1

LIMFOMA MALIGNA

PENDAHULUAN
Limfoma maligna merupakan neoplasma primer dari sistem limforetikuler
atau sistem imun, dan tersusun oleh sel-sel retikuler sederhana, histiosit atau
limfositik, atau kombinasi kedua sel tersebut (Kirita, 2000). Limfoma maligna dibagi
ke dalam dua kelompok, yaitu penyakit Hodgkin (Hodgkin's disease) dan limfoma
non-Hodgkin (Non-Hodgkin's lymphoma). Penyakit Hodgkin adalah tumor ganas
yang muncul pada nodus limfatik tunggal atau pada rangkaian nodus limfatik dan
menyebar secara khusus ke nodus-nodus limfatik yang secara anatomi letaknya
berdekatan (Kumar, 2005). Sedangkan limfoma non-Hodgkin merupakan tumor
ganas sistem limfbretikuler yang sering berkembang di luar sistem limfoid (Kirita,
2000).
Pada limfoma maligna, bentuk arsitektur nodus limfatik normal mengalami
distorsi atau hilang oleh proliferasi sel-sel limfoid yang mengalami keganasan.
Perubahan bentuk arsitektur nodus tersebut bisa berpola difus atau folikuler. Pada
limfoma maligna, sel-sel yang berproliferasi biasanya terdiri dari satu tipe sel
(monomorf), namun pada keadaan yang reaktif sel-sel proliferasi tersebut dapat
terdiri dari beberapa tipe sel (polimorf).
Limfoma maligna berjumlah sekitar 10 dari keseluruhan tumor ganas. Hampir
80 dari limfoma maligna muncul di dalam nodus limfatik, dan sekitar 50 kasus
limfoma terlokalisir mencakup leher (Rosai, 2004).

TINJAUAN PUSTAKA
Kapiler limfe tersebar di mana-mana dan pada kulit terletak di dermis. Tulang,
periosteum, otot-otot polos, tendo, peritoneum, pleura dan pericard penuh dengan
kapiler limfe. Begitu pula dengan usus, organ-organ tubuh lainnya seperti ginjal, lien.
Ada bagian tubuh yang tidak mempunyai sistem limfe, yaitu susunan saraf pusat,
 2

sumsum tulang, sistem cartilago, mata, telinga bagian dalam, otot-otot lurik, dan
lapisan epidermis.

Pada rongga mulut, jaringan limfoid sebagian besar tampak sebagai cincin
Waldeyer-s, sedangkan pada dasar lidah dan palatum lunak jaringan limfoid tampak
tidak berkapsul, seperti juga pada kelenjar ludah mayor dan niinor dimana jaringan
limfoid tampak sebagai kumpulan duktus.
Pada daerah leher dan kepala, tumor ganas limfe dapat ditemukan pada nodus
limfe regional dan pada daerah ekstranodus limfoid yang dikenal sebagai gut
associated atau mucosa associated lymphoid tissue (MALT), yang merupakan
perluasan dari kavitas oral. Tumor ganas limfe pada rongga mulut terjadi sekitar 5
dari semua oral malignancy.

LIMFOMA HODGKIN
Penyakit Hodgkin diklasifikasikan sebagai malignant lymphoproliferative
disorder. Di rongga mulut sangat jarang dijumpai dan jauh lebih umum mengenai
limfonodus servikalis. Walaupun sangat jarang terjadi, penyakit ini dalam rongga
mulut dapat dijumpai pada jaringan lunak maksila dan mandibula (Regezi 1999).
Manifestasi di rongga mulut dapat menggambarkan regio primer yang teriibat.
Limfoma Hodgkin dikenal dengan ditemukannya sel Reed-Sternberg (Gambar
1). Sel Reed-Sternberg memiliki ciri yang unik, merupakan sel raksasa (diameter 20-
50 µm) dengan inti lebih dari satu, yang menutupi anak inti yang besar berwarna
merah tua, dengan warna cerah di sekelilingnya, terlihat seperti “owl eye” (Rosai
2004). Keberadaan sel Reed-Sternberg inilah yang membedakan penyakit Hodgkin
dengan limfoma non-Hodgkin. Etiologi limfoma Hodgkin tidak jelas diketahui,
diduga sumber sel berasal dari monosit atau limfosit T. Penyakit ini biasanya dimulai
pada salah satu kelenjar kemudian menyebar ke sekitarnya per kontinuitatum atau
melalui saluran getah bening, kemudian menyebar ke sekitarnya.
Beberapa faktor yang dapat meningkatkan resiko perkembangan penyakit
Hodgkin adalah :
 3

