Diagnosis dan Perawatan Keracunan

Isoniazid Akut
1 Des 2005
Oleh Cyrus Rangan , MD, FAAP

pengantar
Isoniazid (INH, isonikotinat hydrazide ) adalah turunan sintetis dari nicotinamide (vitamin B 3 ).
Ini telah digunakan selama lebih dari 50 tahun dalam profilaksis dan pengobatan tuberkulosis.
Pasien umumnya diresepkan dosis harian untuk periode 6-9 bulan. Yang disebut " asetilator
lambat " dapat mengembangkan efek samping kronis yang lebih mudah dengan dosis harian,
seperti neuropati perifer, agitasi, insomnia, dan keluhan perut; pasien-pasien ini terkadang
mendapat manfaat dari jadwal pemberian dosis setiap hari. Overdosis akut INH memiliki profil
toksikologi yang unik sehingga menyebabkan serangan mendadak. Tingkat kecurigaan klinis
yang tinggi dan perawatan yang cepat dengan obat penawar khusus dapat mencegah hasil buruk
yang serius.

Presentasi kasus
Seorang wanita berusia 14 tahun dalam status epileptikus dibawa ke Departemen Darurat (ED)
oleh paramedis pada pukul 6:00 sore. Ibunya menemukannya di kamarnya, di mana ia
mengalami kejang tonik klonik umum . Kejang berlangsung selama 2 menit, diikuti kejang lain 5
menit kemudian. Setelah tiba, paramedis menemukannya dalam keadaan pascakematian , dengan
kelesuan dan respons minimal terhadap stimulasi. Tanda vitalnya menunjukkan suhu 36,9 ° C;
pulsa 95 / mnt; respirasi 21 / mnt; dan tekanan darah 116/68 mm / Hg, dan dia fingerstick
glukosa normal. Setelah kejang lagi, petugas medis memberikan diazepam, 5 mg IV. Lima menit
kemudian, ia mengalami kejang umum lainnya dan kemudian diberikan dua dosis lagi diazepam
IV dalam perjalanan ke UGD, masing-masing dosis diikuti oleh kejang umum lainnya.
Di UGD, tanda-tanda vital pasien adalah suhu 36,5 ° C; pulsa 85 / mnt; respirasi 18 / mnt; dan
tekanan darah 110/61. Dia segera mewujudkan kejang umum lainnya. Dia diberikan lorazepam ,
10 mg, IV, diikuti oleh fosphenytoin , 1000 mg, IV. Sepuluh menit kemudian, dia mengalami
kejang umum lainnya. Dia kemudian diberikan pyridoxine, 5 gram , menghasilkan resolusi
kejang yang lengkap.
Studi laboratorium mengungkapkan natrium 139, kalium 4.0, klorida 109, bikarbonat 11, glukosa
129, AST 39, ALT 33, WBC 14.000 / mm 3 tanpa shift kiri, hemoglobin 12,9 g / dL , dan platelet
420.000. Gas darah arteri dikembalikan dengan pH serum 7,21, PCO2 34, dan PO2 296 pada
oksigen 5L dengan sungkup muka.
Riwayat pasien dari ibu menunjukkan tes kulit PPD positif 4 bulan lalu, setelah itu pasien
diresepkan INH, 300 mg / hari untuk periode 9 bulan. Pasien terbangun dengan status mental
normal 4 jam setelah masuk, dan mengungkapkan bahwa dia telah mengabaikan 2 minggu
terakhir dosis INH karena ujian akhir, dan kemudian mengambil 14 pil malam itu untuk
“mengejar ketinggalan.” Dia dirawat inap. bangsal, di mana dia diamati dan pulang ke rumah
dalam kondisi stabil di pagi hari.
Pertanyaan
1. Mengapa kejang berlanjut meskipun pemberian benzodiazepin, barbiturat, dan
fosphenytoin ?
2. Mengapa pasien tidak memerlukan intervensi (yaitu natrium bikarbonat) untuk
asidemia yang parah ?
3. Mengapa transaminase tidak meningkat secara signifikan?

Epidemiologi
Kebangkitan TBC telah bertemu dengan peningkatan yang sesuai dalam kasus keracunan INH
yang dilaporkan. Dari obat- obatan antitubercular , INH paling sering dicerna dalam kasus
overdosis. Dari 1999-2003, 2053 kasus keracunan INH dilaporkan ke American Association of
Poison Control Center (AAPCC). Lebih dari 50% dari paparan itu disengaja, dengan 5 kematian
dilaporkan.

