AZOLES

Kimia & Farmakokinetik

Azoles adalah senyawa sintetis yang dapat digolongkan sebagai imidazol atau
triazol menurut jumlah atom nitrogen dalam cincin azol beranggota lima, seperti
yang ditunjukkan di bawah ini. Imidazol terdiri dari ketoconazole, miconazole, dan
clotrimazole. Kedua obat terakhir sekarang hanya digunakan dalam terapi topikal.
Triazoles termasuk itraconazole, flukonazol, vorikonazol, isavukonazol, dan
posaconazole. Triazoles lainnya saat ini sedang diselidiki.
Farmakologi dari masing-masing azoles adalah unik dan menyumbang beberapa
variasi dalam penggunaan klinis.

Mekanisme Aksi & Resistensi

Aktivitas antijamur obat-obatan golongan azole mengurangi sintesis ergosterol
dengan menghambat enzim cytochrome P450 jamur. Toksisitas selektif dari obat-
obat golongan azol berasal dari afinitas mereka yang lebih besar untuk jamur
dibandingkan enzim cytochrome P450 manusia. Imidazol menunjukkan tingkat
selektivitas yang lebih rendah daripada triazol, yang menunjukkan tingginya
insiden interaksi obat dan efek samping. Resistensi terhadap azoles terjadi melalui
beberapa mekanisme. Setelah langka, semakin banyak strain resisten yang
dilaporkan, menunjukkan bahwa peningkatan penggunaan agen-agen ini untuk
profilaksis dan terapi mungkin memilih untuk resistensi obat klinis dalam
pengaturan tertentu.

Penggunaan Klinis, Efek Samping, & Interaksi Obat

Spektrum aksi obat-obatan Azole sangat luas, termasuk banyak spesies Candida, C
neoformans, mycoses endemik (blastomikosis, coccidioidomycosis,
histoplasmosis), dermatofit, dan, dalam kasus itrakonazol, posaconazole,
isavukonazol, dan vorikonazol, bahkan Aspergillus infeksi. Mereka juga berguna
dalam pengobatan organisme yang secara intrinsik amfoterisin resisten seperti P
boydii. Sebagai suatu kelompok, azoles relatif tidak beracun. Reaksi merugikan
yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal yang relatif ringan. Semua
azoles telah dilaporkan menyebabkan kelainan pada enzim hati dan, sangat jarang,
hepatitis klinis. Efek samping khusus untuk masing-masing agen dibahas di bawah
ini. Semua obat azol rentan terhadap interaksi obat karena mereka mempengaruhi
sistem enzim sitokrom P450 mamalia sampai batas tertentu.

Farmakologi ketokonazol meliputi farmakodinamik mencegah terbentuknya

ergosterol pada sel membran fungal dan farmakokinetik terutama ekskresi utama
melalui cairan empedu.

Farmakodinamik
Ketoconazol adalah obat azole oral pertama yang digunakan oleh klinisi untuk
mengobati infeksi fungal. Ketoconazol bekerja dengan memblok sintesis dari
ergosterol (salah satu komponen dari membran sel fungal) melalui inhibisi pada
sitokrom P-450 pada enzim lanosterol 14α – demetilase. Karena enzim tersebut
diinhibisi, maka lanosterol tidak dapat melakukan konversi menjadi ergosterol pada
sel membran fungal. Ergosterol yang tidak dapat terbentuk dan semakin tipis pada
dinding membran sel akan menyebabkan struktur dan fungsi pada membran sel
menjadi lemah.

Farmakokinetik
Absorpsi : Ketoconazol memiliki kemampuan rendah untuk larut dalam air.
Penyerapan ke dalam darah sangat bervariasi bergantung pada kadar keasaman
(semakin asam semakin baik penyerapannya dalam darah) sehingga penyerapan
akan lebih baik bersamaan dengan makan. Rata-rata konsentrasi ketoconazole
dalam darah 3.5 ug/mL dalam waktu 1 hingga 2 jam. Rasio konsentrasi antara CSF
(Cerebro Spinal Fluid)dibanding serum kurang dari 0.1.
Distribusi dan biotransformasi : Ketoconazole dapat didistribusikan ke seluruh
jaringan tubuh melalui ikatan albumin, namun rendah dalam CSF. Setelah diabsorsi,
ketoconazole tablet dikonversi menjadi metabolit inaktif. Beberapa penelitian
mengemukakan adanya keterlibatan pada sitokrom isoenzim P450 dan beberapa
trasporter seperti CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, P-gp, UGT1A1, dan UGT2B7.
Ketoconazole adalah salah satu zat yang menghambat kerja CYP3A4.

Eliminasi : Ketoconazole dieliminasi di hepar dengan melakukan oksidasi,

dealkilasi, dan hidroksilasi aromatik pada cincin imidazole dan piperazine dengan
menggunakan enzim microsomal dari hepar. Ketoconazole memiliki waktu paruh
(t ½) 7 hingga 10 jam.1Secara oral, ketoconazole akan mencapai dosisi maksimum
di serum sekitar 4.2- 6.2 µg/mL pada dewasa dalam keadaan sehat. Secara topikal,
ketoconazole akan mencapai kadar sekitar 0 – 20.7 ng/mL.
Eksresi : Rata-rata, 13% dari dosis yang diminum akan dieksresikan ke
urin.[1,2] Sedangkan eksresi terbesar adalah melalui cairan empedu yang dialirkan
ke intestinal lalu sebanyak 57% dibuang ke feses. Sisa dari ketoconazole di dalam
tubuh tidak mengalami perubahan dan tetap di dalam tubuh.

Resistensi
Terdapat penelitian yang membandingkan efektifitas pemberian ketoconazole pada
infeksi beberapa jamur. Studi mengatakan penggunaan ketoconazole pada infeksi
jamur ditemukan sekitar 2.7% dari 3628 kasus. Sekitar 1.5% dari kasus resistensi
tersebut adalah infeksi terhadap Candida sp.

Referensi:
1. Katzung B G. et al. Basic and Clinical Pharmacology 14th edition. Lange, 2018.
2. Mikonazol (2016). Available from URL : https://www.drugs.com/