1. imunitas yang rendah, contohnya pada orang yang menggunakan obat setelah
transplantasi organ, pada penderita HIV atau AIDS
2. usia : paling sering pada umur 20 an
3. infeksi virus Epstein Barr

Gambar 1. Sel Reed-Sternberg

Biasanya timbul pada pasien-pasien berusia 15-35 tahun dan usia 55 tahun ke
atas (Neville, 2002; Regezi, 1999). Lebih sering terjadi pada pria daripada wanita.
Daerah yang paling sering terkena nodus servikal dan supraklavikular (70-75%) atau
pada nodus axilla dan mediastinal (5-10%), pada nodus limfatikus abdominal dan
inguinal (<5%).
Gejala utama adalah pembesaran kelenjar limfe, tidak terasa sakit, pada tahap
awal biasanya mobile, tetapi bisa menjadi terfiksir dan melekat pada jaringan. Yang
Paling sering dan mudah dideteksi adalah pembesaran kelenjar leher. Gejala
selanjutnya tergantung pada lokasi penyakit yang sudah stadium lanjut sering disertai
gejala sistemik: demam yang tidak jelas penyebabnya, keringat malam, penurunan
berat badan dan pruritus generalisata. Hampir semua sistem dapat diserang penyakit
seperti traktus gastrointestinal, traktus respiratonus, sistem saraf, dan sistem darah.
Pada rongga mulut gejalanya dapat berupa pembesaran tonsil, biasanya pada
fase awal unilateral. Ketika sudah melibatkan daerah ekstranodus dapat dilihat
pembengkakan submukosa, kadang-kadang disertai dengan ulserasi mukosa atau
erosi tulang di bawahnya (Regezi, 1999).
 4

Klasifikasi
Jackson dan Parker mula-mula membagi penyakit Hodgkin secara patologis
menjadi paragranuloma, granuloma dan sarcoma (Rosai, 2004). Klasifikasi Hodgkin's
lymphoma menurut WHO [2001] (Rosai, 2004) :
1. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma (NLPHL), dikenal
sebagai indolent B-cell Non Hodgkin Lymphoma dan bukan true Hodgkin disease.
Tipe ini mempunyai sel limfosit dan histiosit, CD 20 positif tetapi tidak
memberikan gambaran sel Reed-Sternberg.

Gambar 2. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma

2. Classical Hodgkin 's lymphoma, yang terbagi atas :

 Nodular sclerosis, tampak lapisan-lapisan kolagen yang berasal dari perifer

dan berpenetrasi ke nodus limfe. Sel-sel Reed-Sternberg terletak pada
permukaan yang tidak tertutup, sehingga disebut juga sebagai sel-sel lakunar
(lacunar cell).

Gambar 3. Nodular sclerosing Hodgkin’s Lymphoma: pewarnaan hematoksilin eosin,

sel lacunar (panah).
 5

 Mixed cellularity

Campuran dari eosinofil, sel-sel plasma, sel mononuklear atipik dengan sel Reed-
Sternberg.

Gambar 4. Mixed cellularity Hodgkin’s Lymphoma: pewarnaan hematoksilin eosin,

sel Reed-Sternberg (panah).

 Lymphocyte-rich

Karakteristik dengan adanya sel-sel Reed-Sternberg yang tersebar pada nodul atau
terdiri dari limfosit kecil dan hampir tidak ada eosinofil, netrofil.

