming sesuai dengan estrogen dan progester-
satu. Perempuan muda dengan hiperprolaktinemia dan amenore primer
cenderung memiliki macroadenomas lebih umum dibandingkan dengan amenore
sekunder, alasan untuk perbedaan ini masih belum jelas. Hiperprolaktinemia
telah ditemukan pada banyak wanita dengan fase luteal pendek, seperti
disebutkan sebelumnya. Sebuah fase luteal pendek cenderung menjadi bukti
pertama dari gangguan pada siklus normal dengan hyperprolactinemia.231 Pada
periode awal fase luteal dipersingkat, tingkat progesteron yang subnormal,
menunjukkan kurangnya fungsi korpus luteum. Infertilitas juga dapat menjadi
gejala menyajikan pasien dengan hiperprolaktinemia dan invariabel ketika
tingkat Gonadotropin ditekan dengan anovulasi.
Pada wanita (367 perempuan gabungan dari beberapa studi) dipelajari
untuk infertilitas, sepertiga ditemukan memiliki hyperprolactinemia. Sebagian
besar wanita memiliki amenore dan galactorrhea juga, tetapi dalam satu seri dari
113 kasus infertilitas, 5 dari 22 perempuan memiliki hyperprolactinemic tidak
aminorrhea atau galactorrhea. kelebihan PRL mungkin penting bagi beberapa
pasien, seperti yang disarankan oleh temuan bahwa pengobatan pasien serupa
dengan bromocriptine mengembalikan fertilitas. Pada beberapa wanita,
hyperprolactinemia dapat didokumentasikan berlangsung selama 1 sampai 2 hari
selama siklus, bagian ini biasanya menanggapi bromocriptine, mengalami
peningkatan progesteron selama fase luteal nyata dan peningkatan fertilitas.
Libido berkurang dan disfungsi orgasme ditemukan pada wanita amenorrheic
paling hyperprolactinemic ketika keluhan tersebut khusus. Pengurangan tingkat

10
PRL normal mengembalikan libido seksual normal dan fungsi pada sebagian
besar wanita.
d. Efek pada testis
Peran PRL dalam fungsi testis normal tidak dipahami dengan baik. Dalam
studi pria sehat, pemberian bromocriptine ditambah pemberian PRL normal
untuk 8 minggu mengakibatkan penekanan chorionic gonadotropin basal dan
manusia (hCG) yang merangsang level testosteron. Temuan ini adalah peran
fisiologis untuk PRL di testosteron normal produksi pada manusia. PRL hadir
dalam air mani manusia dalam konsentrasi yang sangat tinggi, dan PRL telah
ditunjukkan untuk merangsang adenyl cyclase, fruktosa digunakan, glikolisis,
dan oksidasi glukosa dalam spermatozoa manusia.
Hasil hiperprolaktinemia kronis menyebabkan impotensi dan libido
menurun dan lebih dari 90% dari kasus Galac torrhea pada pria telah dilaporkan
pada 10% sampai 20% kasus dan hampir patognomonik dari prolactinoma.
Seperti disebutkan sebelumnya, ada penurunan sekresi pulsatif LH dan FSH
pada pria hyperprolactinemic, dan kadar testosteron yang rendah atau berada di
bagian bawah normal. Dengan normalisasi kadar PRL dengan cabergoline, kadar
testosteron normal disekitar dua pertiga dari laki-laki dan fungsi ereksi normal
dalam 60%.
Jika ada hipofisis normal memadai jaringan, pengurangan kadar PRL
normal biasanya menghasilkan pengembalian level testosteron normal levels.
Carter dan rekan mencatat bahwa testoster-satu terapi pada pria
hyperprolactinemic tidak selalu memperbaiki impotensi sampai tingkat PRL
dibawa ke normal. Apakah hal ini disebabkan penurunan dihydrotestosterone
tingkat belum diverifikasi secara langsung.
Sperma dan motilitas mengalami penurunan, dengan peningkatan dalam
bentuk normal, di hyperprolactinemic pada pria. Studi menunjukkan dinding
tubulus seminiferus normal dan mengubah ultrastruktur sel Sertoli. Hasil analisis
air mani tidak selalu kembali normal, meskipun normalisasi testosteron dan level
PRL.
Sejumlah survei telah berusaha untuk menilai frekuensi hiperprolaktinemia
antara manusia dengan pengaduan dari impotensi atau infertilitas. Antara 2% dan
25% dari pria dengan impotensi telah ditemukan untuk menjadi hyperpro-
lactinemic di series.232 berbagai ,243,245,255-258 Namun, hanya1% sampai 5%
dari pria infertil telah ditemukan untuk menjadi hyperprolactinemia. Meskipun
frekuensi yang relatif rendah, biaya sederhana mengukur PRL dibenarkan,
mengingat bahwa hyperprolactinemia, pada umumnya, mudah diobati.
e. Efek Pada Korteks Adrenal
Meskipun reseptor PRL ditemukan pada sel-sel dari korteks adrenal, peran
fisiologis PRL di adrenal steroidogenesis tidak diketahui. Tingkat plasma
dehydroepiandrosterone (DHEA) dan sulfat DHEA (DHEAS) telah ditemukan
untuk meningkat sekitar 50% dari sebagian wanita dengan hyperprolactinemia,
tetapi tidak semua studi. Namun, para peneliti tidak mencoba untuk
mengkorelasikan tingkat androgen dengan adanya hirsutisme atau indeks lain
dari hiperandrogenisme. Abnormalitas tingkat androgen kembali normal dengan
koreksi hiperprolaktinemia dengan bromokriptin.