Patofisiologi
INH cepat diserap dari saluran pencernaan dalam waktu satu jam. Di hati, INH memasuki 4 jalur
metabolisme: (1) metilasi dan (2) asetilasi, keduanya menghasilkan metabolit tidak aktif; (3)
hidrolisis sitokrom P-450, yang menghasilkan hidrazin dan hidrazida beracun (zat antara ini
dapat menyebabkan toksisitas hati ringan dari waktu ke waktu); dan (4) dehidrazinasi , yang
menghasilkan sekelompok senyawa beracun yang dikenal sebagai hidrazon . Dehidrazinasi dan
produksi hidrazon meningkat secara signifikan dengan overdosis INH akut.
Kehadiran hidrazin dan hidrazida dampak metabolit buruk metabolisme piridoksin (vitamin B 6 ).
Penting untuk dicatat bahwa piridoksin adalah pro-obat yang tidak aktif, dan harus
dimetabolisme oleh piridoksin fosfokinase menjadi bentuk aktifnya, piridoksal-5'-fosfat.
Metabolit ini mengubah metabolisme piridoksin dengan tiga mekanisme (lihat Gambar di
bawah): (a) piridoksin bebas aktif membentuk kompleks dengan metabolit INH dari metilasi,
asetilasi, dan hidrolisis sitokrom P-450 (semua cepat diekskresikan); (b) hidrazon secara
langsung menghambat enzim piridoksin fosfokinase; dan (c) pyridoxal-5'-phosphate sebagian
tidak aktif oleh metabolit asetilasi dan hidrolisis sitokrom P-450. Oleh karena itu, setelah
overdosis INH akut, ketersediaan pyridoxal-5'-fosfat sangat berkurang.
Pyridoxal-5'-phosphate adalah kofaktor untuk enzim L-glutamic acid decarboxylase (L-GAD).
Enzim ini mengkatalisasi (d) konversi asam glutamat (neurotransmitter rangsang yang paling
melimpah di otak) menjadi asam gamma aminobutyric (GABA, neurotransmitter penghambat
paling banyak di otak ). Menipisnya pyridoxal-5'-fosfat menghambat aktivitas L-GAD, sehingga
sangat membatasi produksi GABA normal. Menipisnya GABA, bersama dengan rasio asam
glutamat : GABA yang meningkat secara akut , memaksa otak dalam keadaan hiper-eksitasi.
Kejang tonik- klonik umum adalah hasil akhirnya. Pengisian pyridoxine segera mengembalikan
produksi GABA.
Asidosis metabolik gap anion adalah konsekuensi yang diketahui dari overdosis INH. Dengan
menggantikan NAD dalam siklus Krebs, konsumsi INH kronis menyebabkan peningkatan yang
sangat ringan pada asam laktat, beta- hydroxybutyric , dan acetoacetic . Namun, kontribusi
mekanisme ini terhadap asidosis metabolik minimal. Perlu dicatat bahwa asidemia berat yang
timbul setelah overdosis INH akut sebenarnya merupakan akibat langsung dari produksi asam
laktat yang signifikan dari kejang. Dengan tidak adanya kejang, asidemia dalam pengaturan
overdosis akut INH umumnya tidak terjadi.

Presentasi klinis
Kejang dapat terjadi 30 menit hingga 3 jam setelah overdosis INH akut. Biasanya, kejang yang
diinduksi INH berdurasi singkat tetapi beberapa episode, umum, dan tak henti-hentinya dapat
terjadi. Serangan kejang tiba-tiba, dan seringkali tanpa peringatan. Pasien dapat menunjukkan
gejala mual, muntah, kebingungan, halusinasi, temuan antikolinergik, hiperrefleksia ,
penglihatan kabur, dan bicara tidak jelas. Penelanan bersama etanol dapat memperburuk
toksisitas, karena etanol menurunkan piridoksal-5'-fosfat.
Meskipun tidak ada ambang batas dosis yang ditetapkan, kejang telah diamati dengan konsumsi
tunggal sebanyak 3 gram INH pada orang dewasa dan 1 gram pada anak. Pasien dengan kejang
yang berkepanjangan dapat menunjukkan gagal ginjal yang disebabkan oleh rhabdomyolysis .
Aspirasi paru juga dapat terjadi. Kematian, meskipun jarang, hasil dari asidosis berat yang
disebabkan kejang dengan kolaps kardiovaskular, dan cenderung terjadi pada pasien dengan
presentasi tertunda atau keterlambatan dalam diagnosis.
INH adalah inhibitor monoamine oxidase (MAO) yang lemah. Toksisitas akut dapat mencakup
reaksi MAOI, terutama dengan adanya zat psikotropika lainnya.