Gambar 5. Lymphocyte-rich

 Lymphocyte depletion

Tampak banyak sel-sel Reed-Sternberg yang besar dan letaknya acak dan sedikit
limfosit.

Gambar 6. Lymphocyte depletion

 6

Klasifikasi

Klasifikasi limfoma Non-Hodgkin menurut Rappaport (Rosai, 2004) :

1. Nodular

 Limfosit, berdiferensiasi baik

 Limfosit, berdiferensiasi buruk

 Campuran (limfosit dan histiosit)

 Histiosit

2. Difus

 Limfosit, berdiferensiasi baik: tanpa gambaran plasmasitoid, dengan

gambaran plasmasitoid

 Limfosit, berdiferensiasi buruk: tanpa gambaran plasmasitoid, dengan

gambaran plasmasitoid

 Limfoblastik: convoluted, nonconvoluted

 Campuran (limfosit dan histiosit)

 Histiosit: tanpa sclerosis, dengan sclerosis

 Tumor Burkitt
 Undifferentiated

3. Tidak dapat diklasifikasikan

4. Composite

Staging (Penggolongan) Hodgkin dan Non-Hogkin Lymphoma (Kumar, 2005)

Staging yang digunakan adalah menurut Ann Arbor dengan modifikasi

Cotswolds, yaitu:

Stadium 1 : Keterlibatan satu regio kelenjar getah bening (I) atau keterlibatan satu
 7

organ ekstralimfatik (IE).

Stadium II : Keterlibatan dua atau lebih regio kelenjar getah bening pada sisi
diafragma yang sama (II) atau dengan keterlibatan lokal satu organ ekstranodal (IIE).

Stadium III : Keterlibatan regio kelenjar getah bening pada kedua sisi diafragma

(III), dapat disertai limpa (IIIS) dan/atau keterlibatan satu organ ekstranodal atau
keduanya (IIIE, IIIES)

Stadium IV : Keterlibatan difus atau diseminata pada satu atau lebih organ
ekstranodal atau jaringan dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.

Diagnosis

Pada penyakit ini dibedakan 2 macam staging, yaitu:

1. Clinical staging (ditambahkan dengan A = tanpa gejala sistemik dan B = dengan

gejala sistemik, yaitu demam tanpa sebab, mengeluarkan keringat pada malam
hari tanpa sebab, dan terjadi penurunan berat badan sebanyak 10 atau lebih dalam
enam bulan terakhir tanpa diketahui sebab-sebab penurunannya).

2. Pathological staging

Diagnosis tergantung dari pemeriksaan histopatologis dari jaringan yang

terkena. Deteksi sel Reed-Sternberg dan apresiasi latar belakang sel-sel yang cocok
diperlukan untuk penegakkan diagnosis dan klasifikasi limfoma Hodgkin.

Tingkat penyakit dinilai dengan pengamatan klinis dan hasil pemeriksaan

histopatologis. Penyakit dapat diklasifikasikan ke dalam stadium limited disease
(stadium 1 dan II) serta extended (stadium III dan IV) dan subkategori A atau B.
Berbeda dengan limfoma non Hodgkin biasanya ditemukan menyebar pada saat
diagnosis, maka penentuan staging lebih bermakna pada limfoma Hodgkin.

Terapi dan Prognosis

Terapi stadium awal (misalnya stadium 1 dan II) adalah radiasi saja.
 8

Radioterapi diberikan dengan dosis 4000 cGy dengan cara Extended-Field

Radioterapi. Yang diradiasi selain regio kelenjar yang diserang juga regio kelenjar
berikutnva yang normal. Pada stadium IIA dilakukan Total Nodal Irradiation (TNI).
Untuk stadium IIB dan IV terapi utama adalah kemoterapi, resimen yang digunakan
adalah MOPP (Mechlorethamine, Vincristme/Oncovm, Procarbazine, dan
Prednisone).

Respon terapi dipengaruhi oleh subtipe histopatologi dari limfoma maligna.