11
 f. Efek Pada Tulang
Prolaktin mungkin memiliki peran fisiologis pada kalsium dan metabolisme
tulang. Wanita Hyperprolactinemic telah menurun mineral dan kepadatan
tulangnya. tetapi apakah efek ini dimediasi oleh defeisiensi estrogen atau
merupakan efek langsung dari hyperprolactinemia telah diperdebatkan. Koreksi
hasil hiperprolaktinemia dalam peningkatan massa tulang. Studi pada perempuan
dengan hyperprolactinemic yang tidak amenorrheic dan hypoestrogenemic telah
menunjukkan bahwa kepadatan mineral tulang mereka normal mengkonfirmasi
hipotesis awal bahwa estrogen memediasi kekurangan hilangnya mineral tulang.
Mirip androgen-dependent kehilangan mineral tulang ditemukan pada pria
hyperprolactinemic dan reversibel dengan kebalikannya.
g. Efek Pada Sistem Kekebalan
Prolaktin diproduksi oleh limfosit T dan limfosit B. Studi pada manusia
telah bertentangan. Beberapa penelitian-penelitian pasien dengan
hiperprolaktinemia telah ditunjukkan dalam berkerut tingkat autoantibodi
(termasuk antitiroid, anti-DNA beruntai ganda, anti-Ro, anticardiolipin, dan
antibodi antinuclear), tanpa bukti klinis penyakit. Sebaliknya, peningkatan kadar
PRL telah ditemukan pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik,
rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, sindrom Reiter,
sindrom Sjögren, dan uveitis.
Dalam beberapa penelitian, imunosupresif konvensional pengobatan
gangguan ini mengakibatkan penurunan tingkat PRL, dan sebaliknya, pengobatan
dengan bromocriptine berkonsultasi dalam perbaikan klinis dalam kondisi
autoimun. Meskipun PRL tampaknya memiliki fungsi imunomodulator,
hubungan PRL hipofisis dibandingkan limfosit-cytic dengan kondisi autoimun
pada manusia masih belum pasti, dan beberapa aspek pengobatan tetap yang akan
didirikan.
2.18 Kelainan
1. Hiperprolaktinemia
a. Pengertian
Tingkat hormon prolaktin yang tinggi (dikenal sebagai 'Hiperprolaktinemia')
adalah yang disebabkan aktivitas yang berlebihan dari kelenjar pituitari. Hal ini
sering disebabkan oleh tumor jinak hipofisis dikenal sebagai prolaktinoma.
Tingkat prolaktin normal dalam darah adalah 400 (mu /l), dan pada pasien
dengan tingkat Prolaktinoma dapat meningkat sampai 1000, 10.000 atau 100.000.2
Hiperprolaktinemia sebagai akibat adenoma hipofisis, menyebabkan anovulasi
dan timbul bersama galaktorea dalam 30 – 50% kasus. Keadaan ini dapat di
diagnosis secar klinis dengan adanya perubahan pada lapangan pandang, tetapi
diagnosisnya lebih jelas melalui pencitraan MRI atau CT pada fossa hipofisialis.
Namun, pemeriksaan kadar prolaktin harus senantiasa diulang pada awalnya
untuk memastikan adanya peningkatan konsentrasi, karena stress juga mampu
meningkatkan kadarnya. Peningkatan kadar prolaktin dijumpai pada 15%
perempuan yang menderita PCOS. Hipotiroidisme harus disingkirkan melalui
pemeriksaan kadar hormone perangsang tiroid (TSH).