Diagnosa
Sejarah overdosis INH baru-baru ini adalah kunci diagnostik untuk sebagian besar kasus kejang
yang diinduksi INH. Jika informasi mengenai overdosis tidak tersedia, riwayat keluarga dengan
tes kulit PPD positif baru-baru ini di setiap anggota rumah tangga, termasuk pasien, harus
diperoleh. Riwayat penyakit kejiwaan mungkin merupakan petunjuk diagnostik; Namun, pasien
yang tidak curiga menerima pengobatan untuk TBC dapat mengambil overdosis yang disengaja
untuk mengejar ketinggalan dosis INH harian yang terlewat. Ada atau tidak adanya tanda dan
gejala neurologis lainnya tidak memprediksi apakah kejang akan terjadi.
Kelainan laboratorium pada overdosis akut INH dapat mencakup asidosis metabolik anion-gap,
pH arteri rendah, peningkatan kreatinin fosfokinase, dan leukositosis. Asidosis metabolik anion
gap yang tidak dapat dijelaskan pada pasien dengan kejang onset baru harus meningkatkan
kecurigaan untuk kejang yang diinduksi INH. Pada pasien dengan konsumsi INH yang diketahui
tanpa adanya konsumsi atau masalah medis lainnya, studi laboratorium rutin umumnya tidak
mengubah hasil klinis, dan kelainan cenderung sembuh secara spontan. Tes serum INH tersedia,
tetapi tidak berguna secara klinis dalam pengaturan keracunan akut; Kadar INH tidak berkorelasi
dengan tingkat keparahan toksisitas, dan gejala sembuh jauh sebelum kadarnya kembali.
Diagnosis dugaan keracunan INH akut dapat dikonfirmasikan dengan menantang pasien dengan
dosis piridoksin yang sesuai, terutama pada pasien dengan kejang yang sulit disembuhkan
dengan obat anti epilepsi konvensional. Kejang dalam pengaturan ini harus segera diatasi,
kecuali cedera otak sudah terjadi. Tantangan diagnostik yang berhasil dengan piridoksin juga
dapat menyarankan Defisiensi Piridoksin Bawaan (terutama pada neonatus dan bayi muda); atau
paparan jamur Gyromitra atau bahan bakar roket, keduanya mengandung monomethylhydrazine
yang dikonversi menjadi metabolit beracun seperti INH. Paparan INH yang kronis dapat
menyebabkan neuropati perifer, peningkatan transaminase hati yang persisten, dan pellagra pada
pasien malnutrisi. Namun, toksisitas ini umumnya tidak diamati setelah kasus keracunan akut.

Pengobatan
Pasien yang datang ke UGD segera setelah konsumsi akut dan sebelum kejang harus menerima
arang aktif untuk mencegah penyerapan INH lebih lanjut. Pasien tanpa gejala harus diamati di
UGD selama 4-6 jam setelah overdosis. Pasien yang bergejala harus ditempatkan pada monitor
kardiorespiratori, dan diamati sampai temuan fisik telah sepenuhnya pulih. Kejang paling baik
diobati dengan piridoksin intravena dengan dosis 1 gram per 1 gram INH yang tertelan. Resolusi
cepat dari aktivitas kejang dan resolusi status mental untuk baseline biasanya diamati. Jika
jumlah INH yang tertelan tidak diketahui, piridoksin dosis standar 5 gram IV diberikan secara
empiris. Dosis piridoksin yang diulang, 5 gram IV harus diberikan setiap 30 menit sampai kejang
sembuh. Kejang yang tidak sembuh setelah total 15 gram pyridoxine harus mendorong dokter
untuk mengeksplorasi etiologi lain untuk aktivitas kejang. Jika pasokan yang memadai dari
piridoksin intravena tidak segera dapat diakses, pasien dapat memperoleh manfaat dari dosis
piridoksin subterapeutik dengan pemberian tambahan benzodiazepine atau barbiturat.
Meskipun INH menunjukkan pengikatan protein plasma minimal dan volume distribusi yang
rendah, baik waktu paruh INH yang pendek dan respons yang cepat terhadap piridoksin
intravena menghalangi kebutuhan akan metode penghilangan obat yang canggih seperti dialisis
atau pertukaran transfusi.
Tingkat stocking farmasi rumah sakit umum dari piridoksin intravena sering tidak memenuhi
permintaan pasien INH yang keracunan akut. Sistem Kontrol Racun California dapat membantu
penyedia layanan kesehatan dan apotek rumah sakit dalam memperoleh piridoksin intravena dari
fasilitas terdekat.

Diskusi pertanyaan kasus

1. Benzodiazepin dan barbiturat mengobati kejang dengan meningkatkan aktivitas
GABA dalam jaringan eksisi SSP. Karena metabolit INH menghambat produksi GABA,
tindakan obat-obatan ini sangat terbatas. Fosphenytoin sering tidak berguna secara klinis
dalam pengobatan kejang umum yang disebabkan oleh INH atau racun lainnya.
2. Asidemia dari kejang yang diinduksi INH mungkin mendalam. PH serum
terendah yang pernah tercatat adalah 6,49, diikuti oleh pemulihan penuh. Meskipun
asidemia mungkin parah, bersifat sementara, dan cenderung sembuh secara spontan
setelah kejang berhenti.
3. Transaminase meningkat pada pasien tertentu dengan konsumsi INH kronis,
bahkan dengan pemberian piridoksin profilaksis. Setelah overdosis akut, INH
menjenuhkan jalur metabolisme yang menghasilkan zat antara beracun yang menyebabkan
kerusakan hati. Kejenuhan jalur ini, bersama dengan waktu paruh pendek INH, mencegah
jumlah zat antara toksik yang berlebihan diproduksi dalam pengaturan overdosis akut.
Untuk alasan ini, jarang diperlukan untuk memeriksa transaminase serum setelah
keracunan INH akut.