Pasien dengan lymphocyte predommance dan bentuk nodular sclerosis mempunyai
prognosis yang lebih baik. Pasien dengan bentuk mixed cellularity memiliki
prognosis ad dubia dan pasien dengan bentuk lymphocite depletion memiliki
prognosis ad malam (Regezi, 1999).

LIMFOMA NON-HODGKIN
Limfoma Non-Hodgkin merupakan tumor ganas limfe yang relatif sering
terjadi, sering pada daerah ekstranodus kepala dan leher, terutama pada pasien dengan
infeksi HIV (AIDS). Sampai sekarang, manifestasinya di rongga mulut baik primer
maupun sekunder sangat jarang (Regezi, 1999). Terapi limfoma Non-Hodgkin lebih
sulit daripada limfoma Hodgkin dan lebih sering menyebar ke lokasi ekstranodal
jauh.
Insidensi limfoma Non-Hodgkin lebih banyak terjadi pada pria dibandingkan
wanita, terutama pada kulit putih. Biasanya terjadi pada usia pertengahan dan orang
tua, kecuali limfoma Burkit yang ditemukan pada anak-anak.
Etiologi Iimfoma Non-Hodgkin belum diketahui secara pasti, tetapi diduga
prevalensinya meningkat pada kasus-kasus yang berkaitan dengan:
- pasien dengan gangguan immunologis kongenital (seperti Blomm syndrome,
Wiskott-Aldrich syndrome) dan didapat

- infeksi EBV (Epstein Barr Virus)

- pengguna obat-obatan yang mengandung phenytoin

- infeksi HIV (AIDS)

 9

- transplantasi organ

- penyakit autoimun seperti Sjogren syndrome, lupus eritematosus sistemik atau

rheumatoid atritis

Karakteristik limfoma Non-Hodgkin adalah dengan adanya pembesaran

secara bertahap yang asimptomatis, yang dapat melibatkan nodus limfe tanpa adanya
suatu intervensi. Rata-rata pembesarannya tergantung pada tipe tumor ganas.
Limfoma Non-Hodgkin pada rongga mulut dapat terjadi pada MALT (cincin
Waldeyer’s) atau dapat berkembang sebagai infiltrat pada jaringan non limfoid.
Karakteristik limfoma Non-Hodgkin pada rongga mulut biasanya pembengkakan
difus asimptomatis dan lesi tampak erimatous atau keunguan, dengan atau tanpa
ulserasi. Jika mengenai tulang dapat menimbulkan gejala seperti sakit dan hilang rasa
pada bibir, bahkan fraktur patologis tulang (Regezi, 1999).
Karakteristik histopatologis limfoma Non-Hodgkin memberikan gambaran
proliferasi sel-sel limfosit dengan derajat diferensiasi yang bervariasi, tergantung tipe
dari tumor ganas limfe. Semua limfoma tumbuh infiltratif. membentuk lapisan luas
sel neoplastik yang seragam dengan atau tanpa jaringan nekrotik.

Klasifikasi
Klasifikasi limfoma Non-Hodgkin menurut International Formulation (Rosai, 2004):

1. Limfoma derajat rendah (Low-grade)

- Limfosit kecil, terdiri dari leukemia limfosit, plasmasitoid
- Folikular, didominasi dengan sel kecil inti melekuk

- Folikular, bercampur antara sel kecil inti melekuk dan sel besar

2. Limfoma derajat intermediet (intermediate grade)

- Folikular, didominasi oleh sel besar

- Difus, sel kecil dengan inti melekuk

 10

- Difus, bercampur antara sel kecil dengan sel besar

- Difus, sel besar dengan inti melekuk dan inti tidak melekuk

3. Limfoma derajat tinggi (High grade)

- Sel besar imunoblastik

- Limfoblastik: convoluted cell dan non-convoluted cell

- Sel kecil dengan inti tidak melekuk: Limfoma Burkitt

Klasifikasi limfoma Non-Hodgkin menurut Lukes dan Collins (Rosai, 2004):