12
 Penyebab-penyebab hiperprolaktinemia :

Tabel 1.2 Penyebab Hiperprolaktinemia

b. Patofisiologi
Hiperprolaktinemia kronis menyebabkan hipogonadisme melalui efek
negatif terhadap sekresi GnRH, yang mengarah pada pengurangan LH dan FSH
dan produksi hormon gonad. Hal ini menyebabkan amenore/oligomenore pada
wanita ,impotensi, dan penurunan libido pada pria dan kemandulan pada lelaki
maupun perempuan. Hiperprolaktinemia juga dapat menyebabka ngalaktorea,
terutama pada wanita. Dalam prolaktinoma, efek massa seperti sakit kepala,
gangguan visual, dan ophthalmoplegia dapat dilihat.
Terlalu banyak prolaktin dalam darah dapat menyebabkan masalah berikut:
a. Siklus haid yang tidak teratur pada wanita
b. keluarnya cairan dari payudara (galaktorea) dan nyeri payudara
c. Kesulitan untuk hamil
d. Kehilangan libido pada pria dan wanita, dan sering impotensi pada pria.
c. Diagnosis
Jika kadar prolaktin tinggi terdeteksi, maka kehamilan, penggunaan obat
yang meningkatkan prolaktin, dan hipotiroidisme primer harus dikesampingkan.
Bila ini dilakukan, MRI area Sellar harus dilakukan.
d. Penanganan
Prolaktinoma biasanya paling baik ditangani secara medis dengan obat
dopamin agonis disebut Cabergoline atau obat seperti Bromokriptin. Bedah dan
radioterapi kurang sukses dan jarang diperlukan hanya bila pengobatan medis
tidak sukses, atau tidak dapat ditoleransi.
Bromokriptin dan cabergoline adalah Obat yang bertindak dalam cara yang
sama sepert ibahan alami yaitu dopamin yang diproduksi oleh otak untuk
menurunkan produksi prolaktin. Oleh karena itu obat ini berfungsi untuk
mendapatkan jumlah prolaktin yang normal. Hal ini akan menghasilkan sejumlah
efek yang baik. Dalam siklu haid wanita biasanya kembali kenormal dan
kelembutan payudara dan keluarnya susu menurun.

13
 Bromokriptin telah digunakan selama lebih dari 30 tahun, dengan tidak ada
efek jangka panjang termasuk sebelum dan selama kehamilan. Namun, jika ada
yang mulai mengambil dosis penuh dengan perut kosong maka mereka cenderung
untuk menderita efek samping yang reversibel yang paling umum di antaranya
adalah mual dan muntah, pusing pada berdiri,flu dan hidung gerah.
Cabergoline adalah obat yang lebih baru yang hanya perlu dilakukan
dimakan sekali atau dua kali seminggu dan yang sangat jarang menyebabk anefek
samping .Obat ini karena itu sangat nyaman dan sekarang kita gunakan sebagai
lini pertama pengobatan. Tidak ada bukti bahaya pada wanita yang hamil pada
obat ini.
e. Hiperprolaktinemia sebagai Penyebab Infertilitas
Telah terbukti bahwa hiperprolaktinemia dapat menyebabkan infertilitas
baik pada wanita maupun pada laki-laki. Pada wanita, hiperprolaktinemia
menyebabkan anovulasi, oligomenorea, dan amemorea. Bila ditemukan
hiperprolaktinemia, maka harus dipikirkan adanya mikro/makroadenoma
(prolaktinoma). Tingginya kadar prolaktin berkorelasi dengan besarnya tumor.
Oleh karena itu, bila ditemukan kadar prolaktin lebih dari 50% ng/ml, Perlu
dilakukan MRI atau CT-scan hipofisis. Dikatakan mikroadenoma bila ditemukan
besarnya kurang dari 1 cm.
Prolaktin merupakan hormone yang sangat penting untuk sintesis
progesteron. Penekanan yang terlalu kuat terhadap prolaktin menyebabkan
insufisiensi fase luteal (defek fase luteal). Prolaktin Menghambat metabolisme
progesterone menjadi 20-alfa-hidroksi progesterone. Selain itu, kadar prolaktin
yang tinggi menghambat kerja FSH terhadap enzim aromatase, sehingga androgen
tidak dapat diubah menjadi esterogen jadi disini terlihat bahwa hipoprolaktinemia
maupun hiperprolaktinemia dapat menyebabkan infertilitas. Wanita dengan
hiperprolaktinemia terkena osteoporosis. Prolaktin menekan sintesi osteokalsin.
2. Hipoprolaktinemia
a Kekurangan prolaktin dapat muncul dalam keadaan hipopituitarisme
b Saat jaringan pituitary rusak, seperti pada nekrosis Sheehan peripartum,
kadar PRL biasanya rendah.
c Secara klinis, manisfestasi hipoprolaktinemia ditunjukkan dengan
ketidakmampuan untuk menyusui masa postpartum.
3. Prolaktinoma
a. Klasifikasi Dan Epidemiologi
Prolaktinoma umumnya diklasifikasikan berdasarkan ukuran klinis:
mikroadenoma kurang dari 10 mm, macroadenomas lebih besar dari 10 mm.
Prolaktinoma adalah yang paling umum dari adenoma hipofisis yang mensekresi,
insidensinya 6 sampai 10 kasus per sejuta dan prevalensinya dari 60 sampai 100
kasus per sejuta. Prolaktinoma terjadi lebih sering pada wanita, umumnya adalah
mikroadenoma, sedangkan pada pria umumnya makroadenoma.
b. Patogenesis
Cacat primer pada regulasi hipotalamus terhadap sekresi prolaktin seperti
cacat pada tonus dopaminergic, secara dini telah dihipotesiskan sebagai penyebab
yang memfasilitasi pertumbuhan prolaktinoma. Beberapa penelitian telah
dilakukan untuk menjelaskan pathogenesis prolaktinoma, namun sampai sekarang
belum ditemukan penyebab pasti terjadinya prolaktinoma.
c. Manifestasi Klinis

14
 Hampir seluruh wanita premenopause memperlihatkan gejala prolaktinoma
misalnya galaktorea, amneorea, dan infertilitas. Manifestasi klinis yang tampak
pada anak-anak dan remaja antara lain, terhentinya pertumbuhan , keterlambatan
pubertas, amenorea primer, galaktorea, oligomenorea, sakit kepala, gangguan
penglihatan dan penurunan kepadatan mineral tulang.