1. Undefined cell type

2. Tipe sel T

 Sel limfosit kecil

 Sezary dan mycosis fungoides

 Sel limfosit convoluted

 Sarkoma imunoblastik

3. Tipe sel B

 Sel limfosit kecil

 Sel limfosit plasmasitoid

 Sel pusat folikel

 Sel kecil dengan inti melekuk

 Sel besar dengan inti melekuk

 Sel kecil dengan inti tidak melekuk

 Sel besar dengan inti tidak melekuk

 Sarkoma imunoblastik
 11

 Histiosit
4. Tidak dapat diklasifikasikan

Limfoma burkitt
Yang termasuk dalam kategori ini adalah :
1. Limfoma burkitt Afrika (endemik)
2. Limfoma burkitt sporadik (non endemik)
3. Limfoma yang agresif, timbul pada individu yang terinfeksi HIV

Morfologi dari limfoma burkitt adalah adanya makrofag benign yang tersebar
secara difus diantara sel-sel tumor dan memperlihatkan suatu pola ”starry sky”.
Semua bentuk dari limfoma burkitt berhubungan dengan adanya translokasi dari gen
c-MYC pada kromosom 8. Semua bentuk tumor yang endemik secara laten terinfeksi
virus epstein barr.
Baik pada kasus endemik dan sporadik ditemukan dalam jumlah yang banyak
pada anak-anak atau dewasa muda. Kebanyakan tumor bermanifestasi pada daerah
ekstranodal. Limfoma burkitt yang endemik sering memperlihatkan adanya massa
pada mandibula, visera abdominal, ginjal, ovarium dan kelenjar adrenal. Sedangkan
pada limfoma burkitt yang sporadik kebanyakan memperlihatkan massa di daerah
abdominal yang mengenai ileocecum dan peritoneum. Keterlibatan dari sumsum
tulang dan darah tepi jarang terjadi, terutama pada kasus endemik.
Limfoma burkitt sangat agresif tetapi merespon baik terhadap kemoterapi dosis
tinggi dalam jangka waktu yang singkat. Kebanyakan anak-anak dan dewasa muda
dapat sembuh, namun sulit pada dewasa tua.
 12

Gambaran Histopatologis

Gambar 7. Limfoma sel besar Gambar 8. Limfoma limfoblastik

Gambar 9. Limfoma tipe sel kecil Gambar 10. “starry sky” pada limfoma burkitt

Gambar 11. A (limfoma tipe sel kecil), B (limfoma folikular, sel kecil berinti
melekuk), C (limfoma tipe burkitt), D ( limfoma tipe sel besar)
 13

Stadium
Stadium penting dalam menentukan terapi limfoma Non-Hodgkin.
Pemeriksaan CT Scan toraks dan abdomen biasanya merupakan bagian evaluasi
staging semua pasien limfoma. Sistem staging sama dengan penyakit Hodgkin. Pada
limfoma Non-Hodgkin, terkenanya kelenjar limfatik non contigious, terkena cincin
Waldeyer, epitrochlear dan saluran cerna lebih sering daripada penyakit Hodgkin.
Limfoma Non-Hodgkin lebih sering mengenai ekstranodal.
Sistem staging Ann Arbor biasa dipakai untuk pasien limfoma Non-Hodgkin.
Dengan sistem ini, stadium I, II, III dan IV limfoma Non-Hodgkin dapat
disubklasifikasikan ke kategori A dan B. A tanpa gejala, B bila terdapat gejala umum.
Gejala pada kelompok B adalah salah satu dari penurunan berat badan lebih dari 10
dalam 6 bulan sebelum diagnosis, tanpa sebab yang jelas; suhu tubuh lebih dari 38°C,
keringat pada waktu malam.

Terapi dan Prognosis

Prognosis dan pendekatan terapi dipengaruhi oleh histopatologi, pengambilan

jaringan biopsi harus dikerjakan dengan melibatkan hematologist yang
berpengalaman dalam mendiagnosis limfoma. Pada umumnya dengan terapi adekuat,
kelangsungan hidup berkisar 50-60%.