d. Pengobatan
Indikasi untuk terapi pada pasien dengan Prolaktinoma dapat dibagi menjadi
dua kategori, pengaruh ukuran tumor dan efek hiperprolaktinemia. Tindakan
operasi pada prolaktinoma sangat tergantung keahlian ahli bedah dan ukuran
tumor yang dioperasi. Dan karena kemungkinan kambuh tetap ada, maka terapi
radiasi pasca oparasi mungkin juga dibutuhkan. Terapi medis umumnya
menggunakan obat-obatan seperti bromokriptin, pergolide, quinagolide, dan
cabergoline
e. Kehamilan Pada Wanita Dengan Prolaktinoma
1) Ketika seorang wanita mengalami prolaktinoma, dua masalah utama muncul
ketika ovulasi dan kesuburan dikembalikan: efek dari agonis DA terhadap
perkembangan janin awal, dan efek dari kehamilan itu sendiri pada
prolaktinoma tersebut.
2) Pengaruh Agonis DA Terhadap Perkembangan Janin
Menggunakan agonis DA untuk memfasilitasi ovulasi dan kesuburan,
bromocriptine memiliki keamanan terbesar dan memiliki catatan keamanan
yang terbukti untuk kehamilan
3) Pengaruh Kehamilan Terhadap Prolaktinoma
Estrogen memiliki efek stimulasi yang ditandai dengan sintesis dan sekresi
PRL, dan lingkungan hormonal kehamilan dapat menstimulasi hyperplasia
sel lactotroph
4) Scan MRI menunjukkan peningkatan bertahap dalam volume hipofisis
selama kehamilan, dimulai dengan bulan kedua dan memuncak selama
minggu pertama postpartum. Dalam beberapa kasus, ketinggian akhir
dicapai hampir 12 mm
5) Efek stimulasi dari lingkungan hormon kehamilan juga dapat menyebabkan
pembesaran signifikan prolaktinoma selama kehamilan
f. Pengelolaan Prolaktinoma Dalam Kehamilan
1) Bromokriptin lebih dianjurkan dokter pada wanita dengan prolaktinoma
yang ingin hamil. Seorang pasien dengan microadenoma atau
macroadenoma intrasellar kecil diobati hanya dengan agonis DA harus di
follow up secara hati-hati selama kehamilan
2) Kadar PRL tidak selalu meningkat selama kehamilan pada wanita dengan
prolaktinoma, seperti yang terjadi pada wanita yang sehat. Kadar PRL
mungkin juga tidak meningkatkan pembesaran tumor.
3) pemeriksaan berkala kadar PRL tidak bermanfaat. Karena insiden
pembesaran tumor rendah, pengujian visual rutin periodik tidak cost efektif.
Uji visual dan pemindaian hanya dilakukan pada pasien yang menunjukkan
gejala. Pada pasien dengan pembesaran tumor yang tidak merespon
pemberian suatu agonis DA, pembedahan atau rujukan dini mungkin
diperlukan

15
 BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Prolaktin (PRL), hormon dengan peran dalam reproduksi, menyusui, dan
metabolisme, dibuat oleh hipofisis lactotrophs yang, di hipofisis manusia normal,
terdiri dari sekitar 15% sampai 25% dari jumlah total sel, mirip dalam nomor di
kedua jenis kelamin, dan tidak berubah secara signifikan dengan umur.
Hormon pertumbuhan, prolaktin dan placental laktogen merupakan anggota
dari hormon polipeptida yang signifikan dengan sekuen asam amino yang
homolog. Struktur prolaktin pada manusia terdiri atas rantai tunggal asam amino
dengan ikatan di sulfida (S-S). Pada asam amino terminal, terdiri atas 199 asam
amino. Dengan penambahan ikatan disulfida pada asam amino ke tiga antara Cys-
4 dan Cys-11.
Pada dasarnya struktur prolaktin hampir mirip dengan struktur hormon
pertumbuhan dan placental laktogen. Karena ketiganya dihasilkan dari prekursor
yang sama. Pada manusia, sepanjang cDNA dari mRNA sekuen homolog ketiga
hormon tersebut hampir sama persis.
Ketika bayi menyusu, rangsangan sensorik itu dikirim ke otak. Otak
kemudian bereaksi mengeluarkan hormon prolaktin yang masuk ke dalam aliran
darah menuju kembali ke payudara. Hormon Prolaktin merangsang sel-sel
pembuat susu untuk bekerja, memproduksi susu. Sel-sel pembuat susu
sesungguhnya tidak langsung bekerja ketika bayi menyusu. Sebagian besar
hormon Prolaktin berada dalam darah selama kurang lebih 30 menit, setelah
proses menyusui. Jadi setelah proses menyusu selesai, barulah sebagian Prolaktin
terdapat ada sebagian besar hewan termasuk manusia. Prolaktin, hormon
pertumbuhan (Growth Hormone) dan Placental Lactogen (PL) atau chorionic
somatomammotropin (CS), merupakan anggota dari hormon polipeptida
berdasarkan sekuen asam amino yang homolog. Prolaktin diproduksi oleh sel
yang terdapat pada anterior pituitary, fungsi utama dari hormon prolaktin yaitu
menginduksi dan pemeliharaan laktasi pada mamalia.
Kelenjar pituitary adalah suatu struktur yang terletak dasar otak. Pada
kebanyakan vertebrata, kelenjar ini terdiri atas tiga lobus: anterior, intermediet
dan posterior. Lobus intermediet terdapat dalam kelenjar pituitari bayi tetapi pada
orang dewasa hanya merupakan sisa (vestige). Meskipun kecil ukuranya, kelenjar
pituitari memegang peranan penting dalam koordinasi kimia tubuh. Sering disebut
”nahkoda” (master gland), karena banyak sekresinya mengontrol kelenjar
endokrin lainnya. Sejumlah penelitian telah dilakukan mengenai kelenjar pituitari.
Beberapa hormon dihasilkan dari lobus anterior, salah satunya yaitu hormon
prolaktin.
Prolaktin disekresikan episodik. Ada 13 sampai 14 per hari pada puncak
kaula muda, dengan durasi puncak berlangsung 67-76 menit, amplitudo puncak

16
rata-rata 3 sampai 4 ng/mL, dan interval interpulse dari 93 sampai 95 menit.
Disinhibition dilihat dengan tumor hipotalamus menyebabkan peningkatan kadar
PRL basal karena peningkatan amplitudo pulsa, pulsa tidak frequency. Ada
peningkatan amplitudo dari pulsa sekresi PRL yang dimulai sekitar 60 sampai 90
menit setelah tidur; pulsa sekresi meningkat dengan cepat tidur REM dan jatuh
sebelum periode tidur REM berikutnya. Peningkatan tingkat sirkulasi PRL dari
50% menjadi100% terjadi dalam waktu 30 menit dari meals karena asam amino
yang dihasilkan dari komponen protein dari makanan, dengan fenilalanin, tirosin,
dan asam glutamat menjadi paling penting

DAFTAR PUSTAKA

Cunningham, F Gary. (2014). Obstetri William Edisi 24. Jakarta : EGC

Effendie, Hasyim. (1981). Fisiologi Sistem Hormonal dan Reproduksi dengan

Patofisiologinya. Penerbit Alumni, Bandung.

Guyton, AC & Hall, JE. (2008). Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11. Jakarta
: EGC.

Heffner, Linda. (2008). Sistem Reproduksi. Jakarta: Erlangga.

Jarvis, Sarrah. (2011). Ensiklopedi Kesehatan Wanita. Jakarta: Erlangga.

Prawirohardjo, sarwono. (2011). Ilmu Kebidanan. Jakarta : PT Bina Pustaka

Sarwono Prawirohardjo

Scott, J. (2002). Danforth Buku Saku Obstetri dan Ginekologi. Jakarta: Widya
Medika.

Syaifuddin. (1997), Anatomi Fisiologi untuk siswa perawat. Jakarta: EGC

17