Teknik radiasi berbeda dengan terapi limfoma Hodgkin. Dosis radiasi

bervariasi dari 3500 sampai 5000 cGy tergantung dari subtipe histologis, besarnya
penyakit dan digunakan kemoterapi. Terapi biasanya dimulai dari leher, dada dan
aksila (mantle field). Karena cincin Waldeyer, epitrochlear dan kelenjar di
mesenterium dapat terkena limfoma Non-Hodgkin, lokasi-lokasi ini dapat diradiasi,
namun harus diperhatikan morbiditas akibat radiasi organ tersebut. Adanya limfoma
Non-Hodgkin ekstranodal dapat diterapi dengan radiasi pada lokasi ekstranodal
dengan harapan hidup lebih panjang, angka keberhasilan 50%, tetapi sejumlah pasien
dapat sembuh dengan regimen kemoterapi yang agresif.

Prognosis tergantung dari tipe histologis, stadium dan terapi limfoma Non-
 14

Hodgkin, mempunyai 3 kelompok prognostik : gradasi rendah, gradasi intermediate

dan gradasi tinggi. Limfoma Non-Hodgkin gradasi rendah mempunyai prognosis
relatif lebih baik dengan median, kelangsungan hidup mencapai 10 tahun, tetapi
biasanya tidak kurabel pada stadium lanjut. Limfoma Non-Hodgkin gradasi rendah
stadium dini (I dan II) dapat diterapi secara efektif dengan radioterapi saja. Limfoma
Non-Hodgkin gradasi intermediate dan tinggi mempunyai harapan hidup yang lebih
pendek, tetapi sejumlah besar pasien dapat sembuh dengan regimen kemoterapi
agresif.

Pembahasan
Limfoma maligna merupakan suatu keganasan limfe yang sangat jarang
terjadi, yang dapat menyebabkan suatu lesi primer maupun sekunder. Pada rongga
mulut sangat jarang terjadi, lebih umum mengenai limfonodus servikalis.
Berdasarkan gejala klinis dan gambaran histopatogisnya, limfoma maligna
digolongkan menjadi 2 kelompok, yaitu limfoma Hodgkin dan limfoma Non-
Hodgkin. Secara histopatologis, nampak adanya sel Reed-Sternberg pada limfoma
Hodgkin.
Secara umum karakteristik perbedaan limfoma Hodgkin dan limfoma Non-
Hodgkin :

Limfoma Hodgkin Limfoma Non-Hodgkin

1. Usia 18-38 tahun Usia pertengahan
2. Keadaan umum baik Terganggu
3. Pruritus Mendahului/menyertai -
4. Demam Kasus awal Jarang
5. Lesi pada URT dan GIT Jarana Lesi primer
6. Karakteristik Polilobulated Sangat besar oval
7. Respon Radiasi Lambat Cepat
8. Histopatologis Sel Reed-Sternberg -
9. Penyebaran Teratur mulai Tidak teratur/acak
servikal/supraklavila
 15

Kesimpulan
Diagnosa limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin ditegakkan setelah melalui
pemeriksaan klinis dan mengetahui gambaran histopatologis dari jaringan tumor
ganas limfoid yang berasal dari nodus limfatik.
Terapi untuk limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin dengan radioterapi bersama
atau tanpa kemoterapi, tergantung pada derajat keganasan dan stadiumnya.
 16

DAFTAR PUSTAKA

Kirita, T., Ohgi K., Shimooka, H. et al. 2000. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of
the Mandible Trcated with Radiotherapy, Chemotherapy, and Autologous
Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endod. 90 (4):450-455.
Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. 2005. Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease. 7th Ed. Elsevier Saunders. p 686 -690.
Neville, B.W., Damm, D.D., Allen, C.M., Bouquot, J.E. 2002. Oral & Maxillofacial
Pathology. 1st Ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia. p 515 - 521.
Regezi, J.A., Scciubba, JJ. 1999. Oral Pathology Clinical Pathologic Correlations.
3rd Ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia. p 273 - 283.

Rosai, J. 2004. Rosai and Ackerman 's Surgical Pathology. 9th Ed. Mosby.
Philadelphia. p1917-1931.